張會軍 魯增輝 譚淦文 朱昌生

近年來，耐藥脊柱結核患者比例不斷升高，如果治療不當會導致疾病的遷延復發(fā)，其致殘率高、治療難度大[1]。其中脊柱結核術后極易發(fā)生并發(fā)癥，形成竇道是最常見的并發(fā)癥之一。術后一旦形成竇道，其治療周期長、效果差、難愈合；有的患者反復形成竇道，甚至多次手術治療，嚴重影響患者的生活質量，給患者及其家庭帶來很大的經濟負擔、心理負擔和生活負擔。關于耐藥脊柱結核術后并發(fā)皮膚竇道患者的保守治療，文獻鮮有報道。因此，為了幫助解決耐藥脊柱結核術后發(fā)生皮膚竇道的治療，提供有益的臨床參考，本研究收集西安市胸科醫(yī)院骨科2015年1月至2017年1月收治的24例術后并發(fā)皮膚竇道的耐藥脊柱結核患者，評價其個體化化療的短期療效。

對象和方法

一、臨床資料

收集2015年1月至2017年1月西安市胸科醫(yī)院入住的耐藥脊柱結核術后并發(fā)皮膚竇道的患者，共24例。所有患者均經組織病理檢查確診為脊柱結核，且膿液或肉芽組織或其他相關標本(包括胸腔積液、痰液、腦脊液等)進行結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性。本組24例患者均采用BACTEC MGIT 960分枝桿菌液體培養(yǎng)系統(tǒng)和改良羅氏固體培養(yǎng)基對臨床樣本進行平行接種，分離培養(yǎng)分枝桿菌，培養(yǎng)陽性者采用絕對濃度法進行抗結核藥物的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，表型藥敏試驗結果顯示對一線藥物異煙肼、利福平、硫酸鏈霉素、鹽酸乙胺丁醇存在不同程度耐藥。根據患者一線藥物耐藥特點，分為單耐藥組、耐多藥組(對一種以上的抗結核藥物至少包括異煙肼、利福平耐藥)和多耐藥組(對一種以上的一線抗結核藥物耐藥，但不包括同時對異煙肼、利福平耐藥)。其中，單耐藥8例，多耐藥8例，耐多藥8例。

24例患者中，男15例，女9例；年齡21～69歲，平均(41.5±12.4)歲；手術時間150～300 min，平均(206.3±35.1) min；竇道形成時間為術后14～210 d，平均(90.6±57.0) d；發(fā)生竇道時抗結核藥物治療已經進行了36～246 d，平均(112.0±56.7) d。24例患者中16例并發(fā)肺結核，6例并發(fā)結核性胸膜炎；24例患者中包括胸椎結核7例，胸腰段結核10例，腰椎結核6例，腰骶段結核1例；累及3個椎體4例，2個椎體16例，1個椎體4例。其中5例行單純后路病灶清除加植骨融合術及內固定術，11例行單純前路病灶清除加植骨融合術及內固定術，8例行前后路聯(lián)合手術(后路固定及植骨融合術、前路病灶清除術)。

二、納入和排除標準

1. 納入標準(同時滿足以下條件)：(1)脊柱結核病灶清除和(或)內固定術后；(2)手術切口或引流管口并發(fā)竇道，且竇道內病灶標本普通菌培養(yǎng)陰性，無混合感染；(3)患者結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性且藥敏試驗結果提示對一線抗結核藥物存在不同程度的耐藥；(4)患者個人原因(身體情況差、經濟等)無手術條件或拒絕再次手術的保守治療患者。

2. 排除標準： (1)隨訪時間<12個月的患者；(2)對化療依從性差,不能配合的患者；(3)死亡或失訪患者；(4)竇道通過長期換藥(>3個月)仍不能愈合，隨即進行了再次手術者。

