莊太平，尹楊艷，謝蔓芳，馮乃超，陳彩華

作者單位:570000?？谑?海南省婦幼保健院新生兒科（莊太平，謝蔓芳，馮乃超，陳彩華）；海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科（尹楊艷）

人巨細(xì)胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）屬皰疹病毒，進(jìn)入細(xì)胞后可導(dǎo)致細(xì)胞增大而得名。HCMV感染作為獲得性感染的常見(jiàn)病因，在嬰幼兒極易引起嚴(yán)重的疾病，如肺炎和肝炎等[1]。嬰兒肝炎綜合征（infant hepatitis syndrome，IHS）是指 1歲以內(nèi)的嬰幼兒起病，以黃疸和肝功能異常為主要表現(xiàn)的臨床癥候群。該病病因復(fù)雜，但以病毒感染，如腸道病毒、HCMV和嗜肝病毒等感染為主要病因[2]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)HCMV與IHS存在密切的關(guān)系，可能為IHS的主要病原體[3，4]。本研究比較分析了HCMV感染與HIS患兒臨床特點(diǎn)的異同，以期為臨床診斷和防治提供參考?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年9月～2017年7月我院收治的IHS患兒194例，男113例，女81例；年齡1～6個(gè)月，平均年齡（2.6±0.7）個(gè)月。臨床表現(xiàn)為黃疸、肝腫大，符合《實(shí)用兒科學(xué)》中關(guān)于IHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中20例為HCMV感染，其他病因不明。HCMV感染嬰兒212例，男119例，女93例；年齡1～7個(gè)月，平均年齡（2.7±0.8）個(gè)月。符合《巨細(xì)胞病毒感染診斷試行標(biāo)準(zhǔn)》[6]，即以尿液HCMV DNA和（或）血清抗HCMV特異性IgM抗體（anti-HCMV immunoglobulin M，anti-HCMV IgM）陽(yáng)性判定為HCMV感染[7]。排除膽道閉鎖和膽總管囊腫嬰兒。另選擇同期健康嬰兒194例，男109例，女85例；年齡 1～8個(gè)月，平均年齡（2.8±0.9）個(gè)月。

1.2 尿液HCMV DNA檢測(cè) 采集嬰兒晨尿5 ml，離心、棄上清液，提取HCMV DNA，行PCR擴(kuò)增（美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司生產(chǎn)的7500型實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀及其配套試劑），分析HCMV DNA對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算HCMV DNA水平，以結(jié)果＞1×103copies/ml判定為陽(yáng)性[8]。

1.3 血清抗HCMV IgM檢測(cè) 采集嬰兒空腹靜脈血3 ml，分離血清。采用ELISA法測(cè)定血清抗HCMV IgM（北京貝爾生物工程有限公司，以血清吸光度值＞弱陽(yáng)性對(duì)照吸光度值×1.1判定為陽(yáng)性[9]）。

1.4 血生化指標(biāo)檢測(cè) 常規(guī)進(jìn)行。

1.5 治療方法 給予黃疸嬰兒茵梔黃注射液（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020772）10 ml加入10%葡萄糖溶液100 ml中靜脈滴注，1次/d，治療2 w；給予HCMV感染嬰兒更昔洛韋（福安藥業(yè)集團(tuán)慶余堂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050576）5 mg·kg-1加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注，2次/d，治療7 d。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用 x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床情況 HCMV感染患兒臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和皮疹為主要表現(xiàn)，而IHS患兒臨床表現(xiàn)以黃疸和肝脾腫大為主，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 1）。

表1 HCMV感染與IHS患兒臨床特點(diǎn)（%）比較

2.2 三組尿HCMV DNA和血清抗HCMV-IgM陽(yáng)性率情況 見(jiàn)表2。

2.3 兩組血生化指標(biāo)變化的比較 經(jīng)治療，IHS患兒黃疸消退，肝功能指標(biāo)恢復(fù)良好（表3）。

2.4 轉(zhuǎn)歸 隨訪6個(gè)月，結(jié)果大多HCMV感染患兒痊愈，死亡5例（2.4%），其中死于肺部感染3例，死于心力衰竭2例；IHS患兒均痊愈。

