黃仕穎，梁 爽，魏楊輝，傅 絹，鄧鳳平，金仙梅

作者單位:518000廣東省深圳市 中山大學附屬第八醫(yī)院超聲科（黃仕穎，梁爽，魏楊輝，傅絹，鄧鳳平）；吉林大學白求恩第一醫(yī)院腫瘤科（金仙梅）

肝母細胞瘤（hepatoblastoma，HB）是起源于肝臟胚胎原基細胞的肝臟腫瘤，受出生時體質(zhì)量、遺傳、胚胎結(jié)締組織異常發(fā)育等因素的影響，腫瘤大部分為單發(fā)，好發(fā)于0～5歲嬰幼兒，男孩患病率多于女孩[1，2]。本病惡性程度較高，可經(jīng)血液和淋巴途徑廣泛轉(zhuǎn)移。隨著病情進展，可導致肺、腹腔、淋巴結(jié)和腦組織等部位出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤[3]。臨床治療HB以手術(shù)切除為主，但半數(shù)以上患兒就診時已錯過最佳的手術(shù)時機，單純進行腫瘤切除并不能獲得令人滿意的治療效果，尤其是Ⅲ/Ⅳ期HB患兒，不僅手術(shù)治療效果有限，對放射治療的敏感性也較差[4]。本研究采用CAO方案化療聯(lián)合高頻聚焦超聲治療HB患兒，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年12月～2016年1月我科收治的34例Ⅲ/Ⅳ期HB患兒的臨床資料，男性19例，女性15例；年齡2個月～9歲，平均年齡為（3.1±0.7）歲。經(jīng)血生化學、血清學、影像學和組織病理學檢查確診，即肝功能輕度異常，血清甲胎蛋白（AFP）顯著升高，CT檢查顯示肝臟存在低密度巨塊性腫瘤，肝穿刺活檢組織病理學檢查診斷為HB，其中TNM分期為Ⅲ期者23例，Ⅳ期者11例。納入患者均為初始診斷，未接受過任何治療，資料齊全。排除標準:肝外存在腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)計生存期＜3個月、已接受過多次化療產(chǎn)生耐藥且更換化療方案仍無效者和存在嚴重的肝腎功能衰竭等導致不能耐受化療者或已接受外科手術(shù)治療者。

1.2 CAO方案化療方法 在34例患兒中，采取CAO方案化療聯(lián)合高頻聚焦超聲治療者16例（聯(lián)合組），采取CAO方案化療治療者18例（對照組）。在對照組，根據(jù)患兒身體狀況和檢查結(jié)果，制定CAO化療方案，即給予長春新堿（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20043326）1.4 mg/m2靜脈注射，1次/w，表阿霉素（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字 H19990280）20～45 mg/m2靜脈注射，1 次 /w，環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32024654）10～15 mg·kg-1靜脈注射，1 次 /w。連續(xù)治療3 w，休息1～2 w，再進行下一個療程的化療，連續(xù)2個療程后，經(jīng)血象、肝功能和CT或MRI等檢查，觀察肝功能等變化和腫瘤緩解情況；在聯(lián)合組，在行2個療程的全身CAO方案化療（方法同對照組）后，在化療結(jié)束后第3 w，使用深圳開立科技有限公司提供的ALOKASSD5500SV高檔彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率為1～5 MHz）治療，患兒取仰臥位或左側(cè)臥位，于靜脈復合麻醉下，用超聲探頭自右側(cè)肋間隙、肋緣下和劍突下行多切面掃查，詳細觀察和記錄腫塊大小、形態(tài)、包膜、回聲特點、腫瘤內(nèi)部供血情況及其與鄰近組織粘連情況。規(guī)劃消融靶區(qū)和消融深度，調(diào)整治療參數(shù)，使傳感器可發(fā)出的治療頻率維持在0.8～1 MHz。自腫瘤組織外周1 cm處向內(nèi)消融，對腫瘤組織較深的區(qū)域，進行重復消融，并時刻觀察消融區(qū)域灰度和患兒生命體征變化，1次/d，每治療5次，休息2 d，共治療25～30次。

1.3 隨訪與療效評估 治療后，通過門診復診、電話或家庭隨訪2年。臨床療效:腫瘤緩解程度:完全緩解（CR）:腫瘤病灶完全消失時間＞4周，腹脹、厭食、低熱等癥狀消失或顯著改善；部分緩解（PR）:瘤體體積縮小50%以上的時間＞4周，臨床癥狀有所改善；穩(wěn)定（SD）:病灶的兩個最大垂直徑之乘積的和減少＜50%，或增大＜25%，無新病灶出現(xiàn)維持4周以上；進展（PD）:腫塊病灶兩個最大直徑乘積增大＞25%，或有新病灶出現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用EpiData 3.1軟件校正所有數(shù)據(jù)，應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理。計數(shù)資料采用x2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各項指標變化的比較 在治療3 m末，聯(lián)合組血清AFP、ALT和AST水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而兩組Hb比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表 1）。

2.2 兩組腫瘤緩解程度比較 聯(lián)合組腫瘤緩解率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）。

