鄭穎璠

人們對自己的大腦一直充滿好奇。

進入20世紀(jì)80年代以后，隨著生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，更多的科學(xué)家將目光投向了最富有挑戰(zhàn)性的科研課題——大腦。中國、美國、日本和一些歐洲國家先后制訂了自己的腦科學(xué)研究計劃，美國10年的預(yù)期研究投入甚至高達45億美元。人們期待著揭開大腦的秘密，了解意識是如何產(chǎn)生的，找到智慧產(chǎn)生的根源，更重要的是讓我們有更多方法應(yīng)對大腦的各種疾病，比如腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森等。然而，這條研究道路異常艱辛。

血腦屏障，讓藥物對大腦束手無策

一方面是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)錯綜復(fù)雜。人類大腦約有860億個神經(jīng)細(xì)胞，每個神經(jīng)細(xì)胞會與若干個其他神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生聯(lián)系。研究神經(jīng)活動必然要弄清這海量的聯(lián)系，談何容易。同時，不同部位的神經(jīng)細(xì)胞，即便結(jié)構(gòu)相似，卻控制著完全不同的感覺、行為、意識和情緒。即便是如今最先進的計算機，也無法模擬神經(jīng)元的活動。另一方面，大腦格外嬌嫩，缺血缺氧5分鐘左右，神經(jīng)元就會出現(xiàn)不可逆的死亡。而死亡的腦細(xì)胞對于神經(jīng)活動的研究自然是沒什么價值的。當(dāng)然，自然進化讓我們嬌嫩而寶貴的大腦獲得了重重保護，不僅有外在堅硬的顱骨，更有隱秘的血腦屏障，后者使得大腦在機體遭受由血管帶入的外來細(xì)菌病毒等侵?jǐn)_的時候，總能安然“置身事外”。恰恰也是這個血腦屏障，讓很多吃到嘴里或打到血管中的治療藥物，被排擠在屏障之外，僅很少量能到達大腦。

對于如今常見的腦科疾病而言，人們最迫切要做到的就是保護神經(jīng)細(xì)胞，幫它們自我修復(fù)，讓患者恢復(fù)功能。從幾十年前開始，世界各國的科學(xué)家就紛紛開始尋找可能的神經(jīng)保護藥。從最基礎(chǔ)的化學(xué)分子式到細(xì)胞實驗、動物實驗，在幾百個備選藥物中，最終有51種過關(guān)斬將順利進入臨床試驗。然而，它們一個接一個地失敗了，尤其是在2009年～2011年的兩年間，最后幾個希望之星相繼隕落，參與研發(fā)的各大知名藥廠紛紛宣布放棄。幾百個備選藥物、幾千份科學(xué)報告、幾千億美元的投入最終化為泡影。我們能保護肌肉、保護骨骼、保護血管，為什么就不能保護神經(jīng)元呢？

用常規(guī)藥量的1/800實現(xiàn)了常規(guī)藥量6倍的效果

北京大學(xué)韓鴻賓團隊從1993年開始一直專注大腦的研究，與大多數(shù)學(xué)者不同，他更為關(guān)注的是大腦中看似并不重要的腦細(xì)胞外間隙。

大腦中的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，加上腦內(nèi)的血管成分，總共占據(jù)腦容量的80%左右，剩下的那15%～20%并沒有細(xì)胞實質(zhì)的部分就是腦細(xì)胞外間隙。從1950年至今近70年間，海量的神經(jīng)科學(xué)文獻中，提及這個空間的寥寥無幾?？梢哉f人們對神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生存的微環(huán)境的了解遠(yuǎn)不如神經(jīng)細(xì)胞本身。

2012年，韓鴻賓團隊將一個已經(jīng)“夭折”的神經(jīng)保護藥胞二磷膽堿，通過大腦微創(chuàng)手術(shù)，注入到中風(fēng)大鼠病灶部位的腦細(xì)胞間隙，僅用常規(guī)藥量的1/800就實現(xiàn)了6倍于常規(guī)治療的保護效果。這個耗資幾億美金宣告失敗的神經(jīng)保護藥被成功“救活”，其他藥物似乎也有了新的希望。那么，腦細(xì)胞間隙到底有什么神奇之處呢？

腦細(xì)胞外間隙是存在于大腦細(xì)胞和細(xì)胞之間、細(xì)胞和血管之間的不規(guī)則的結(jié)構(gòu)空間。此空間大小是以納米為計算尺度，其間充盈著能夠緩慢流動的組織間液，它為腦細(xì)胞提供工作和生存的直接微環(huán)境，同時也是神經(jīng)保護藥物發(fā)揮作用的必經(jīng)之路。