三、換藥方法

24例患者在個體化抗結核藥物治療方案基礎上，堅持竇道每隔一日換藥一次，同一品牌碘伏消毒，均采用我院統(tǒng)一消毒的換藥盒。換藥方法：竇道口周圍用碘伏常規(guī)消毒，由邊緣向中心，用刮勺反復適度刮除壞死病灶和肉芽，采用含0.1 g異煙肼的紗條填塞竇道，無菌紗布包扎。

四、個體化抗結核藥物治療方案的制定

根據入選患者對一線抗結核藥物的藥敏試驗結果，參考患者既往抗結核藥物化療(anti-tuberculosis treatment ATT)史及《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[2]的要求，調整化療方案：(1)盡可能使用敏感的一線抗結核藥物；(2)使用1種敏感的注射劑(氨基糖苷類或卷曲霉素)；(3)使用1種氟喹諾酮類藥物；(4)必要時加用二線抗結核藥物，以組成5聯(lián)化療方案，其中，耐利福平(RR)者按照耐多藥方案選藥，化療時間24個月。

單耐藥組：單耐異煙肼者3例，采用6Am/Cm-Lfx-RFP-PZA-EMB/18RFP-PZA-EMB-Lfx化療方案；其中阿米卡星(Am)0.4 g/次，1次/d,靜脈滴注；卷曲霉素(Cm)0.75 g/次，1次/d,靜脈滴注；利福平(RFP)0.6 g/次，1次/d，口服；吡嗪酰胺(PZA)1.5 g/次，1次/d，口服；乙胺丁醇(EMB)1.0 g/次，1次/d，口服；左氧氟沙星(Lfx)0.4 g/次，1次/d，口服。單耐鏈霉素者5例，采用6Lfx-RFP-PZA-EMB-INH/18RFP-INH-PZA-EMB-Lfx化療方案；其中RFP 0.6 g/次，1次/d，口服；異煙肼(INH)0.4 g/次, 1次/d，口服；PZA 1.5 g/次，1次/d，口服；EMB 1.0 g/次，1次/d，口服；Lfx 0.4 g/次，1次/d，口服。

耐多藥組：同時耐異煙肼、利福平和鏈霉素者8例，采用6Cm/PAS-Lfx(Mfx)-Pto-PZA-EMB/18Pto-PAS-PZA-EMB-Lfx(Mfx)化療方案；其中Cm 0.75 g/次，1次/d,靜脈滴注；對氨基水楊酸(PAS)8.0 g/次，1次/d,靜脈滴注,6個月后改口服；Lfx或莫西沙星(Mfx)0.4 g/次，1次/d，口服；丙硫異煙胺(Pto)0.2 g/次，3次/d，口服；PZA 1.5 g/次，1次/d，口服；EMB 1.0 g/次，1次/d，口服。同時耐利福平、異煙肼、乙胺丁醇和鏈霉素者3例，采用6Cm-PAS-Lfx(Mfx)-PZA-Pto/18Pto-PZA-Lfx-PAS-PAS化療方案；其中Cm 0.75 g/次，1次/d,靜脈滴注；PAS 8.0 g/次，1次/d,靜脈滴注，6個月后改口服；Lfx或Mfx 0.4 g/次，1次/d，口服；PZA 1.5 g/次，1次/d，口服；Pto 0.2 g/次，3次/d，口服。

