彭思璐，劉 冰，孫 宏，林 劍，潘志穎，鄧存良

作者單位:621000四川省綿陽市 四川綿陽四○四醫(yī)院感染科（彭思璐，劉冰，孫宏，林劍，潘志穎）；西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染病科（鄧存良）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是臨床上一種常見的肝衰竭，是指在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的肝衰竭，以短期內(nèi)發(fā)生肝功能失代償為表現(xiàn)的臨床綜合征[1]，伴有高膽紅素血癥和凝血功能障礙[2]。在我國，90%ACLF是由HBV感染引起的[3]，其他一些病因如戊型肝炎病毒感染、酒精中毒、藥物性肝損傷等。目前，治療HBV相關(guān)的肝功能衰竭患者主要是采取內(nèi)科綜合治療、人工肝治療和肝移植治療等[4]。然而，ACLF患者病情嚴(yán)重，發(fā)展速度快，并發(fā)癥發(fā)生率高，病死率也高。我國肝衰竭患者的病因、臨床類型和診斷標(biāo)準(zhǔn)與國外報道的存在明顯的差異，這些差異可能影響了肝衰竭患者的預(yù)后[5]。本研究分析了我院診治的HBV相關(guān)性ACLF患者的臨床資料，并分析了影響預(yù)后的因素，以期供臨床參考。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年5月～2017年5月我院診治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者120例，符合2012年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《肝衰竭診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除合并其他嗜肝病毒感染、循環(huán)功能障礙和腎臟疾病患者。

1.2 治療方法 采取內(nèi)科綜合治療，包括臥床休息，積極防治并發(fā)癥，在必要時輔以人工肝治療，應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷、促肝細(xì)胞生長素、還原型谷胱甘肽和門冬氨酸鳥氨酸等護(hù)肝退黃促進(jìn)肝細(xì)胞再生治療，根據(jù)凝血酶原活動度（PTA）和血清白蛋白（Alb）水平，應(yīng)用血漿、凝血酶原復(fù)合物和人血白蛋白等支持治療，給予胸腺肽調(diào)節(jié)免疫治療。

1.3 觀察指標(biāo) 采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA定量；常規(guī)檢測肝功能指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計數(shù)資料以%表示，采用 x2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用配對樣本的t檢驗或獨立樣本的t檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。將單因素分析有意義的指標(biāo)再行二元Logistic多因素回歸分析，以尋找影響預(yù)后的獨立危險因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 經(jīng)過3～6個月治療，本組患者生存52例（43.3%），死亡68例（56.7%）；兩組在性別、發(fā)病前病程、長期抗病毒治療、人工肝治療等方面無顯著性差異（P＞0.05），但生存組年齡≥50歲以上的比例和并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于死亡組（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組基本臨床資料（%）比較

2.2 兩組實驗室檢測指標(biāo)峰值比較 兩組血清PAB、TBA、BUN、Cr和 HBV DNA 水平無顯著差異（P＞0.05），但生存組患者血清TBIL和PT水平顯著低于死亡組（P＜0.05），而血清 Alb、CHE、TC 和 AFP水平則顯著高于死亡組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 生存組肝性腦病、肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂和多種并發(fā)癥發(fā)病率顯著低于死亡組（P＜0.05），而上消化道出血和自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率與死亡組比較，無顯著性差異（P＞0.05，表3）。

2.4 影響死亡因素二元多因素Logistic回歸分析 將血清 TBIL、Alb、CHE、PT、TC、AFP、年齡和并發(fā)癥作為自變量，預(yù)后結(jié)果作為應(yīng)變量，經(jīng)二元多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、PT、肝性腦病、電解質(zhì)紊亂和并發(fā)癥發(fā)生是HBV相關(guān)的ACLF患者預(yù)后的獨立影響因素（表4）。

表2 兩組實驗室指標(biāo)峰值（±s）比較

表2 兩組實驗室指標(biāo)峰值（±s）比較

與死亡組比，①P＜0.05

生存組（n=52） 死亡組（n=68）TBIL（μmol/L） 299.8±108.0① 391.3±132.7 PT（s） 25.6±5.0① 30.0±6.2 PAB（mg/L） 44.5±10.1 40.1±20.6 Alb（g/L） 33.7±6.3① 31.1±5.8 CHE（U/L） 2873.1±976.3① 2182.0±873.8 TBA（mol/L） 207.8±94.6 237.1±99.9 BUN（mmol/L） 10.2±4.3 12.4±8.6 Cr（mol/L）72.7±17.090.9±67.3 TC（mmol/L） 2.3±1.6① 1.4±1.0 AFP（ng/mL） 186.7±120.2① 98.0±98.1 HBV DNA（lg copies/ml） 6.3±1.8 5.9±1.7

表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率（%）比較

表4 影響ACLF患者預(yù)后的Logistic多因素回歸分析

3 討論

臨床上，ACLF是急性肝衰竭、亞急性肝衰竭和慢性肝衰竭等肝衰竭中較常見的一種肝衰竭類型，并且其短期病死率非常高[6-8]。近年來，隨著肝臟移植和人工肝等技術(shù)和治療方法有了長足的進(jìn)步，但是在我國肝源短缺、肝移植花費昂貴等經(jīng)濟(jì)因素和血漿置換治療受血源的影響，一直制約著肝衰竭的治療，并影響著肝衰竭患者的預(yù)后。因此，臨床研究學(xué)者對肝衰竭的發(fā)病機(jī)制[9,10]、診斷手段[11,12]、治療方法[13,14]和影響預(yù)后因素等[15,16]進(jìn)行了大量的研究。

