林麗君，范培云，姚勇利，羅 瑋，蔣艷蘋，宋 康，王淑瓊，范曉霞，謝延玲，李亞楠

(青海省人民醫(yī)院，西寧 810007)

本研究就血清YKL-40與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病的關(guān)系做了相關(guān)性研究?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2018年1月在青海省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的 T2DM 患者(年齡在18～65歲之間)進行分組研究。篩選出無并發(fā)癥的2型糖尿病患者42例(其中男性25例、女性17例)作DM組、糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期患者33例(其中男性21例、女性12例)作NPDR組、糖尿病視網(wǎng)膜病變增殖期患者39例(其中男性24例，女性15例)作PDR組、糖尿病腎病患者41例(其中男性25例，女性16例)作DKD組。同時，選取同時期在青海省人民醫(yī)院體檢中心體檢的40例(男性22例，女性18例)健康者作CG組。

1.2 研究方法

研究對象于抽血前一晚八點禁食，次日清晨六點抽靜脈血5 mL送青海省人民醫(yī)院檢驗科檢測FPG、HbAlc、YKL-40；留取晨尿測ACR。YKL-40水平測定采用酶聯(lián)免疫法，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 血清YKL-40與DR的關(guān)系(表1)

CG、DM、NPDR組與PDR組間進行單因素方差分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，DM組YKL-40水平明顯高于CG組，NPDR組YKL-40水平高于DM組，PDR組YKL-40水平高于NPDR組，提示YKL-40水平隨著DM及DR的發(fā)生、發(fā)展而升高，與DR嚴(yán)重程度相關(guān)，且呈正相關(guān)關(guān)系。詳細結(jié)果見表1。

Table 1 Relationship between

■：與CG組比較P<0.05，▲：與 DM組比較P<0.05，★：與NPDR組比較P<0.05

2.2 血清YKL-40與DKD的關(guān)系(表2)

CG、DM組與DKD組間經(jīng)單因素方差分析發(fā)現(xiàn)，其間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，DM組YKL-40水平明顯高于CG組，DKD組YKL-40水平高于DM組，提示YKL-40水平隨著DM及DKD的發(fā)生、發(fā)展而升高。詳細結(jié)果見表2。

Table 2 The relationship between

■：與CG組比較P<0.05，▲：與 DM組比較P<0.05

2.3 回歸分析

2.3.1 DR亞組內(nèi)行Logeitic回歸分析結(jié)果(表3)

以是否合并DR為因變量，合并DR記為1，未合并DR記為0。以病程及HbAlc、ACR、YKL-40為自變量進行回歸分析，結(jié)果顯示YKL-40、HbAlc、ACR及病程是影響DR發(fā)生的獨立危險因素。詳細結(jié)果見表3。

Table 3 Results of Logeitic regression analysis in DR subgroup

2.3.2 DKD亞組內(nèi)行Logeitic回歸分析結(jié)果(表4)

以是否合并DKD為因變量，合并DKD記為1，未合并DKD記為0。以病程及BMI、HbAlc、YKL-40、ACR為自變量進行回歸分析，結(jié)果顯示YKL-40、ACR是影響DKD發(fā)生的獨立危險因素。詳細結(jié)果見表4。

Table 4 Results of Logeitic regression analysis in DKD subgroup

3 討論

3.1 YKL-40的生物學(xué)活性

YLK-40是一種由肝素、幾丁質(zhì)和膠原結(jié)合成的糖化蛋白，最初發(fā)現(xiàn)于小鼠乳腺癌細胞[1]。YKL-40的縮寫是基于酪氨酸(Y)、賴氨酸(K)、亮氨酸(L)的一個字母代碼和表觀分子量[2]。YKL-40由多種細胞產(chǎn)生，包括中性粒細胞、單核/巨噬細胞及單核細胞來源的樹突狀細胞、破骨細胞、軟骨細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞[3-6]；也可由局部炎癥組織產(chǎn)生[7]。多數(shù)學(xué)者認為YKL-40在促進組織纖維化、抗凋亡，炎癥形成、組織重構(gòu)、細胞的增殖分化、新生血管形成、細胞外基質(zhì)的降解重構(gòu)過程中發(fā)揮作用[8]，其生物學(xué)活性過程包括對細胞增殖、黏附、遷移和活化的調(diào)控，并參與了細胞外基質(zhì)重構(gòu)的相關(guān)過程[9，10]。

3.2 YKL-40與糖尿病

以往在許多疾病，包括肝纖維化[11]、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病和炎癥相關(guān)疾病中，發(fā)現(xiàn)血漿YKL-40水平升高[12-14]。有研究發(fā)現(xiàn)，DM患者的脂肪組織也可產(chǎn)生YLK-40[15]。Rathcke、Vestergaard[16]的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者YLK-40水平顯著升高。相繼的，有研究在T1DM患者中也發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象[17]。有研究表明，YKL-40與糖化血紅蛋白、蛋白尿、空腹血糖等指標(biāo)相關(guān)[17，18]。Michelino Di Rosa[19]的研究發(fā)現(xiàn)，YKLK-40可能在內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥形成和氧自由基生成等機制中發(fā)揮關(guān)鍵的中介作用，而這些機制對糖尿病及其并發(fā)癥的進展至關(guān)重要。

3.3 YKL-40與DR

DR在臨床上以視網(wǎng)膜血管微瘤和點狀出血(blot haemorrhages)為特征，DR可分為NPDR和PDR。PDR主要表現(xiàn)是視網(wǎng)膜新生血管出現(xiàn)、玻璃體出血以及纖維血管不正常增殖導(dǎo)致的視網(wǎng)膜脫離以及黃斑水腫。目前DR發(fā)病機制尚不完全明確，炎癥和氧化應(yīng)激的作用促進DR的發(fā)展是最近許多研究的焦點。YKL-40在以炎癥或組織重塑增加為特征的患者中存在較高的血漿濃度[20，21]。YKL-40通過促進血管內(nèi)皮細胞的趨化，細胞附著、擴散和遷移引起血管內(nèi)皮損害和炎癥反應(yīng)，通過刺激血管平滑肌細胞的遷移和重組促進新生血管形成[22]，進而影響糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

3.4 YKL-40與DKD

DKD是引起終末期腎病的重要原因之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率。雖然有明確證據(jù)表明DKD的發(fā)病機制是多因素的，但炎癥是關(guān)鍵的病理生理機制[24]，且慢性低度炎癥與蛋白尿的發(fā)生、進展有關(guān)[25]。微量蛋白尿和大量蛋白尿患者的多種內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物水平升高[26]，而YKL-40在內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮中介作用，其在腎臟近端小管中分解代謝[27，28]。Rathcke CN等人發(fā)現(xiàn)YKL-40與ACR之間存在顯著相關(guān)性[29]。Rathcke等報道YKL-40水平在T1DM腎病患者中升高，并隨蛋白尿[17]水平升高而升高。R?ndbjerg等報道YKL-40水平在T2DM腎病合并大量蛋白尿患者(ACR >25mg/mmol)中升高[30]。在一項針對年輕日本T1DM腎病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，其YKL-40水平明顯高于健康對照組，并且，YKL-40為ACR的獨立危險因素[31]。

我們的研究結(jié)果顯示，DKD的YKL-40水平與DM組及CG組相比具有顯著性差異。經(jīng)二元logistic回歸分析提示YKL-40是DKD的獨立危險因素。

綜上所述，血清YKL-40是2型糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病的獨立危險因素，與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，且呈正相關(guān)關(guān)系。