多耐藥組：耐異煙肼和鏈霉素者3例，采用6Cm/PAS-Lfx(Mfx)-RFP-PZA-EMB/18Rfp-PZA-EMB-Lfx(Mfx)-PAS化療方案；其中Cm 0.75 g/次，1次/d,靜脈滴注；PAS 8.0 g/次，1次/d,靜脈滴注，6個月后改口服；Lfx或Mfx 0.4 g/次，1次/d，口服；RFP 0.6 g/次，1次/d，口服；PZA 1.5 g/次，1次/d，口服；EMB 1.0 g/次，1次/d，口服。耐異煙肼、鏈霉素和乙胺丁醇者3例，采用6PAS/Cm-Lfx(Mfx)-RFP-PZA-Pto/18RFP-PZA-Pto-Lfx(Mfx)-PAS化療方案；其中PAS 8.0 g/次，1次/d,靜脈滴注，6個月后改口服；Cm 0.75 g/次，1次/d,靜脈滴注；Lfx/Mfx 0.4 g/次，1次/d，口服；RFP 0.6 g/次，1次/d，口服；PZA 1.5 g/次，1次/d，口服；Pto 0.2 g/次，3次/d，口服。耐利福平和乙胺丁醇者1例，采用6PAS/Cm-Lfx/Mfx-INH-PZA-Pto/18INH-PZA-Pto-Lfx/Mfx-PAS化療方案；其中PAS 8.0 g/次，1次/d,靜脈滴注，6個月后改口服；Cm 0.75 g/次，1次/d,靜脈滴注；Lfx/Mfx 0.4 g/次，1次/d，口服；INH 0.4 g/次，1次/d，口服；PZA 1.5 g/次，1次/d，口服；Pto 0.2 g/次，3次/d，口服。耐利福平和鏈霉素者1例，采用6PAS/Cm-Lfx/Mfx-INH-PZA-EMB/18INH-PZA-EMB-Lfx/Mfx-PAS化療方案,其中PAS 8.0 g/次，1次/d,靜脈滴注，6個月后改口服；Cm 0.75 g/次，1次/d,靜脈滴注；Lfx/Mfx 0.4 g/次，1次/d，口服；INH 0.4 g/次，1次/d，口服；PZA 1.5 g/次，1次/d，口服；EMB 1.0 g/次，1次/d，口服。

五、療效評價

觀察患者竇道愈合的時間及血紅細胞沉降率(ESR)與C反應蛋白(CRP)變化，即患者入組時、入組后1個月時、入組后3個月時、入組后6個月時和入組后12個月時的ESR、CRP的檢測值變化。觀察竇道外觀變化和竇道CT表現(xiàn)變化：分別于患者入組時、入組后1個月、入組后3個月、入組后6個月和入組后12個月時觀察患者竇道外觀變化和CT表現(xiàn)變化，判斷耐藥脊柱結核術后并發(fā)竇道的愈合情況。

六、統(tǒng)計學處理

結 果

一、竇道愈合時間

24例患者竇道經過個體化抗結核治療后均愈合。竇道的平均愈合時間:單耐藥組為18～52 d，平均(36.7±10.3) d；多耐藥組為53～96 d，平均為(71.7±13.6) d；耐多藥組為68～260 d，平均為(141.2±39.7) d。通過三組患者竇道愈合時間可以看出，單耐藥組患者的竇道愈合時間較多耐藥組和耐多藥組患者竇道愈合時間短，差異均有統(tǒng)計學意義(t=-4.804,P<0.05；t=-4.989,P<0.05)；多耐藥組較耐多藥組愈合時間短，差異有統(tǒng)計學意義(t=-3.197,P<0.05)。

二、ESR和CRP變化

圖1～10 患者，男，43歲。于2016年7月13日在西安市胸科醫(yī)院住院治療。圖1：患者入院時(2016年7月13日)可見明顯的手術切口竇道形成。 圖2：入院時(2016年7月13日)CT檢查，顯示內固定術后椎體骨質破壞及較多壞死骨粒，腰大肌水腫。 圖3：患者治療1個月時(2016年8月14日)竇道仍未愈合，內仍有壞死肉芽組織和水腫。 圖4：患者治療1個月時(2016年8月14日)CT復查，顯示內固定術后椎體骨質破壞及少量壞死骨粒。圖5:患者治療3個月時(2016年10月13日)竇道部分愈合，較前好轉。 圖6：患者治療3個月時(2016年10月13日)CT復查，顯示內固定術后椎體骨質破壞及少量壞死骨粒。 圖7: 患者治療6個月時(2017年1月15日)竇道大部分愈合，較前明顯好轉。 圖8: 患者治療6個月時(2017年1月15日)CT復查，顯示內固定術后椎體骨質破壞及少量壞死骨粒，與前比較變化不大。圖9: 患者治療12個月時(2017年7月11日)換藥，竇道已經全部愈合。 圖10: 患者治療12個月時(2017年7月 11日)CT復查，顯示內固定術后椎體骨質破壞及少量壞死骨粒

