張 翔，王亞紅，陳躍鑫，劉 暴，鄭月宏

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1基本外科 2超聲醫(yī)學(xué)科 3血管外科，北京 100730

軟組織肉瘤在惡性腫瘤中少見，起源于血管的平滑肌肉瘤則極為罕見，約占全部惡性腫瘤的1/10萬[1]。血管平滑肌肉瘤好發(fā)于下腔靜脈，其次是腎靜脈、大隱靜脈，總體5年生存率約25%～50%[2]。自1868年Aufrecht等[3]報道了首例大隱靜脈(great saphenous vein，GSV)血管平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，LMS)至今，國內(nèi)外文獻(xiàn)僅報道41例。GSV-LMS臨床表現(xiàn)酷似靜脈炎，易誤診誤治，且預(yù)后不明。北京協(xié)和醫(yī)院于2017年12月25日至28日收治了1例大隱靜脈血管平滑肌肉瘤，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，探討該病的臨床特點及診治進(jìn)展，以提高對該病的認(rèn)識，減少誤診誤治。

臨床資料

患者，男，83歲，因發(fā)現(xiàn)右下肢腫物2年于2017年12月25日入院。2年前無意間發(fā)現(xiàn)右小腿內(nèi)側(cè)黃豆大小腫物，常搓揉，腫物表面皮膚逐漸發(fā)黑、發(fā)癢，體積逐漸增大。查體：右小腿內(nèi)側(cè)膝關(guān)節(jié)下方觸及一腫物，大小約4 cm×3 cm，質(zhì)硬，不可壓縮，活動度小，伴壓痛，表面及周圍皮膚紅腫。淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大。

輔助檢查彩色多普勒超聲示右下肢腫物處可探及擴張淺靜脈回聲(系大隱靜脈小腿段主干局部擴張)，其內(nèi)見低回聲，較寬處約1.7 cm，粗細(xì)不均，累及長度約7 cm，低回聲形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)見蜂窩狀無回聲，彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging，CDFI)：內(nèi)見豐富血流信號，可探及動脈及靜脈頻譜(圖1)?？紤]右下肢淺靜脈內(nèi)實性占位，不除外血管源性腫瘤。下腔靜脈、髂總及髂內(nèi)外靜脈、盆腔靜脈及下肢深靜脈未見明顯異常。胸部正側(cè)位示右下肺片狀陰影，左上肺小結(jié)節(jié)。心電圖及術(shù)前常規(guī)化驗未見異常。

治療患者于2017年12月27日在局部麻醉下行右下肢腫物切除術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫物來源于大隱靜脈主干，大小約3 cm×4 cm×3 cm，大隱靜脈內(nèi)充填魚肉狀實性腫物，血運豐富，周圍可見較多增生血管(圖2)。游離腫物，上下游離與腫物相連血管至正常血管壁2～3 cm處切斷結(jié)扎并完整切除腫物及周圍部分脂肪組織，予蒸餾水浸泡創(chuàng)面。手術(shù)切口愈合I/甲。目前術(shù)后隨訪6個月，一般情況好，無局部復(fù)發(fā)跡象，胸部CT未見明顯異常結(jié)節(jié)，腫瘤內(nèi)科隨診。

病理檢查肉眼可見部分區(qū)域呈囊壁狀，切面灰白灰紅、質(zhì)硬。鏡下可見腫瘤細(xì)胞呈梭形，束狀排列，胞質(zhì)豐富，嗜伊紅，核異型性較大，考慮梭形細(xì)胞腫瘤(圖2)。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示CD31(血管+)，CD34(血管+)，F(xiàn)8-R(血管+)，Desmin(+)，Ki- 67(index 20%)，SMA(+)，AE1/AE3(-)，F(xiàn)li- 1(-)，S- 100(-)，SOX10(-)，STAT6(-)。符合血管平滑肌肉瘤表現(xiàn)。