表2 三組尿HCMV DNA和血清抗HCMV-IgM陽(yáng)性率（%）比較

表3 兩組血生化指標(biāo)（±s）變化的比較

表3 兩組血生化指標(biāo)（±s）變化的比較

與 IHS組比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L）HCMV 感染治療前 212 49.2±12.3治療后 212 37.1±2.5①GGT（U/L）103.6±12.9 64.5±8.8①I(mǎi)HS 治療前 194 41.5±7.6 44.2±13.1 73.9±8.6 101.4±12.7治療后 194 33.2±4.6 31.4±9.2 37.6±5.4 72.9±7.8 AST（U/L）46.7±15.2 27.6±5.5 TBIL（μmol/L）32.6±8.4①18.3±2.2①

3 討論

HCMV是人類最大的皰疹病毒，具有潛伏-活化特性，在無(wú)癥狀性感染嬰兒中不存在明顯的臨床癥狀，但在器官受損嬰兒中常伴有癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。我國(guó)為HCMV感染高發(fā)區(qū)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，孕婦血清抗HCMV陽(yáng)性率可高達(dá)95%，易導(dǎo)致新生兒先天性感染[10]。孕婦感染HCMV后，病毒可經(jīng)胎盤(pán)感染侵襲形成宮內(nèi)感染，致不良妊娠結(jié)局，如胎兒發(fā)育遲緩、夭折等，并可致新生兒血液系統(tǒng)疾病、肝膽系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)損害，重者可致嬰兒神經(jīng)發(fā)育遲緩、智力低下。資料顯示，嬰兒感染HCMV的幾率在嬰兒期為0.5%～2.5%[11]。嬰兒發(fā)生HCMV感染后，多無(wú)明顯的癥狀或與其他病毒感染癥狀，如呼吸道癥狀、發(fā)熱等相似。相關(guān)研究亦表明，HCMV感染嬰兒一般呈復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)，缺乏特異性[12，13]。故臨床早期鑒別診斷比較困難。

HCMV可侵犯多系統(tǒng)器官，而肝臟為重要的感染靶器官。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，在IHS嬰兒中HCMV感染率達(dá)56%以上，可作為主要的病原體[14]。有關(guān)研究比較了采用PCR法與ELISA法檢測(cè)HCMV感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCR法檢測(cè)尿液HCMV DNA陽(yáng)性率（60.00%）顯著高于ELISA法檢測(cè)的抗HCMV IgM陽(yáng)性率（39.00%），而在健康嬰兒，這兩種病毒感染標(biāo)志均很少陽(yáng)性[15，16]。另有資料顯示，IHS組嬰兒尿HCMV DNA陽(yáng)性檢出率也較高[17]。本研究結(jié)果顯示，在HCMV感染嬰兒中，有一些表現(xiàn)為HIS，當(dāng)然HCMV感染嬰兒尿HCMV DNA和血清抗HCMV-IgM陽(yáng)性率比較高。研究提示HCMV感染與HIS發(fā)生存在密切的聯(lián)系，其為IHS一種重要的病原體，臨床應(yīng)予以高度的重視。HCMV感染后可經(jīng)人體多種途徑，如血液、尿液、唾液等排出病毒，臨床多取血液或尿液用于檢測(cè)診斷HCMV感染。多項(xiàng)研究表明同時(shí)應(yīng)用PCR法和ELISA法檢測(cè)有助于提高HCMV感染的診斷率，且對(duì)早期診斷具有重要的指導(dǎo)作用[17-20]。

