李果 鄭榮輝 邱波 黃賴機(jī) 夏云飛

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科（廣州510095）；2中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科（廣州510060）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種發(fā)生在鼻咽上皮黏膜的惡性腫瘤［1］,是我國南方及東南亞國家最常診斷的惡性腫瘤之一［2］。放療后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是NPC患者治療的主要難題，尋找具有個(gè)體化特征的NPC預(yù)后因素，區(qū)分高危NPC患者是進(jìn)行個(gè)體化治療的前提［3-5］。ABO血型是人類的內(nèi)在屬性，大量的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，不同血型的患者會(huì)產(chǎn)生不同的生物學(xué)特征，O型血和非O型血在很多方面存在很大差異［6-7］。已有不少文獻(xiàn)報(bào)道過腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與ABO血型之間存在相關(guān)性［8］。如WOLPIN等［9］發(fā)現(xiàn)非O型血人群胰腺癌的發(fā)生率較高，分析原因考慮是由不同血型人群發(fā)生的與胰腺癌相關(guān)的遺傳變異的不同引起；BEN等［10］通過大規(guī)模回顧性分析發(fā)現(xiàn)在中國漢族人群中非O型血胰腺癌患者的腫瘤分期較O型血患者更晚，且預(yù)后更差；HANPRASERTPONG等［11］發(fā)現(xiàn)非O型血的接受宮頸癌根治術(shù)的早期宮頸癌患者的無局部復(fù)發(fā)生存比O型血患者差。目前血型對(duì)NPC患者預(yù)后的影響尚不完全清楚，因此本回顧性研究通過對(duì)398例接受根治性放療的NPC患者進(jìn)行長期隨訪，嘗試探討ABO血型對(duì)NPC預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料隨機(jī)選取2002年6月1日至2003年10月31日間在中山大學(xué)腫瘤防治中心經(jīng)病理確診且接受根治性放療的550例非轉(zhuǎn)移的初治NPC患者。全部550例NPC患者中，排除139例患者未進(jìn)行血型測(cè)定患者，排除13例患者隨訪時(shí)間過短（＜6個(gè)月）患者，最終398例NPC患者被納入本研究統(tǒng)計(jì)分析。所有患者在放療前接受鼻咽和頸部CT或MR檢查，并接受胸腹部影像學(xué)檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。使用常規(guī)體外血細(xì)胞凝集技術(shù)進(jìn)行ABO血型測(cè)定。本研究根據(jù)國際癌癥控制聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（UICC/AJCC）2009年發(fā)布的第7版分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有患者進(jìn)行了重新分期；按病變的不同程度共分4期，從輕到重，分別為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期；并根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）鼻咽癌分型對(duì)所有患者進(jìn)行分型：WHOⅠ型，角化鱗狀細(xì)胞癌；WHOⅡ型，分化型非角化性癌；WHOⅢ型，未分化型非角化性癌。

1.2治療方法所有患者均接受了NPC的根治性放療。對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期患者進(jìn)行單純放療；對(duì)于Ⅲ～Ⅳ期患者，進(jìn)行放療和化療聯(lián)合治療?；颊呓邮芰烁吣芰?～8 MV X射線的連續(xù)分次放療。采用3種放射治療技術(shù)：（1）常規(guī)二維放療（2DRT）；（2）三維適形放射治療（3DCRT）；（3）調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）。采用頭頸肩熱塑膜+標(biāo)準(zhǔn)頭枕固定。三維或調(diào)強(qiáng)放療定位均采用增強(qiáng)CT定位，層厚3～5 mm，掃描范圍上界為頭頂，下界為肩鎖關(guān)節(jié)下2 cm。放療靶區(qū)包括原發(fā)灶及相應(yīng)的淋巴結(jié)引流區(qū)。對(duì)于原發(fā)腫瘤予以70～68 Gy的處方劑量，受累淋巴結(jié)予以66～68 Gy的處方劑量，CTV1高危區(qū)域予以60 Gy的處方劑量，CTV2預(yù)防區(qū)域予以54 Gy的處方劑量。常規(guī)二維放療和三維放療分35次給予，調(diào)強(qiáng)放療分31～32次給予。化療主要采用誘導(dǎo)化療和（或）同期化療。誘導(dǎo)化療采用PF方案，順鉑80～100 mg/m2第1天靜滴，氟尿嘧啶500～1 000 mg/m2第2～5天靜脈滴注，每3周1次；同期化療在放療的第1、22、43天給藥，采用單藥順鉑80～100 mg/m21天靜滴。

1.3隨訪隨訪開始時(shí)間為放射治療的開始日期，通過門診、電話、信件等方式進(jìn)行隨訪。前3年每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，3年后間隔從6個(gè)月逐漸增加到1年。隨訪過程中記錄患者總生存（OS）、無局部復(fù)發(fā)生存（LRFS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（DMFS）等狀態(tài)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過Kaplan-Meier方法和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行單變量生存比較，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多變量分析以確定存活的獨(dú)立預(yù)后因素。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者的一般臨床特點(diǎn)及隨訪結(jié)果398例入組NPC患者的基本特征見表1。A、B、AB和O四種血型所占的比例分別為23.8%、30.7%、7.8%和37.7%。中位隨訪時(shí)間為83個(gè)月（3～98個(gè)月）。3年和5年隨訪率分別為96.5%和92.2%。3、5和7年的總生存率（OS）分別為78%、73%和62%；無局部復(fù)發(fā)生存率（LRFS）率分別為91%、88%和87%；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）率分別為87%、85%和83%。