患者入組時ESR為27～120 mm/1 h，平均(77.4±24.5) mm/1 h；入組1個月時ESR復查為33～112 mm/1 h，平均(70.0±20.8) mm/1 h；入組3個月時ESR復查為28～87 mm/1 h，較前有所下降。入組6個月時復查較前2次明顯下降，平均(28.5±10.4) mm/1 h。入組12個月時為平均(14.6±5.5) mm/1 h，恢復至正常(0～20 mm/h)。

患者入組時的CRP為42～121 mg/L，平均(79.1±18.0) mg/L；入組1個月復查時CRP為21～102 mg/L，平均(49.0±23.3) mg/L，較前有所下降。入組3個月CRP為10～65 mg/L，平均(21.3±11.4) mg/L，較前明顯下降。入組6個月時平均(6.3±4.1) mg/L，入組12個月時平均為(2.8±1.3) mg/L?；謴椭琳?0～6 mg/L)。

三、竇道外觀和竇道CT表現(xiàn)變化

入組患者的竇道變化，在個體化抗結核藥物治療方案的基礎上，結合隔日一次的竇道換藥，分別觀察竇道外觀變化、竇道CT表現(xiàn)的變化。入組時竇道皮膚缺損多而明顯，多伴膿性分泌物；CT掃描可以觀察到骨質缺損破壞，術后殘留的病灶及死骨，部分患者并發(fā)椎旁軟組織水腫?；颊咧委?個月時竇道仍未愈合，內仍有壞死肉芽組織和水腫，CT復查顯示椎體骨質破壞及少量壞死骨粒?；颊咧委?個月時可見竇道部分愈合，較前好轉，CT復查顯示椎體骨質破壞及少量壞死骨粒，與前比較變化不明顯?；颊咧委?個月時竇道大部分愈合，較前明顯好轉，CT復查顯示椎體骨質破壞及少量壞死骨粒，與前比較變化不大。患者治療12個月時竇道已經全部愈合，CT復查顯示椎體骨質破壞及少量壞死骨粒無變化。典型病例見圖1～10。

四、隨訪情況

24例入組患者隨訪12～24個月，平均(19.8±4.5)個月。其中15例隨訪24個月，5例隨訪18個月，4例隨訪12個月。末次隨訪時21例患者竇道已經愈合；3例明顯好轉，未愈合，殘留竇道口有少量滲液，無再次竇道形成。

討 論

一、耐藥脊柱結核術后并發(fā)竇道概況

隨著結核分枝桿菌耐藥性的不斷出現(xiàn)，我國結核病耐藥情況十分突出，耐藥脊柱結核的治療中復治及術后復發(fā)患者比例不斷增高，且治愈困難[3]。尤其是復發(fā)復治耐藥脊柱結核伴嚴重并發(fā)癥者，術后出現(xiàn)難愈合的竇道為主要表現(xiàn)之一，若不及時診治，其病死率及致殘率較高，預后不佳，對患者和社會造成沉重負擔，成為當今結核病治療領域的難點，可歸入復雜性脊柱結核[4]。耐藥脊柱結核術后并發(fā)竇道的患者治療難度大、時間長、效果差、花費多，如果沒有得到及時、有效的治療，對患者的生活質量會造成極大的影響[5]。

耐藥脊柱結核術后并發(fā)難治性竇道的部分患者需要再次手術治療，而手術治療應以有效的藥物治療為前提，對于久治不愈的竇道、脊髓或神經根受壓、脊柱不穩(wěn)或重度畸形、調整后個體化藥物治療效果不佳病情惡化者需手術治療[6]。然而，仍有部分患者不需要再次手術治療，采取保守治療依然可以取得滿意效果。本研究中入選的患者根據手術切口或引流管口并發(fā)皮膚竇道的特點、患者耐藥情況、患者自身條件等情況進行選擇。根據結核分枝桿菌藥敏試驗及耐藥情況，制定個體化抗結核治療方案，并堅持通過竇道換藥逐步愈合，避免了再次手術的創(chuàng)傷、痛苦和經濟浪費。