本研究表明，HCMV感染嬰兒臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、皮疹和淋巴結(jié)腫大為主，IHS嬰幼兒的臨床表現(xiàn)則以黃疸和肝脾腫大為主。HCMV具有細(xì)胞嗜性、普遍易感性等，可感染肝臟各種細(xì)胞，如膽管上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，造成細(xì)胞損傷。嬰兒感染HCMV后常累及肝臟，對(duì)肝功能形成不同程度的損害，進(jìn)而可誘發(fā)HCMV肝炎及視力、智力障礙等多器官功能損害。但HCMV感染的臨床表現(xiàn)特別復(fù)雜，可影響多系統(tǒng)多器官損害[22，23]。有關(guān)研究表明，經(jīng)抗病毒治療后，HCMV感染嬰兒血清肝功能指標(biāo)水平、HCMV DNA拷貝數(shù)均相比治療前顯著降低。因此，對(duì)于伴有肝功能指標(biāo)異常的嬰兒，檢測(cè)肝功能指標(biāo)有助于了解病情變化[24]。且有學(xué)者分析血清GGT等指標(biāo)對(duì)HCMV感染患者病情及預(yù)后判斷的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)GGT作為敏感的指標(biāo)可反映膽汁淤積程度，不同疾病患兒治療前后血清GGT水平變化差異明顯[25，26]。在本研究中，HCMV感染嬰兒治療前后血清ALT、ASTL、GGT水平變化不大，但I(xiàn)HS嬰兒黃疸大幅下降，提示針對(duì)黃疸患兒，退黃治療還是非常重要的。據(jù)報(bào)道，HCMV可在肝細(xì)胞內(nèi)繁殖，造成肝細(xì)胞廣泛性損傷。IHS的病因不明，但病毒感染是非常重要的病因，病毒可侵犯肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，誘發(fā)膽管炎性反應(yīng)，致使肝內(nèi)膽汁瘀滯。同時(shí)，病毒易可侵犯肝細(xì)胞，進(jìn)而加重肝臟損害[27]。因此，對(duì)未明原因的肝功能異常嬰兒，應(yīng)考慮包括HCMV在內(nèi)的病毒感染的可能，盡早檢測(cè)，以診斷或排除診斷，從而給予針對(duì)性的治療。而對(duì)于HCMV感染嬰兒，由于損傷的廣泛性，可能造成患兒嚴(yán)重的后果，因此，臨床需要特別關(guān)注。臨床治療則以針對(duì)HCMV感染的發(fā)病機(jī)制，可通過(guò)抗病毒藥物滲透和競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，抑制DNA復(fù)制，達(dá)到降低HCMV DNA載量、減輕病情的目的。在感染早期，應(yīng)用抗病毒藥物還是很必要的。本組HCMV感染患兒經(jīng)及時(shí)抗病毒治療后，大多數(shù)患兒病情恢復(fù)，只有少部分患兒病情惡化，并導(dǎo)致死亡，而IHS患兒的臨床結(jié)局往往較好，盡管有些患兒的黃疸難退，病程稍長(zhǎng)。

HS病因復(fù)雜，HCMV感染只占其中一部分。鑒于HCMV感染仍是一種不可忽視的因素，臨床應(yīng)予以高度重視，做到早期診斷，及時(shí)治療，以降低臨床不良結(jié)局。對(duì)IHS嬰兒，應(yīng)及時(shí)給予退黃、護(hù)肝治療，對(duì)病因明確者，則應(yīng)給予病因治療。由于嬰幼兒發(fā)育不完善，肝腎功能的解毒功能也還有限，因此臨床用藥必須從簡(jiǎn)從短，不可大量聯(lián)合和長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用藥物治療，對(duì)無(wú)明確細(xì)菌感染者，不需要應(yīng)用抗生素治療。鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，以增強(qiáng)嬰兒自身的抗病能力[28]。

綜上所述，HCMV感染是IHS發(fā)病的重要病原體，但并不是所有的IHS患兒病因都清楚，HCMV感染對(duì)嬰兒多系統(tǒng)可造成損害，肝損傷并不是唯一的損害，而可能造成多器官損害，病情復(fù)雜，少部分患者預(yù)后不良。IHS患兒預(yù)后較好，盡管黃疸往往難退，需要臨床醫(yī)生針對(duì)病情，做出合理的診治計(jì)劃和方案，以獲得最佳的臨床結(jié)局。