談曉露，諶雅雨，胡 渤，周巧梅，邵偉棟，徐 波，肖海平，張興安

廣州中醫(yī)藥大學(xué)中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 1麻醉科 2胸外科，廣州 510010

與傳統(tǒng)開刀手術(shù)相比，胸腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時間短等技術(shù)特點，是一種由傳統(tǒng)診斷為主轉(zhuǎn)變?yōu)橹委煘橹鞯某Ｓ猛饪萍夹g(shù)。然而，由于手術(shù)切口和局部創(chuàng)傷、胸腔鏡器械操作的壓迫、留置引流管都會引起術(shù)后疼痛[1]，因此胸腔鏡手術(shù)患者需要術(shù)后鎮(zhèn)痛。舒芬太尼是臨床上常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥，不良反應(yīng)相對小，使用時常會復(fù)合輔助藥物以降低舒芬太尼用量。研究顯示，右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)在術(shù)后可以作為阿片類藥物輔助而減少其用量，提高患者的睡眠質(zhì)量和滿意度[2]。Dong等[3]研究亦證實，DEX復(fù)合舒芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛可以降低開胸手術(shù)術(shù)后患者舒芬太尼用量、提高患者滿意度，但兩者用于胸科手術(shù)術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛時劑量相關(guān)性研究較少。本研究以行胸腔鏡手術(shù)患者為對象，擬確定患者在術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛中舒芬太尼復(fù)合DEX的半數(shù)有效劑量(50% effective dose，ED50)與95%有效劑量(95% effective dose，ED95)，以期為今后的臨床用藥提供參考。

對象和方法

對象2018年1月至7月在中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院擇期全麻下行胸腔鏡手術(shù)患者，性別不限，年齡18～65歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)18～25 kg/m2，美國麻醉醫(yī)師學(xué)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅰ或Ⅱ級 。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；(2)嚴(yán)重心、肝、腎疾??；(3)慢性疼痛患者和/或長期服用鎮(zhèn)痛藥物；(4)圍手術(shù)期因為昏迷、嚴(yán)重癡呆或語言障礙無法溝通；(5)對阿片類藥物和DEX過敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)中改變手術(shù)方式(單純胸腔鏡手術(shù)改為開胸手術(shù))；(2)圍手術(shù)期大出血(出血量約≥1500 ml或查動脈血氣：血紅蛋白≤70 g/L)；(3)術(shù)后48 h內(nèi)再次手術(shù)。本研究經(jīng)中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者或其親屬均簽署知情同意書。

麻醉方法所有患者術(shù)前禁食禁飲，入手術(shù)室前30 min肌注東莨菪堿20 mg。入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度和腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)值，開放外周靜脈通路。麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射丙泊酚1.5～2.5 mg/kg，舒芬太尼0.4 μg/kg和順苯磺阿曲庫銨0.25 mg/kg，行雙腔支氣管插管術(shù)，經(jīng)纖維支氣管鏡定位良好，行機械通氣，調(diào)節(jié)潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率10～12次/min，呼吸比1∶ 2，吸入氧濃度100%，氧流量1.5 L/min，維持呼吸末35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；行橈動脈穿刺監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓，頸深靜脈穿刺并置管。麻醉維持：靜脈輸注丙泊酚4～12 mg/(kg·h)，舒芬太尼0.18～0.30 μg/(kg·h)，維持BIS值 40～60，根據(jù)手術(shù)需要間斷靜脈注射順苯磺阿曲庫銨。預(yù)計手術(shù)結(jié)束前30 min左右停止輸注舒芬太尼，連接患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)泵，術(shù)畢觀察患者，滿足拔管標(biāo)準(zhǔn)后拔出氣管插管。若患者存在困難氣道或者其他可能導(dǎo)致呼吸道梗阻的因素存在，則不拔管送入麻醉恢復(fù)室，面罩吸氧并行常規(guī)監(jiān)測，麻醉整個過程均由主治麻醉師完成。