2.4 兩組預(yù)后比較 在隨訪24 m末，對照組病死率為11.1%，與聯(lián)合組病死率6.3%比較，差異無統(tǒng)計學意義（x2=1.450，P＞0.05）；聯(lián)合組腫瘤復發(fā)率為13.3%，顯著低于對照組的25.0%，差異具有統(tǒng)計學意義(x2=4.421，P＜0.05，圖 1、圖 2）。

表1 兩組各項指標（±s）比較

表1 兩組各項指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

AFP（μg/L） ALT（U/L） AST（U/L） Hb（g/L）對照組 治療前 18 72.7±7.8 195.9±56.7 215.6±67.5 114.7±30.5治療后 18 55.3±6.2 118.6±30.4 117.3±38.9 90.6±24.3聯(lián)合組 治療前 16 73.5±7.1 197.1±57.8 213.7±66.2 113.2±29.8治療后 16 43.2±5.4① 93.5±26.3① 91.2±30.2① 96.5±26.2

表2 兩組腫瘤應(yīng)答率（%）比較

表3 兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生率（%）比較

圖1 兩組病死率比較

圖2 兩組腫瘤復發(fā)率比較

3 討論

HB由類似于胎兒性上皮性肝細胞、胚胎性細胞和分化的間葉成分組成[5，6]，在病情進展過程中，具有多種分化方式，可致患兒腹部腫大、食欲不振、消瘦、貧血和肝功能失代償?shù)?，嚴重時可因外界刺激而發(fā)生腫瘤破裂，導致腹腔內(nèi)出血、失血性休克而引起嚴重的后果[7，8]。HB約占15歲以下兒童惡性腫瘤的1%和肝臟原發(fā)惡性腫瘤的75%～80%。若能完成手術(shù)切除治療，預(yù)后較原發(fā)性肝癌好，半數(shù)以上的患兒可生存超過3年，有甚者可生存5年以上，且生活質(zhì)量顯著好于同期HB未進行手術(shù)治療的患兒[9，10]。故而，本病的臨床治療應(yīng)盡量爭取徹底切除腫瘤。對不可進行手術(shù)切除，或需要先縮小瘤體再進行手術(shù)的患者，隨著HB病情的不斷進展，腫瘤可與其他組織不斷融合，而化療能使腫瘤與周圍組織血管粘連不再緊密，這時或許可進行手術(shù)治療[10]。本研究聯(lián)合組治療后血清AFP、ALT、AST水平顯著低于對照組，腫瘤緩解率顯著高于對照組，提示化療聯(lián)合高頻聚焦超聲消融治療能夠在不影響肝功能損害的情況下，控制腫瘤生長，從而為患兒生存期的延長提供有利條件[11，12]。利用高頻聚焦超聲消融的多種理化作用結(jié)合化療手段可提高對HB患兒的治療效果。采用高強度聚焦超聲消融聯(lián)合化療治療異種移植瘤模型動物的研究結(jié)果也有相似的報道[13]。HB可導致肝臟對造血物質(zhì)的利用障礙，或紅細胞破壞過多，加之嬰幼兒時期是人體生長發(fā)育的快速階段，受疾病和化療的影響，患兒容易出現(xiàn)貧血情況[14，15]。

無論采取何種給藥途徑，化療藥物均能隨循環(huán)遍布機體的絕大部分器官組織。因此，即便是已經(jīng)發(fā)生淋巴和腹腔轉(zhuǎn)移的Ⅲ/Ⅳ期HB患兒，化療仍是控制腫瘤進展、降低病死率及復發(fā)率的有效手段，但大多數(shù)的化療藥物主要經(jīng)肝腎排出體外，故而血小板減少或出現(xiàn)心腎毒性是化療常見的不良反應(yīng)，也是影響患兒后續(xù)治療的關(guān)鍵因素[16，17]。因此，兩組化療后的不良反應(yīng)發(fā)生率比較雖無明顯差異，但還需積極采取應(yīng)對措施，避免患兒因耐受力低下而影響預(yù)后。隨訪兩組患兒24個月病死率比較無明顯差異，但對照組在隨訪24個月時腫瘤復發(fā)率顯著高于聯(lián)合組，可見高頻聚焦超聲消融治療能在不增加不良反應(yīng)的前提下，提高臨床療效，延緩腫瘤復發(fā)[18，19]。高頻聚焦超聲消融是一種耐受性良好的治療方法，在肝癌、乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤的治療過程中均能為延長患者生存期、降低腫瘤復發(fā)率和提高二期瘤體完整切除率提供可能，其良好的組織穿透性能為機體提供無創(chuàng)治療，且對鄰近組織影響較小，更適合小兒惡性腫瘤的治療[20，21]。不過，需要注意的是，高頻聚焦也限制了聲波的衍射，尤其對深部腫瘤組織進行消融治療時，為達到治療效果，常需對同一部位進行反復的消融，可能會在一定程度上增加了對正常皮膚組織放射性損傷的可能。故而，在進行高頻聚焦超聲治療的同時，也需加強對患兒放射區(qū)域皮膚組織的保護。由于兒童身體和心理的因素的影響，為保證治療的順利進行，還需要給予患兒很多的心理干預(yù)，排除其他不利因素對治療的影響。