張彥秋 韓阿蒙 李金旺 顧 濤 付占昭 毛 羽 張子健 楊 振

放射治療是局部晚期肺癌主要治療手段之一[1-2]。在制定肺癌治療計(jì)劃時(shí)，單純使用三維適形治療技術(shù)(CRT)，一些較大的靶區(qū)不能實(shí)現(xiàn)處方要求且治療時(shí)間較長；單純使用三維適形調(diào)強(qiáng)治療技術(shù)(IMRT)，由于腫瘤周圍低密度肺組織的存在使得計(jì)劃適形度差，且IMRT計(jì)劃間接進(jìn)行子野優(yōu)化，射野利用率低，控制點(diǎn)較多，因此治療時(shí)間長；而單純使用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)(Volumetric modulated arc therapy，VMAT)(文中所選的是RapidArc技術(shù)，即VMAT技術(shù)的一種，以下簡稱ARC技術(shù))[3-4]，因正常肺組織低劑量區(qū)受照體積較大，從而使患者容易發(fā)生肺炎[5-7]。在之前的研究中[8]，作者探討了局部晚期肺癌患者采用CRT+ARC技術(shù)進(jìn)行放射治療時(shí)的劑量學(xué)特點(diǎn)，研究結(jié)果表明，CRT+ARC計(jì)劃與CRT+IMRT計(jì)劃相比，靶區(qū)的劑量分布得到改善、危及器官肺和脊髓得到了更好的保護(hù)，機(jī)器跳數(shù)明顯降低，且肺和正常組織的低劑量區(qū)受照體積未增反減，所以CRT+ARC計(jì)劃在局部晚期肺癌放療中表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢。本文將進(jìn)一步研究CRT+ARC技術(shù)在局部晚期肺癌中的近期療效及主要副反應(yīng)急性放射性肺炎的發(fā)生情況[9]。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

選擇2016年3月1日—2017年3月1日在我院放療科放療的100例局部晚期肺癌患者，隨機(jī)分入實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各50例患者，實(shí)驗(yàn)組制定CRT+ARC計(jì)劃，對(duì)照組制定CRT+IMRT計(jì)劃。患者放療前主要肺功能參數(shù)：FEV1均>50%預(yù)測值，DLCO均>40%預(yù)測值?；颊叩幕厩闆r如表1所示，所有患者均進(jìn)行大于10個(gè)月的隨訪。

表1 患者的基本情況Table 1 General clinical data of patients

1.2 體位固定和靶區(qū)勾畫

在CT床上，患者治療體位取仰臥位，固定采用熱塑胸部體罩，模擬定位采用GE CT進(jìn)行掃描，層厚和層距均選擇2.5 mm，掃描范圍根據(jù)病灶的位置，最高可到鎖骨上淋巴結(jié)以上2 cm，最低可到膈肌以下。靶區(qū)和危及器官由同一組副主任以上的放療醫(yī)生在治療計(jì)劃系統(tǒng)Eclipse(V10.0)上進(jìn)行勾畫。根據(jù)ICRU62號(hào)報(bào)告，靶區(qū)包括大體腫瘤體積(Gross tumor volume，GTV)(術(shù)后放療的患者無GTV)，包括影像學(xué)顯示的原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域。臨床腫瘤體積(Clinical tumor volume，CTV)，對(duì)于患者組織學(xué)為鱗癌的，由GTV外擴(kuò)6 mm得到CTV，患者組織學(xué)為腺癌和小細(xì)胞肺癌的，由GTV外擴(kuò)8 mm得到CTV，對(duì)于區(qū)域有淋巴結(jié)受侵的，相應(yīng)的區(qū)域淋巴結(jié)應(yīng)包括在CTV內(nèi)；計(jì)劃靶體積(Planning tumor volume，PTV)，由CTV加上腫瘤的運(yùn)動(dòng)范圍和擺位誤差(本放療中心為5 mm)得到。危及器官包括脊髓、全肺、心臟和食管。

1.3 處方劑量，計(jì)劃設(shè)計(jì)，計(jì)劃驗(yàn)證及圖像引導(dǎo)