二、耐藥脊柱結核術后并發(fā)竇道的原因

耐藥脊柱結核術后并發(fā)竇道一般是因為術前準備不充分、不合理化療導致。特別對于術前處于結核活動狀態(tài)的患者，病情發(fā)展快，伴有發(fā)熱、膿腫迅速增大、ESR加快、CRP檢測值較高，患者臥床休息及抗結核藥物治療時間不夠。在此情況下急于手術，則很容易復發(fā)。因此，術前有必要參考ESR、CRP檢測值或早期的結核分枝桿菌培養(yǎng)、藥敏試驗結果、GeneXpert技術等實驗室相關檢查結果，對于手術時機的選擇有重要意義[7-8]。ESR和CRP在臨床上通常作為檢測脊柱結核活動情況和嚴重程度的重要指標，有學者認為術前 ESR和CRP檢測正常才是最合適的手術時機[9]。筆者通過回顧性分析24例患者的ESR和CRP檢測結果，經過積極的個體化化療，其檢測值是逐漸下降的，末次隨訪時基本恢復至正常，說明個體化的抗結核藥物治療是有效的，故認為此兩項指標對判斷耐藥脊柱結核術后皮膚竇道是否愈合有指導和參考意義。

耐藥菌株的不斷產生和傳播，會導致原發(fā)性耐藥菌株的不斷增加[10],特別是耐多藥結核分枝桿菌的增多、不典型結核分枝桿菌感染等原因可導致脊柱結核患者治療失敗或復發(fā)的概率增大[11-12]。在脊柱結核的治療過程中，醫(yī)生對耐藥結核病尚缺乏足夠的認識。如術后抗結核藥物治療時間超過3周，患者的結核毒性癥狀并未見明顯改善，甚至部分患者病情惡化或影像學檢查發(fā)現(xiàn)局部植骨吸收、內固定失敗、病灶復發(fā)等情況，這些都提示可能為耐藥菌株所致[13]。

術后不規(guī)律的抗結核藥物化療，以及患者局部制動和臥床時間不夠等也是引起脊柱結核治療失敗、復發(fā)的原因之一。董偉杰等[14]研究指出，耐藥脊柱結核主要是獲得性耐藥，原因在于不能遵循嚴格的抗結核藥物規(guī)范治療及督導不嚴密引起。由于結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率低，耐藥診斷困難，因此，應當努力提高結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率，這對于提高骨關節(jié)結核的治愈率起著關鍵性的作用。同時，如果手術治療失敗，術后出現(xiàn)切口竇道及膿腫復發(fā)，應按照耐藥脊柱結核進行處理。

病灶范圍廣、多節(jié)段病變的患者容易出現(xiàn)病灶清除不徹底。造成病灶清除不徹底的原因包括:(1)麻醉不充分、肌肉緊張，影響術者操作和病灶的暴露；(2)病灶暴露不佳，遺留死骨、膿腫或干酪樣物質；(3)椎體結核病灶清除的切口選擇不當， 無法做到充分外暴露和內暴露；(4)病灶椎體定位錯誤，未能取出病灶內容；(5)術者操作不仔細，遺漏病變；(6)病灶混合感染，嚴重的患者可出現(xiàn)竇道長期不愈合。

根據我科治療經驗，中小類竇道伴較少滲液和病灶，可經單純多次換藥保守治療而愈合，較大的竇道伴較多積液和壞死病灶，愈合較困難，可以考慮手術干預處理。這與文獻[15-16]的報道是一致的。