PCIA

藥品與儀器：舒芬太尼(規(guī)格：2 ml，100 μg；宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)，DEX(規(guī)格：2 ml，200 μg；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，無線鎮(zhèn)痛泵(江蘇人先醫(yī)療科技有限公司，REHN無線鎮(zhèn)痛泵)。

藥物配方與參數(shù)設(shè)置：舒芬太尼2 μg/kg[0.032 μg/(kg·h)]+ DEX，均加生理鹽水配成250 ml；無線鎮(zhèn)痛泵參數(shù)設(shè)置：輸注持續(xù)量4 ml/h，單次輸注量 2 ml/次，輸注鎖定時間為10 min，極限輸注量12 ml/h。

DEX劑量的確定：第1例患者DEX劑量設(shè)定為3 μg/kg[0.048 μg/(kg·h)][2]，相鄰劑量之差為0.5 μg/kg[0.008 μg/(kg·h)]，當(dāng)前患者DEX劑量由上一個患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果是否滿意情況決定，如果上一例患者術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意，則當(dāng)前患者使用DEX劑量降0.5 μg/kg[0.008 μg/(kg·h)]；如果上一例患者術(shù)后鎮(zhèn)痛不滿意，則當(dāng)前患者使用DEX劑量升0.5 μg/kg[0.008 μg/(kg·h)]；研究終點為7個上-下周期，或者DEX<0.5 μg/kg，并持續(xù)7例。整個研究過程由1名麻醉醫(yī)師配置鎮(zhèn)痛泵，并由另一名麻醉醫(yī)師訪視患者鎮(zhèn)痛效果。

術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意指標(biāo)：(1)術(shù)后48 h內(nèi)靜息時視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)≤3，咳嗽時VAS≤4；(2)術(shù)后48 h內(nèi)Ramsay鎮(zhèn)靜評分為2～4；(3)按壓次數(shù)為≤3次/h；(4)術(shù)后48 h未用其他鎮(zhèn)痛藥物。若患者術(shù)后鎮(zhèn)痛情況未滿足以上4個指標(biāo)的任何一個指標(biāo)，則認(rèn)為患者對術(shù)后鎮(zhèn)痛不滿意。

當(dāng)靜息時VAS≥3或者咳嗽時VAS≥4時，按壓自控鎮(zhèn)痛鍵不能緩解則靜注氟比洛芬酯50～100 mg，必要時重復(fù)；發(fā)生呼吸抑制，暫停PCIA并給予靜注納洛酮0.2 mg/次，必要時重復(fù)；出現(xiàn)惡心嘔吐，單劑量靜脈緩慢(注射時間>30 s)注射帕洛諾司瓊0.25 mg/次，必要時重復(fù)；心動過緩時給予阿托品0.2 mg/次，若次數(shù)>3次，則關(guān)掉鎮(zhèn)痛泵觀察，若后續(xù)未出現(xiàn)，則不開啟，若仍出現(xiàn)，則及時對癥處理并排除本病例。

觀察指標(biāo)記錄患者年齡，性別，體質(zhì)量，BMI，ASA分級，術(shù)前心率(heart rate，HR)，術(shù)中麻醉時間，術(shù)中手術(shù)時間，術(shù)中舒芬太尼總用量，術(shù)中拔管情況，術(shù)后自控鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，患者按壓自控鎮(zhèn)痛鍵總次數(shù)，術(shù)后舒芬太尼和DEX總用量，術(shù)后氟比洛芬酯用量，術(shù)后2 h(T1)、4 h(T2)、6 h(T3)、12 h(T4)、24 h(T5)、48 h(T6)的HR，靜息時和咳嗽時VAS(0分，無痛；1～3分，偶有輕微疼痛，可以忍受不影響睡眠；4～6分，中等疼痛，影響睡眠，但尚可忍受；7～10分，劇烈疼痛，無法忍受)，Ramsay鎮(zhèn)靜評分(1分，煩躁不安；2分，清醒，安靜合作；3分，嗜睡，對指令反應(yīng)敏捷；4分，淺睡眠狀態(tài)，可迅速喚醒；5分，入睡，對呼叫反應(yīng)遲鈍；6分，深睡，對呼叫無反應(yīng))。記錄術(shù)后48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵每小時按壓次數(shù)、術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制(呼吸頻率<8次/min，持續(xù)時間>10 min)、心動過緩(心率低于基礎(chǔ)值80%)等不良反應(yīng)發(fā)生的情況。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，T1、T2、T3、T4、T5、T6各個時間段的靜息和咳嗽時VAS評分比較，術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h前后靜息和咳嗽時平均VAS評分，Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較均采用非參數(shù)軼和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用概率單位回歸分析法計算DEX的ED50、ED95及相應(yīng)95%CI。