患者放射治療在瓦里安Trilogy直線加速器進(jìn)行。單次處方劑量為2 Gy，1日1次，1周5次。對(duì)于未進(jìn)行手術(shù)的患者，處方劑量達(dá)到45～50Gy后，進(jìn)行重新定位，再次勾畫腫瘤靶區(qū)和計(jì)劃設(shè)計(jì)。對(duì)于CRT+ARC計(jì)劃，先對(duì)患者制定CRT計(jì)劃，采用前后和左右對(duì)穿4個(gè)射野；ARC計(jì)劃的射野為兩個(gè)弧，分別為順時(shí)針181°～179°、逆時(shí)針179°～181°，兩側(cè)去掉60°～120°、240°～300°，準(zhǔn)直器角度分別為10°、350°，治療床角度均為0°。兩個(gè)計(jì)劃的疊加方式為，在ARC計(jì)劃優(yōu)化時(shí)是基于CRT計(jì)劃，兩個(gè)計(jì)劃都計(jì)算完畢時(shí)，再利用計(jì)劃系統(tǒng)中“計(jì)劃求和”功能對(duì)計(jì)劃進(jìn)行疊加，兩個(gè)計(jì)劃的處方比例為1∶1。對(duì)于CRT+IMRT計(jì)劃：先對(duì)患者制定CRT計(jì)劃，采用前后和左右對(duì)穿4個(gè)射野；IMRT計(jì)劃采用“上四下三”的射野布置，共7個(gè)共面射野，射野角度分別為20°、60°、140°、180°、220°、300°，340°機(jī)頭角和床角均為0°兩個(gè)計(jì)劃的處方比例為1∶1。計(jì)劃設(shè)計(jì)優(yōu)化時(shí)肺的相關(guān)劑量學(xué)參數(shù)設(shè)置如下，接受5、20、30 Gy劑量照射的肺體積占雙肺總體積的百分比V5<=65%，V20<=30%，V30<=20%，肺的平均劑量Dmean<=15 Gy，處方總劑量50～66.00 Gy，中位劑量60 Gy。劑量學(xué)驗(yàn)證在新的治療計(jì)劃執(zhí)行之前進(jìn)行，通過率在95%以上方可通過?；颊叩谝淮沃委熀兔恐艿牡谝淮沃委煻歼M(jìn)行錐形束CT的位置驗(yàn)證，誤差<=3 mm方可進(jìn)行治療。圖1為同一病例CT腫瘤圖像中兩種計(jì)劃的比較。

圖1 同一病例CT腫瘤圖像中兩種計(jì)劃的比較Figure 1 Comparison of two plans in CT images of the same caseNote：A.CRT+ARC；B.CRT+IMRT.

1.4 隨訪

患者放療前進(jìn)行CT檢查并保存CT片，放療處方劑量到40 Gy后和放療剛結(jié)束后分別進(jìn)行胸部CT檢查，并建議患者放療結(jié)束后，前三個(gè)月每隔一個(gè)月進(jìn)行一次CT復(fù)查，三個(gè)月后每隔三個(gè)月進(jìn)行CT復(fù)查。

1.5 近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

患者放療結(jié)束后三個(gè)月進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，近期療效評(píng)價(jià)參照WHO[10]實(shí)體瘤通用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤完全消退是為完全緩解(Complete response，CR)；腫瘤消退大于50%是為部分緩解(Partial response，PR)；腫瘤消退小于50%或增大小于25%是為穩(wěn)定(Stable disease，SD)；腫瘤增大大于25%或出現(xiàn)新病灶是為病變進(jìn)展(Progressive disease，PD)。

1.6 放射性肺炎評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按照美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(Radiation therapy oncology group，RTOG)標(biāo)準(zhǔn)[11]，放射性肺炎分為0～5級(jí)。0級(jí)：無變化；1級(jí)：輕度干咳或勞累后呼吸困難；2級(jí)：持續(xù)咳嗽需麻醉性止咳藥或稍活動(dòng)后呼吸困難，休息時(shí)無呼吸困難；3級(jí)：重度咳嗽，麻醉性止咳藥無效，或休息時(shí)呼吸困難/臨床或影像有放射性肺炎的證據(jù)/間斷吸氧或可能需要類固醇治療；4級(jí)：嚴(yán)重呼吸功能不全或持續(xù)吸氧或輔助通氣治療；5級(jí)：致命性。本研究擬對(duì)≥1級(jí)的放射性肺炎進(jìn)行分析，患者發(fā)生放射性肺炎的為RP組，未發(fā)生放射性肺炎的為非RP組。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料比較，使用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較使用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組近期療效比較

實(shí)驗(yàn)組治療有效率為82%，對(duì)照組治療有效率為76%，兩組的治療有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

表2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組近期療效比較[n(%)]Table 2 Comparison of short-term efficacy between experimental and control groups[n(%)]

2.2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組放射性肺炎比較

實(shí)驗(yàn)組肺炎發(fā)生率為22%，對(duì)照組肺炎發(fā)生率為18%。兩組肺炎發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。

表3 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組急性放射性肺炎比較[n(%)]Table 3 Comparison of acute radiation pneumonia between experimental and control groups[n(%)]

3 討論

本研究結(jié)果顯示，CRT+ARC實(shí)驗(yàn)組的治療有效率82%，高于CRT+IMRT對(duì)照組的有效率76%，但卡方檢驗(yàn)的結(jié)果表明兩者沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即CRT+ARC的療效不顯著高于CRT+IMRT的療效。從物理本質(zhì)上講，IMRT技術(shù)與ARC技術(shù)都屬于調(diào)強(qiáng)放射治療的范疇，只是實(shí)現(xiàn)方式不同，這可能是導(dǎo)致CRT+ARC與CRT+IMRT近期療效相近的原因之一。但ARC技術(shù)機(jī)器跳數(shù)少以及治療時(shí)間短[12-14]，提高了治療效率，減少了患者分次內(nèi)擺位誤差，提高了治療精度[15]，更具有臨床應(yīng)用意義。