表1 398例初治鼻咽癌患者的一般臨床特點(diǎn)Tab.1 Clinical characteristics of 398 patients of nasopharyngeal carcinoma

2.2單因素生存分析結(jié)果A、B、AB和O四種血型組患者的OS，LRFS和DMFS曲線見圖1。OS和DMFS曲線各組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1A，1B）；但LRFS曲線中四個(gè)血型組患者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.123，P=0.028，圖1C），其A、B、AB和O四個(gè)血型組的5年LRFS率分別為90%、92%、100%和82%。O型血患者的LRFS較非O型血患者差，5年LRFS率分別為82.0%和92%（χ2=7.235，P=0.007，圖2）。

圖1 A、B、AB和O四種血型患者生存曲線比較Fig.1 Survival curves comparison among four blood groups of A，B，AB and O

圖2 O型血與非O型血患者LRFS比較Fig.2 Comparison of local recurrence free survival between type O blood group and non-type O blood group

2.3 多因素生存分析結(jié)果多因素生存分析納入因素包括：腫瘤T分期（T3～T4 vs.T1～T2）、腫瘤N分期（N2～N3 vs.N0～N1）、年齡（＞46歲vs.≤46歲）和血型（O型vs.非O型）等因素，結(jié)果顯示：血型最終留在LRFS的COX回歸模型中（HR=2.431，P ＜0.05），而未能留在OS、DMFS的COX多因素回歸方程中。留在LRFS的COX回歸模型中除血型分組外，還包括T分期和年齡分組；留在OS的COX多因素模型中包括T分期、N分期和年齡分組；留在DMFS的COX模型中有N分期和年齡分組。見表2。

3 討論

從本研究的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果：在LRFS的單因素生存曲線中，O型血患者的LRFS最差，A型和B型的LRFS曲線非常接近，而全部31例AB型血患者無局部復(fù)發(fā)；在O型血和非O型血患者的單因素LRFS分析比較中這種差異更加明顯；多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸模型提示：O型血是NPC復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。這些結(jié)果提示NPC患者的血型可能影響NPC的預(yù)后，O型血患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。但BEN等［10］與HANPRASERTPONG等［11］卻分別在胰腺癌和早期宮頸癌患者中報(bào)道了與本研究截然相反的結(jié)果。其原因可能是上述兩項(xiàng)研究未涉及到放射治療，而本研究鼻咽癌病例首選放射治療，與先前研究在治療方式上存在本質(zhì)差異。本研究發(fā)現(xiàn)O型血是鼻咽癌放療后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，究其原因可能與O型血患者腫瘤的放射抗拒有關(guān)，真實(shí)情況有待深入研究確認(rèn)。

表2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析影響鼻咽癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素Tab.2 Multivariate analysis of local recurrence free survival by the Cox proportional hazards regression model

值得一提的是，有研究結(jié)果顯示血型為O的個(gè)體對(duì)某些感染因子的炎癥反應(yīng)可能增加［12］。眾所周知，炎癥在腫瘤對(duì)放射線敏感性方面起著關(guān)鍵作用，持續(xù)和嚴(yán)重的炎癥通常與腫瘤的放射性抗拒相關(guān)，由此可能增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［13］。NPC是一種炎癥相關(guān)性的惡性腫瘤，EB病毒感染與NPC的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)［14-15］。最近，有研究發(fā)現(xiàn)EB病毒通過抑制p53介導(dǎo)的凋亡途徑或通過DNA-PK/AMPK信號(hào)通路抑制DNA損傷反應(yīng)導(dǎo)致NPC的放射性抗拒，從而引起復(fù)發(fā)率的升高［16］。筆者就O型血、炎癥和NPC復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)提出以下問題：O型血患者是否往往有更嚴(yán)重的炎癥，導(dǎo)致放射抗性，從而引起復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增高？但是，由于本研究是回顧性的研究，并未能收集到足夠的NPC與炎癥相關(guān)的臨床指標(biāo)，如NPC患者治療前中后的EB病毒DNA定量動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果。另外，鼻咽癌是一種與基因相關(guān)的腫瘤，不同血型患者腫瘤相關(guān)性遺傳變異之間的差異也可能影響鼻咽癌的預(yù)后和發(fā)展［17］，由于本研究是臨床性研究，無法分析不同血型與鼻咽癌相關(guān)的基因遺傳變異因素之間的相關(guān)性。因此，下一步需要同時(shí)開展前瞻性的臨床和基礎(chǔ)兩方面研究以明確血型與鼻咽癌復(fù)發(fā)相關(guān)的具體原因。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)患者血型影響鼻咽癌患者的無復(fù)發(fā)生存，O型血可能是鼻咽癌放療后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)此深入探索將可能為鼻咽癌放射增敏研究提供一種新的思路與方向。