結(jié) 果

一般情況共有36例胸腔鏡手術(shù)患者入選，25例完成本研究，其中，男16例，女9例，平均年齡(54±10)歲，平均體質(zhì)量(61±10)kg，平均BMI(21.5±2.8)kg/m2，平均手術(shù)時間(180±63)min，平均麻醉時間(207±66)min，術(shù)中平均舒芬太尼的總用量(73±18)μg，術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛平均持續(xù)的時間(53±4)h，患者按壓自控鎮(zhèn)痛鍵的平均次數(shù)(5±5)次，術(shù)后舒芬太尼平均總用量(112±15)μg，術(shù)后DEX平均總用量(121±32)μg，術(shù)后氟比洛芬酯的平均用量(57±19)μg。11例退出，其中，1例術(shù)后24 h進行二次手術(shù)，1例術(shù)中出現(xiàn)大出血，9例術(shù)中改變手術(shù)方式。25例患者中，胸腔鏡下肺癌根治術(shù)12例，胸腔鏡下肺腫物切除術(shù)7例，胸腔鏡下肺結(jié)節(jié)切除術(shù)6例。

DEX術(shù)后鎮(zhèn)痛效果25例患者中，12例術(shù)后鎮(zhèn)痛不滿意，13例患者術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意(圖1)。DEX劑量從1.5 μg/kg[0.024 μg/(kg·h)]增加到3 μg/kg[0.048 μg/(kg·h)]，術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意概率隨之從0提高到100%(圖2)。

術(shù)后VAS評分

不同劑量DEX的術(shù)后VAS評分：1.5、2.0、2.5、3.0 μg/kg DEX的術(shù)后靜息VAS中位評分分別為2.00(2.00，3.00)、1.50(1.00，2.00)、1.00(1.00，2.00)、1.00(1.00，1.00)分，咳嗽VAS中位評分分別為3.00(3.00，4.00)、3.00(2.25，3.00)、3.00(2.00，3.00)、3.00(2.00，3.00)分。

不同時間點VAS評分：術(shù)后鎮(zhèn)痛T1(Z=-4.513，P=0.000)、T2(Z=-4.590，P=0.000)、T3(Z=-4.512，P=0.000)、T4(Z=-4.523，P=0.000)、T5(Z=-4.772，P=0.000)、T6(Z=-4.914，P=0.000)各個時間段靜息時VAS評分均明顯低于咳嗽時VAS評分(表1)。

PCIA：患者自控靜脈鎮(zhèn)痛；DEX：右美托咪定

PCIA：patient-controlled intravenous analgesia；DEX：dexmedetomidine

圖1DEX PCIA序貫圖

Fig1Sequential diagram of DEX PCIA

圖2術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意DEX劑量-效應(yīng)圖

Fig2Dosage-effect diagram of DEX PCIA

術(shù)后48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛VAS評分比較：術(shù)后48 h靜息、咳嗽時VAS中位評分與范圍分別為1.00(1.00，2.00)、3.00(2.00，3.00)分與1～4之間、2～5之間。術(shù)后48 h的咳嗽時VAS評分都明顯高于靜息時VAS評分(Z=-11.183，P=0.000)。