圖1彩色多普勒超聲示大隱靜脈局部擴張，彩色多普勒血流成像可見豐富血流信號，探及動靜脈頻譜

Fig1Color Doppler ultrasonography shows the locally dilated great saphenous vein，color Doppler flow imaging shows abundant blood flow signals，with visible arteriovenous spectrum

A.切除的腫瘤標(biāo)本；B.切開可見腫物來源于靜脈壁，大小約3 cm×4 cm×3 cm；C.病理顯示梭形腫瘤細(xì)胞(HE，×200)

A.resected tumor；B.a solid mass sized 3 cm×4 cm×3 cm arising from the venous wall；C.spindled cells in the microscopic specimens(HE，×200)

圖2手術(shù)標(biāo)本及病理組織切片

Fig2Surgical specimen and pathological section

文獻(xiàn)薈萃分析資料

在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫以“大隱靜脈血管平滑肌肉瘤”為關(guān)鍵詞檢索2000～2018的文獻(xiàn)報道；在MEDLINE數(shù)據(jù)庫中以“l(fā)eiomyosarcoma of the great saphenous vein”、“ leiomyosarcoma of the long saphenous vein”和“l(fā)eiomyosarcoma of saphenous vein”為關(guān)鍵詞檢索1970至2018年的外文文獻(xiàn)，并復(fù)習(xí)檢索獲得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，排除重復(fù)發(fā)表或病理診斷不明的文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后共納入1篇中文和38篇英文文獻(xiàn)報道的病例41例，與本文報道的1例一起進(jìn)行薈萃分析，共計42例(表1)。采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，利用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存資料分析。

表1 42例大隱靜脈血管平滑肌肉瘤患者的一般資料Table 1 Summary of 42 cases of leiomyosarcoma of the great saphenous vein described in the literature

續(xù)表1

續(xù)表1

N.A.：資料不詳

N.A.：not applicable

一般情況42例患者中，男22例，女20例，男女比為11∶ 10，發(fā)病年齡2～85歲，平均年齡(55.9±18.0)歲，中位年齡59.5歲。

臨床表現(xiàn)32例(76.2%)患者因發(fā)現(xiàn)腫塊就診，伴或不伴疼痛；5例(11.9%)伴發(fā)局部水腫；4例(9.5%)因下肢腫脹起病。發(fā)病部位以大腿為主，共24例(57.1%)；腹股溝7例(16.7%)；踝部3例(7.1%)；小腿4例(9.5%)；4例未報道具體部位。18例(42.9%)患者在初診時發(fā)生誤診，最常見誤診為靜脈內(nèi)血栓形成(6例)，其次為皮下腫物(5例)和淋巴結(jié)(4例)。

輔助檢查常用的影像學(xué)檢查均可用于診斷，17例(40.5%)患者在術(shù)前完善影像學(xué)檢查，超聲檢查10例，MRI檢查9例，CT檢查4例，其他輔助檢查包括靜脈造影、穿刺活檢。

治療所有患者均接受了手術(shù)治療，其中35例(83.3%)完整切除，7例(16.7%)行擴大切除，3例(7.1%)因腫瘤位于股隱靜脈交界而同期行靜脈血管重建術(shù)。切除腫物最大徑為(4.25±2.14)cm。15例(35.7%)患者在術(shù)后進(jìn)行了輔助治療，單純放療10例，單純化療3例，放療聯(lián)合化療2例。其中，3例患者因術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、1例因術(shù)后復(fù)發(fā)、1例因病理為高級別腫瘤而行輔助化療?；煼桨钢饕婕鞍⒚顾?、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪等化療藥物(表2)。

表2 5例大隱靜脈血管平滑肌肉瘤化療患者的化療方案Table 2 Chemotherapy regimens of the 5 reported GSV-LMS cases