三、術后基于藥敏試驗的個體化抗結核藥物治療方案

脊柱結核屬于全身感染性疾病，全身抗結核藥物化療是脊柱結核治愈的基礎[17]。藥物治療應貫穿于治療的全過程，必須嚴格執(zhí)行化療的原則，保證體內活動性結核分枝桿菌得到控制，結核病變趨于相對靜止或靜止狀態(tài)。在耐藥脊柱結核的臨床藥物治療中，主要原則為盡早、聯(lián)合、定量、定期、全面。耐藥患者結核分枝桿菌耐藥性的影響因素和嚴重程度各有其特點，對于不同特點的患者，臨床化療方案是不盡相同的；需要充分地評估患者自身的具體情況，在密切結合藥敏試驗結果的基礎上為患者制定科學有效的臨床治療計劃[18]。

脊柱結核病灶中耐藥結核分枝桿菌仍以對一線抗結核藥物(異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇)耐藥為主，提高脊柱結核的結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率并獲取可靠的藥敏試驗結果，才能夠給予患者合理的抗結核治療方案，對防止耐藥結核病的發(fā)生有重要意義。根據藥敏試驗結果選擇合理的藥物和治療方案是耐藥脊柱結核治療的方向，是治愈耐藥脊柱結核的有效策略。本研究24例患者進行了膿液或肉芽組織等標本的結核分枝桿菌培養(yǎng)，均顯示陽性；同時有明確的一線抗結核藥物藥敏試驗結果為耐藥的依據。隨后制定了個體化的耐藥結核病化療方案，并結合竇道進行長期換藥的輔助治療，通過短期隨訪觀察，效果良好。

對耐藥脊柱結核應結合既往抗結核藥物化療、藥敏試驗結果及按照我國《耐藥結核病化學治療指南(2015)》的要求來指導臨床用藥，必要時參考WHO[19]《耐藥結核病治療指南(2016更新版)》制定個體化化療方案?；煼桨钢兄辽侔?種或3種敏感藥物，強化期最好有5種有效的抗結核藥物，鞏固期至少3種藥物聯(lián)合使用，堅持聯(lián)合用藥，避免單一給藥；氟喹諾酮類為首選藥物，并至少選擇一種注射類藥物[20]。耐藥脊柱結核的治療必須有足量、足夠的療程，強化期需4個月，療程至少18～24個月，在手術治療后，亦應不少于18個月[21]。不因手術而縮短化療時間，18～24個月的化療仍是針對耐多藥結核病的標準治療方案。同時還需注意以下幾點：避免向證明已經失敗的化療方案中添加單藥；避免使用易引起不良反應且價格昂貴的藥物；應加強對患者進行健康教育、實施直接督導下的化療，并鼓勵患者堅持治療；同時密切監(jiān)測藥物不良反應[22]。

四、 換藥對耐藥脊柱結核術后并發(fā)竇道的意義

本組入選的24例耐藥脊柱結核術后并發(fā)竇道的患者，既往接受過時間不一、不規(guī)范的抗結核藥物治療。對于耐藥脊柱結核術后并發(fā)竇道的治療，文獻鮮有報道；其主要治療方法在臨床上有保守治療和手術治療。本研究患者均是在個體化的抗結核藥物治療方案基礎上，同時通過竇道定期換藥進行輔助治療。筆者認為，個體化的抗結核藥物化療方案是治療的根本，換藥是促進竇道愈合的輔助治療手段，二者相輔相成，對于竇道的愈合均有重要意義。通過短期觀察，在有效抗結核藥物治療的基礎上進行竇道換藥，可以解決竇道長期不愈合、難愈合的問題，尤其是既往經歷過多次手術、無法耐受手術者，是可供選擇的方法之一。它不僅可以減少患者反復手術的創(chuàng)傷、減輕經濟負擔，而且可以提高患者生活質量，同時節(jié)約醫(yī)療成本。

綜上所述，耐藥脊柱結核術后并發(fā)皮膚竇道的治療較為棘手，既要重視合適的手術方式及手術時機，更要正確設計并采用正規(guī)、有效的個體化藥物化療方案；另外，要對患者的全身營養(yǎng)狀況進行調理。本研究局限之處在于患者例數較少，并且為單中心回顧性研究，有待開展多中心大樣本的前瞻性研究。