想看到腦細(xì)胞外間隙中藥物分子運動的規(guī)律并不容易，因為現(xiàn)有的技術(shù)方法只能探及腦皮層的淺表區(qū)域，對腦深部廣闊區(qū)域的細(xì)胞外間隙乃至其內(nèi)部承載的類淋巴組織液的引流途徑只能“望洋興嘆”。因此，研發(fā)可以探及深部，甚至全腦細(xì)胞微環(huán)境的活體分析方法就成為了解決問題的關(guān)鍵。換句話說，為了描畫腦細(xì)胞外間隙活動的圖譜，韓鴻賓教授首先要自己研制出新型超微結(jié)構(gòu)的“探測器” 或者“顯微鏡”，包括從探測器的整體設(shè)計、信號源合成，到數(shù)學(xué)建模，再到信號采集、信號處理分析、計算和成像可視化。這個“探測器”涉及信息科學(xué)、數(shù)學(xué)、化學(xué)、計算機、藥學(xué)等多個領(lǐng)域。

韓鴻賓請來了北京大學(xué)科維理天文與天體物理研究所和北京應(yīng)用物理與計算數(shù)學(xué)研究所的教授，帶領(lǐng)跨學(xué)科團隊整整攻關(guān)了8年多的時間，終于研制出了他們想要的“探測系統(tǒng)”——活體超微結(jié)構(gòu)成像分析儀。在新型成像方法和儀器的幫助下，腦細(xì)胞外間隙的奇妙世界終于慢慢展現(xiàn)出來。

探索腦細(xì)胞外間隙的新發(fā)現(xiàn)

以往的科學(xué)家認(rèn)為，腦細(xì)胞外間隙是四通八達的。但應(yīng)用韓教授團隊的新儀器卻發(fā)現(xiàn)，腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工作和生活的這個超微空間并不是高度通聯(lián)的，而是存在分區(qū)現(xiàn)象。各分區(qū)內(nèi)藥物分子的運動方向和去處也各不相同，且不同分區(qū)內(nèi)的分子彼此不會發(fā)生溝通。而大腦正是依靠這種分區(qū)避免了不同功能區(qū)域之間的相互干擾，并維持腦內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)定。比如，腦深部類淋巴組織液在腦深部產(chǎn)生后，會緩慢地向大腦淺表皮層區(qū)轉(zhuǎn)運，再通過硬膜上的淋巴結(jié)構(gòu)回流入全身的淋巴系統(tǒng)。

上述的科學(xué)研究不僅揭秘了腦科學(xué)界以往腦內(nèi)類淋巴組織液引流途徑的未解之謎，而且，也發(fā)現(xiàn)了腦細(xì)胞的新功能。腦細(xì)胞中有一種少突膠質(zhì)細(xì)胞，它纏繞腦細(xì)胞伸出的軸突，形成了神經(jīng)細(xì)胞的外衣——髓鞘。以往腦科學(xué)界認(rèn)為髓鞘的電阻特性會促進腦電的傳導(dǎo)活動。韓教授團隊探測腦ECS的時候，發(fā)現(xiàn)了髓鞘還能負(fù)責(zé)和規(guī)范細(xì)胞外間隙內(nèi)分子的擴散和轉(zhuǎn)運方向，引導(dǎo)腦深部組織間液有組織、有紀(jì)律的流動，就像神經(jīng)細(xì)胞的“外衣”一樣。這就是為什么在老年人以及某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中，髓鞘結(jié)構(gòu)發(fā)生退變和破壞，使腦內(nèi)不同分區(qū)內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)定性受到影響，腦神經(jīng)細(xì)胞的工作環(huán)境發(fā)生異常，最終神經(jīng)細(xì)胞的功能出現(xiàn)繼發(fā)的紊亂。這個發(fā)現(xiàn)對于研究髓鞘脫失相關(guān)腦病的科學(xué)家來說是個很好的啟發(fā)。對外科醫(yī)生而言，它提示在各種神經(jīng)外科治療中，要關(guān)注病灶，也要避免破壞大腦中隱形的分區(qū)。

在我們動腦筋想問題的時候，腦深部組織間液的流動也會發(fā)生改變。在實驗動物中，當(dāng)某一部分神經(jīng)興奮時，局部的膠質(zhì)細(xì)胞會自我膨脹，并擠占腦細(xì)胞外間隙的空間，使組織間液流動更為緩慢甚至停滯，直到神經(jīng)興奮消失，組織液才會再次緩慢向外流動，并將腦深部神經(jīng)細(xì)胞的代謝產(chǎn)物運送出去。由此看來，張弛有度、勞逸結(jié)合才是真正的科學(xué)用腦。

細(xì)胞外間隙，為醫(yī)生提供了一個全新的給藥途徑，依據(jù)腦深部細(xì)胞外間隙內(nèi)藥物分子的運動規(guī)律，未來的神經(jīng)外科醫(yī)生或許能夠針對病變位置制定出更為精準(zhǔn)、微創(chuàng)、高效及個體化的治療方案，用更少劑量的藥物直達患處，修復(fù)神經(jīng)。

另辟蹊徑，揭秘腦內(nèi)未知空間;枯木逢春，藥物研發(fā)重獲新生。