預(yù)后35例(83.3%)患者術(shù)后進(jìn)行了隨訪，中位隨訪時間12個月，隨訪5年以上的有9例(21.4%)；7例(16.7%)患者因死亡而隨訪終止，其中6例(14.3%)因本病死亡，1例(病例4)于術(shù)后8年自然死亡；7例(16.7%)患者失訪。3年及5年總體生存率分別為86.1%和77.5%(圖3)。4例(9.5%)患者術(shù)后出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)。9例(21.4%)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺(7例)，其次是肝(2例)，其他轉(zhuǎn)移部位包括骨、腦、甲狀腺等臟器。

討 論

據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計，平滑肌肉瘤占所有軟組織肉瘤的6%，而根據(jù)其組織來源，平滑肌肉瘤可分為皮膚、軟組織和大血管等3個亞類，大、中靜脈的血管平滑肌肉瘤占比不到2%[4]。下腔靜脈是靜脈平滑肌肉瘤最好發(fā)部位，大隱靜脈雖然是下肢血管中最常見的累及部位，但迄今國內(nèi)外文獻(xiàn)報道也僅42例，且均為個案報道。該病起病隱匿，病因不明，缺乏可靠腫瘤標(biāo)記物，診斷困難。腫瘤組織起源于靜脈血管壁中層平滑肌，可在血管腔內(nèi)延伸，也可從血管腔內(nèi)向血管腔外生長[5]。在下腔靜脈(inferior vena cava，IVC)平滑肌肉瘤的報道中，女性發(fā)病占76.5%，較男性高發(fā)[6]，而在GSV平滑肌肉瘤的病例中，男女發(fā)病率約為1∶ 1。

該病缺乏典型癥狀與體征，常表現(xiàn)為緩慢生長的皮下腫物，當(dāng)腫瘤堵塞血管腔或繼發(fā)血栓時可伴有局部靜脈曲張、靜脈炎而出現(xiàn)疼痛、瘙癢、肢體腫脹等表現(xiàn)。考慮GSV平滑肌肉瘤時需同以下疾病相鑒別：(1)淺靜脈血栓：血栓性淺靜脈炎是大隱靜脈曲張常見的并發(fā)癥，多有長期站立或強體力勞動史，下肢靜脈迂曲擴張，靜脈回流壓力增高，可出現(xiàn)皮膚硬結(jié)及色素沉著；(2)脂肪瘤等皮下腫物：通常生長緩慢，活動度大，質(zhì)地較軟，邊界清，常通過手術(shù)切除后病理確診。以本文報道為例，逐漸增大的右下肢痛性腫塊，極易誤診為大隱靜脈曲張合并血栓性淺靜脈炎而出現(xiàn)誤診，甚至誤治從而引發(fā)更為嚴(yán)重的后果，本組病例中42.9%發(fā)生誤診。上述疾病在臨床表現(xiàn)與查體上難以區(qū)分，應(yīng)優(yōu)先考慮進(jìn)一步完善無創(chuàng)檢查，在此基礎(chǔ)上做出合理的初診判斷。

圖3Kaplan-Meier生存曲線：累積生存率(隨訪35例，死亡7例)

Fig3Kaplan-Meier curve：cumulative survival rate

早期報道中靜脈造影是該病術(shù)前診斷的有效方法[7- 8]，隨著無創(chuàng)診斷技術(shù)的逐漸發(fā)展和普及，超聲、CT、MRI等影像學(xué)檢查已經(jīng)能為外科手術(shù)提供更多有效而詳實的資料。彩色多普勒超聲是常用的輔助檢查手段，可顯示血管腔內(nèi)的低回聲實性占位，結(jié)合CDFI，進(jìn)一步了解腫瘤內(nèi)血管的分布情況及豐富程度，有助于腫物良惡性的初步鑒別。在本組最近20年的報道中，超聲是已發(fā)現(xiàn)下肢腫物時的重要初篩檢查，GSV平滑肌肉瘤的典型超聲表現(xiàn)為不能被探頭壓扁的血管腔內(nèi)不規(guī)則低回聲，但因難以和血栓鑒別而易被忽視。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺可以盡量在術(shù)前明確細(xì)胞病理學(xué)性質(zhì)，但因腫物來源不清且毗鄰血管，存在穿刺假陰性可能[9]。MRI在GSV平滑肌肉瘤的診斷中具有重要地位，可辨別腫瘤起源于血管還是周圍組織，腫瘤在T1WI表現(xiàn)為等或稍低信號，T2WI常表現(xiàn)為高信號，在T2壓脂序列上可見高信號[10- 11]。本組病例中9例患者完善MRI以基本明確病變累及范圍，以便在術(shù)前進(jìn)一步確定手術(shù)切除方案。無論在術(shù)前或術(shù)后，若考慮病變?yōu)殪o脈源性惡性腫瘤，應(yīng)盡快完善CT檢查或PET/CT，尤其是胸部CT，明確是否已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，便于評估下一步治療方案。