術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h前后VAS評分比較：術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h前靜息、咳嗽時VAS中位評分與范圍分別為2.00(1.00，2.00)、3.00(2.00，4.00)分與1～4之間、2～5之間。術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h后靜息、咳嗽時VAS中位評分與范圍分別為1.00(1.00，2.00)、2.00(2.00，3.00)分與1～3之間、2～4之間。術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h前靜息VAS評分(Z=- 5.128，P=0.000)和咳嗽時VAS評分(Z=- 6.642，P=0.000)均顯著高于術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h后靜息和咳嗽時VAS評分。

術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評分

不同劑量DEX的術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評分：1.5、2.0、2.5、3.0 μg/kg DEX的術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評分分別為2.00(2.00，2.00)、2.00(2.00，2.00)、2.00(2.00，2.75)、2.00(2.00，3.00)分。

不同時間點Ramsay鎮(zhèn)靜評分：T1、T2、T3、T4、T5、T6時間點的術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評分分別為2.00(2.00，2.50)、2.00(2.00，2.00)、3.00(2.00，3.00)、2.00(2.00，3.00)、2.00(2.00，2.00)、2.00(2.00，2.00)分。

術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h前后Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較：術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h前Ramsay鎮(zhèn)靜中位評分與范圍分別為2.00(2.00，3.00)分與2～4之間；術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h后Ramsay鎮(zhèn)靜中位評分與范圍分別為2.00(2.00，2.00)分與2～3之間；術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h前Ramsay鎮(zhèn)靜評分(Z=- 2.335，P=0.020)顯著高于術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h后Ramsay鎮(zhèn)靜評分。術(shù)后48 h Ramsay鎮(zhèn)靜評分都處在2～4之間，為中等鎮(zhèn)靜。

表1 術(shù)后鎮(zhèn)痛不同時間點VAS評分[M(Q1，Q3)]Table 1 VAS scores at different time points for postoperative analgesia[M(Q1，Q3)]

VAS：視覺模擬評分

VAS：visual analogue scale

DEX的ED50和ED95

DEX復(fù)合舒芬太尼用于胸腔鏡術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的ED50為2.16 μg/kg[0.0346 μg/(kg·h)]，95%CI1.77～2.55 μg/kg[0.0283～0.0408 μg/(kg·h)]；ED95為2.87 μg/kg[0.0459 μg/(kg· h)]，95%CI2.50～5.52 μg/kg[0.0400～0.0880 μg/(kg· h)]。

不良反應(yīng)

25例患者中，1例(4%)在術(shù)后6 h出現(xiàn)惡心，單劑量靜脈緩慢(注射時間>30 s)注射帕洛諾司瓊0.25 mg后緩解，該患者DEX劑量為1.5 μg/kg[0.024 μg/(kg·h)]。無患者發(fā)生嘔吐、呼吸抑制、心動過緩等其他不良反應(yīng)。

討 論

術(shù)后急性疼痛對胸科手術(shù)患者恢復(fù)有很大影響，會影響患者排痰、深呼吸等，從而可能發(fā)生肺不張、肺炎和二氧化碳潴留等問題。術(shù)后疼痛若沒有得到有效控制會產(chǎn)生長期慢性疼痛，給患者帶來軀體和精神上的痛苦。劉飛等[4]研究顯示，胸外科患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率為45.5%，高于其他手術(shù)患者，因此有效控制術(shù)后疼痛對胸科手術(shù)患者尤為重要[5]。

舒芬太尼是一種選擇性μ阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用很強，比芬太尼強5～10倍，與其他阿片類激動劑相比，如芬太尼和嗎啡，其呼吸抑制作用更輕和血流動力學(xué)更穩(wěn)定，已廣泛用于術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛，但劑量大時容易產(chǎn)生惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制等不良反應(yīng)[6]。目前臨床上針對阿片類藥物使用方案為盡量使用最小劑量或者使用輔助藥物降低阿片類藥物使用劑量[7]。研究顯示，臨床上單獨使用舒芬太尼[0.04 μg/(kg·h)]用于胸科手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛能夠達(dá)到安全有效的鎮(zhèn)痛效果[8]；小劑量DEX[0.064 μg/(kg·h)]復(fù)合舒芬太尼[0.048 μg/(kg·h)]相對單獨使用舒芬太尼[0.048 μg/(kg·h)]作用于開胸手術(shù)術(shù)后PCIA，疼痛得到更有效控制，而且降低了術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率，血流動力學(xué)也更加穩(wěn)定[3]。由于本研究對象為胸腔鏡手術(shù)患者，而開胸手術(shù)疼痛程度大于胸腔鏡手術(shù)術(shù)后疼痛[4]，故本研究選擇舒芬太尼用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的劑量為0.032 μg/(kg·h)。