CRT+ARC實(shí)驗(yàn)組放射性肺炎發(fā)生率22%，高于CRT+IMRT對(duì)照組的放射性肺炎發(fā)生率18%，卡方檢驗(yàn)的結(jié)果依然表明兩者沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即CRT+ARC的放射性肺炎發(fā)生率不顯著高于CRT+IMRT的放射性肺炎發(fā)生率。ARC技術(shù)應(yīng)用之初，因?yàn)檎７蔚蛣┝繀^(qū)受量體積高易引起肺炎而受到限制[16-17]。這一方面可能是因?yàn)楫?dāng)時(shí)對(duì)ARC技術(shù)的應(yīng)用存在局限性，如ARC技術(shù)使用全弧360度照射，就容易使得正常肺的低劑量區(qū)受量體積高，而如果使用部分弧度就近照射肺腫瘤的位置就會(huì)降低正常肺的低劑量區(qū)體積[15]，如果再結(jié)合CRT技術(shù)一起照射會(huì)進(jìn)一步降低正常肺的低劑量區(qū)。另一方面，ARC技術(shù)對(duì)于腫瘤體積大以及形狀復(fù)雜的靶區(qū)，其計(jì)劃均勻性和適形度優(yōu)于IMRT計(jì)劃，對(duì)于這方面的靶區(qū)臨床實(shí)踐中可能更傾向于選擇ARC計(jì)劃，而肺炎的發(fā)生和腫瘤體積大小是緊密相關(guān)的，腫瘤體積越大越易引起肺炎[18]。對(duì)于大體積的腫瘤，單純的ARC計(jì)劃若滿足處方要求而正常肺體積照射指標(biāo)超標(biāo)，可以配合兩野對(duì)穿的CRT技術(shù)，降低正常肺的受照劑量尤其是肺低劑量區(qū)而達(dá)標(biāo)。值得注意的是，不僅劑量學(xué)因素影響放射性肺炎的發(fā)生，臨床因素對(duì)放射性肺炎的發(fā)生也有影響，如年齡[19]、基礎(chǔ)肺功能[20]、腫瘤位置[21]、是否化療[22]、是否手術(shù)[23]等。在臨床實(shí)踐中，當(dāng)上述多種因素疊加在一起時(shí)，我們要整體考慮靶區(qū)范圍的勾畫和處方劑量的大小，以防放射性肺炎尤其是三級(jí)及以上的放射性肺炎的發(fā)生。此外，對(duì)于體積相對(duì)小的腫瘤，如果單純用CRT技術(shù)或者IMRT能夠滿足臨床劑量學(xué)要求，是否還有必要選擇ARC技術(shù)，也是臨床實(shí)踐中面臨的實(shí)際問題。選擇ARC技術(shù)，靶區(qū)劑量分布肯定是要優(yōu)于CRT技術(shù)和IMRT技術(shù)，而肺的低劑量區(qū)會(huì)升高，但仍然會(huì)在臨床劑量學(xué)要求的范圍內(nèi)。由于呼吸運(yùn)動(dòng)和心臟跳動(dòng)的影響，考慮CRT和IMRT技術(shù)相對(duì)比較穩(wěn)定，臨床中大多數(shù)會(huì)選擇CRT和IMRT技術(shù)。而對(duì)于三種技術(shù)在肺癌治療中療效的比較分析罕見報(bào)道。

相關(guān)研究顯示[8]，CRT+ARC計(jì)劃與CRT+IMRT計(jì)劃相比，靶區(qū)中位值和V107略有升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；脊髓Dmax有一定程度降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，正常肺的V20、V30和平均劑量有一定程度降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；正常組織B-P受量，V10略有增高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，V15、V20、V25和V30有所降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于機(jī)器跳數(shù)，CRT+ARC計(jì)劃和CRT+IMRT計(jì)劃單次計(jì)劃中各射野機(jī)器跳數(shù)累加之和分別為460±59、1 561±180，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果表明，CRT+ARC計(jì)劃比CRT+IMRT計(jì)劃，靶區(qū)的劑量分布得到改善、危及器官肺和脊髓得到了更好的保護(hù)，機(jī)器跳數(shù)明顯降低，且肺和正常組織的低劑量區(qū)受照體積未增反減。

本文進(jìn)一步的研究顯示，在主要的治療副反應(yīng)放射性肺炎方面兩者沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然在近期療效方面，CRT+ARC計(jì)劃沒有顯示出明顯優(yōu)勢，但在臨床實(shí)踐中應(yīng)用方面，作者之前的研究數(shù)據(jù)表明，CRT+ARC計(jì)劃改善了靶區(qū)分布，降低了危及器官的受量，更好地保護(hù)了正常組織，且提高了執(zhí)行效率，應(yīng)用優(yōu)勢明顯。因此，CRT+ARC適合在臨床實(shí)踐中應(yīng)用，值得推廣。進(jìn)一步進(jìn)行大宗臨床病例的研究，探討兩種混合技術(shù)以及單純技術(shù)的遠(yuǎn)期療效是我們今后研究的方向。