手術(shù)完整切除是目前治療GSV平滑肌肉瘤最有效的方式，為減少局部復(fù)發(fā)，通常切除至受累靜脈緣遠(yuǎn)近段各2～3 cm，盡量獲得足夠的陰性切緣，腫瘤與周圍組織黏連緊密時，可根據(jù)術(shù)中情況擴大切除范圍，包括瘤周脂肪筋膜、皮下、皮膚組織及區(qū)域淋巴結(jié)，必要時行靜脈血管重建或自體靜脈移植[1]。IVC平滑肌肉瘤好發(fā)于下腔靜脈中下段，術(shù)中常需行直接血管修補或人工血管移植，在GSV平滑肌肉瘤的報道中僅3例(7.1%)術(shù)中行血管重建。目前尚無針對靜脈平滑肌肉瘤放化療有效性的臨床試驗，術(shù)后輔助放化療的指征和療效尚不確切，為了預(yù)防局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，對于高級別腫瘤經(jīng)驗上常進(jìn)行術(shù)后輔助放化療，而本組中已發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的病例亦是輔助化療適應(yīng)證之一，但術(shù)后接受輔助治療的病例數(shù)尚有限。我國軟組織肉瘤專家共識中指出，瘤體大、高級別腫瘤、未達(dá)安全外科邊界或二次復(fù)發(fā)手術(shù)后的Ⅱ～Ⅲ期軟組織肉瘤患者建議術(shù)后輔助放化療[12]。

IVC平滑肌肉瘤總體預(yù)后較差，回顧性分析結(jié)果顯示其5年生存率25%，5年無瘤生存率20%[13- 14]。本研究中，GSV平滑肌肉瘤的5年總體生存率為77.5%，遠(yuǎn)期預(yù)后情況不明，僅9例(22.5%)患者的隨訪時間超過5年。美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)提出的AJCC分期是目前應(yīng)用較多的軟組織肉瘤分期，依據(jù)是組織學(xué)分級、腫瘤大小、浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況[15]。Humphrey等[16]認(rèn)為多數(shù)GSV平滑肌肉瘤患者的AJCC分期處于ⅠA期或ⅡA期。通常認(rèn)為大隱靜脈平滑肌肉瘤相對表淺，進(jìn)展緩慢，但其生存時間與腫瘤分期、病變位置、病變程度和治療方案仍密切相關(guān)[17]。本組13例(31.0%)GSV平滑肌肉瘤患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可轉(zhuǎn)移至肺、肝等臟器，Cangiano等[1]推測超過半數(shù)的靜脈平滑肌肉瘤患者在開始診治時就可能已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移。

綜上，GSV平滑肌肉瘤是一種極為罕見的靜脈源性惡性腫瘤，診斷困難，易與常見的血管外科疾病相混淆而發(fā)生誤診誤治，臨床醫(yī)生需加強重視并提高警惕。本病可出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，并影響預(yù)后，應(yīng)努力提倡開展多學(xué)科診療模式，聯(lián)合血管外科、超聲醫(yī)學(xué)科、放射科、放療科、腫瘤內(nèi)科、病理科專家的優(yōu)勢及專長，結(jié)合患者的個體化特征，才能獲得診斷和治療的最佳方案。