各種病因?qū)е麓罅扛渭?xì)胞嚴(yán)重變性、凋亡和壞死，肝纖維組織增生，肝小葉結(jié)構(gòu)重建，造成膽小管阻塞，導(dǎo)致肝功能衰竭，出現(xiàn)膽紅素排泄障礙，血清膽紅素水平大幅升高，并出現(xiàn)凝血功能障礙和肝性腦病等。有研究指出血清膽紅素水平是診斷肝衰竭的重要依據(jù)，同時對患者的病情估計和預(yù)后判斷也具有重要的指導(dǎo)意義[17]。大部分的凝血因子在肝臟合成。一旦肝臟受到損傷，部分凝血因子就會出現(xiàn)合成障礙。研究表明，當(dāng)肝臟發(fā)生功能衰竭時，凝血因子幾乎無法合成，從而導(dǎo)致凝血酶原時間延長，凝血酶原活動度（PTA）下降[18]。當(dāng)PTA降低到低于40%時，患者發(fā)生消化道、顱內(nèi)出血的概率就會大大增加，同時患者的預(yù)后也就更差。當(dāng)患者PTA降至30%以下時，患者死亡的概率就會明顯增加，給治療帶來很大的困難[19]。同時，PTA不僅能夠作為診斷肝衰竭的重要依據(jù)，而且還能夠判斷肝衰竭的分期。動態(tài)監(jiān)測凝血功能指標(biāo)，比如PTA水平，在很大程度上能夠幫助監(jiān)測各種出血的風(fēng)險[20]。

由于肝臟發(fā)生功能衰竭，出現(xiàn)肝臟排泄功能異常，導(dǎo)致血清膽紅素水平和轉(zhuǎn)氨酶水平上升。在肝衰竭發(fā)生后期，由于ALT被逐漸消耗，導(dǎo)致其血清水平逐漸降低，而由于肝內(nèi)病變導(dǎo)致血清膽紅素水平逐漸升高，出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象，成為肝衰竭的特征之一[21]。有研究指出，在患有肝硬化基礎(chǔ)的肝衰竭患者，其病死率顯著高于在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上發(fā)生的肝衰竭患者[22]。肝衰竭患者往往伴隨著多種并發(fā)癥的出現(xiàn)，成為影響HBV相關(guān)性ACLF患者轉(zhuǎn)歸的重要因素，而并發(fā)癥發(fā)生的種類及其嚴(yán)重程度，如上消化道出血、腹腔或肺部感染、肝性腦病等，就是最常見的并發(fā)癥。本研究顯示生存患者年齡小于死亡患者，并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于死亡組。多因素分析顯示，年齡、PT、肝性腦病、電解質(zhì)紊亂和并發(fā)癥發(fā)生是HBV相關(guān)的ACLF患者預(yù)后的獨立影響因素，其中肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生更是影響ACLF患者預(yù)后的重要因素，這是因為肝性腦病的出現(xiàn)易造成HBV相關(guān)ACLF患者系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的疊加，導(dǎo)致腦水腫和顱內(nèi)高壓增高。

有研究表明，血清膽紅素、PTA、Na+、TC、CTP 評分、年齡≥50歲、有肝硬化基礎(chǔ)、存在膽酶分離和出現(xiàn)并發(fā)癥是HBV相關(guān)ACLF患者預(yù)后的獨立危險因素。本研究顯示，生存組患者血清膽紅素和PTA水平顯著低于死亡組，而血清白蛋白、膽堿酯酶和膽固醇水平則顯著高于死亡組，經(jīng)多因素分析顯示，年齡、肝性腦病、電解質(zhì)紊亂和并發(fā)癥發(fā)生也是影響乙型肝炎導(dǎo)致的ACLF患者預(yù)后的獨立危險因素。

綜上所述，影響慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者預(yù)后的因素有肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生和患者年齡、血清膽紅素和PTA水平等。由于基礎(chǔ)肝病的不同，肝衰竭患者的病情、臨床經(jīng)過和預(yù)后可能大不相同。一般認(rèn)為，肝臟有效儲備功能將對肝衰竭的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響，而臨床處理的及時、正確與否和防治各種并發(fā)癥是否有效，也決定著患者的生存。在發(fā)病早期，及時阻斷肝衰竭的發(fā)展對預(yù)后將產(chǎn)生決定性的影響。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該熟悉這些影響因素，早期做好ACLF患者預(yù)后判斷，積極處理各種可能影響預(yù)后的因素，把好治療關(guān)，比如及時應(yīng)用皮質(zhì)激素阻斷肝壞死，給予血制品提高凝血功能，應(yīng)用抗生素防治內(nèi)毒素血癥，及時糾正電解質(zhì)紊亂等，才能提高ACLF患者治療的成功率。