DEX是α2腎上腺素能受體激動劑，鎮(zhèn)靜作用與其他作用γ-氨基丁酸系統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥不同，是激活下丘腦視前區(qū)神經(jīng)群發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，且鎮(zhèn)靜狀態(tài)與恢復(fù)性睡眠相似，可提高患者的術(shù)后睡眠質(zhì)量[9]。DEX通過作用腦干藍(lán)斑的α2受體，終止疼痛信號的傳導(dǎo)，產(chǎn)生一定鎮(zhèn)痛作用，與阿片類藥物合用時，可產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用[10]，從而減少鎮(zhèn)痛藥物的用量。Nie等[11]研究發(fā)現(xiàn)，DEX復(fù)合舒芬太尼用于術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛具有輔助鎮(zhèn)痛和提高患者術(shù)后滿意度作用。本研究結(jié)果也顯示，DEX復(fù)合舒芬太尼用于胸腔鏡術(shù)后PCIA，隨著DEX劑量增加，患者術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度是增加的，顯示DEX可提高患者術(shù)后滿意度。

由于大劑量DEX可激活血管平滑肌上的α2腎上腺素，刺激血管收縮，導(dǎo)致一過性高血壓。不僅如此，DEX的鎮(zhèn)靜作用還可導(dǎo)致心動過緩和低血壓[10]，隨著靜脈持續(xù)輸注DEX劑量增加，其血藥濃度也會增加，則有可能出現(xiàn)心動過緩和低血壓不良反應(yīng)。所以對于DEX復(fù)合舒芬太尼用于胸腔鏡手術(shù)鎮(zhèn)痛的用量需要慎重考慮。本研究結(jié)果表明，0.032 μg/(kg·h)舒芬太尼復(fù)合DEX用于胸腔鏡手術(shù)PCIA，DEX的ED50和ED95分別為0.0346和0.0459 μg/(kg·h)，且術(shù)后6 h內(nèi)VAS評分高于術(shù)后6 h后，說明術(shù)后鎮(zhèn)痛在6 h內(nèi)得到有效緩解；術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評分在2～4間，無心動過緩情況發(fā)生；術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度隨DEX劑量增加而提高，且除1例出現(xiàn)惡心，無其他不良反應(yīng)發(fā)生，最終所有患者術(shù)后疼痛得到有效控制。上述結(jié)果表明，0.032 μg/(kg·h)舒芬太尼復(fù)合ED95[0.0459 μg/(kg·h)]DEX用于胸腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛對于大多數(shù)患者來說是安全可行的；0.032 μg/(kg·h)舒芬太尼復(fù)合DEX用于胸腔鏡手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的ED50為[0.0346 μg/(kg·h)]，則對于原本血壓低或者心率慢的患者，可以將DEX降至0.0346 μg/(kg·h)左右，既可以有效鎮(zhèn)痛，又可以避免其心率或血壓下降的風(fēng)險。

綜上，DEX復(fù)合0.032 μg/(kg· h)舒芬太尼用于胸腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛的ED50和ED95分別是0.0346和0.0459 μg/(kg· h)。DEX劑量為0.0400～0.0880 μg/(kg· h)復(fù)合0.032 μg/(kg· h)舒芬太尼用于胸腔鏡手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，術(shù)后疼痛可以得到安全有效控制。由于本研究選取的都是胸腔鏡手術(shù)患者，未涉及到老人和兒童，其結(jié)果是否適用于老年人和兒童胸腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛，或者其他類型手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛，尚需臨床進一步驗證。