陸佳揚(yáng)，黃寶添，李梅，張基永

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院放療科，廣東汕頭515000

前言

鼻咽癌在中國(guó)南方和東南亞地區(qū)是一種常見的惡性頭頸部腫瘤［1-2］。放射治療是鼻咽癌最主要的治療方法［3］。早期鼻咽癌的放療有較高的治愈率，五年局部控制率能達(dá)到80%～95%［4-5］，單純放療與放化療的治療效果相當(dāng)，并且毒副反應(yīng)較少［6-7］。鼻咽癌的放療國(guó)內(nèi)外采用各種處方劑量分割方案：美國(guó)腫瘤放射治療組（Radiation Therapy Oncology Group,RTOG）0225 報(bào)告采用70 Gy，33 分次(70 Gy/33 Fr)；香港有報(bào)道采用70 Gy/35 Fr［8-9］；而國(guó)內(nèi)有報(bào)道采用70 Gy/30 Fr 分割方案［10-11］。臨床研究表明不同的劑量分割方案能影響鼻咽癌放射治療效果［12-13］，然而目前國(guó)內(nèi)外尚未見針對(duì)早期鼻咽癌放療處方劑量分割方案選擇的研究報(bào)道，為填補(bǔ)此研究空白，本研究采用放射生物學(xué)模型分析對(duì)比早期鼻咽癌3 種常用劑量分割方案，為臨床決策提供理論參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取24例非轉(zhuǎn)移性的早期鼻咽癌放療患者。其中男性19名，女性5名，年齡33～72歲，中位年齡52.5歲。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）第七版標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤TNM分期為：T1-T2，N0-N1，M0。

1.2 CT模擬定位

患者呈仰臥體位，雙臂放于身體兩側(cè)，采用個(gè)體化定制的頭頸肩熱塑膜固定。使用Philips Brilliance大孔徑CT 機(jī)進(jìn)行掃描，層厚及層間距均為3 mm，掃描范圍自頭頂至胸鎖關(guān)節(jié)下2 cm處。圖像傳輸?shù)酵呃锇睧clipse V10.0 治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)及危及器官（Organ At Risk,OAR）勾畫和計(jì)劃設(shè)計(jì)。

1.3 靶區(qū)與OAR勾畫

靶區(qū)和OAR由醫(yī)生根據(jù)CT和MR影像資料進(jìn)行勾畫。大體腫瘤區(qū)（Gross Tumor Volume,GTV）包括所有鼻咽原發(fā)腫瘤大體病變及咽后腫大淋巴結(jié)、頸部腫大淋巴結(jié)。高危臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume,CTV60），包括GTV及整個(gè)鼻咽癌咽后淋巴結(jié)區(qū)域、顱底、斜坡、翼窩、咽旁間隙、蝶竇、鼻腔的后三分之一、上頜竇、后篩竇和選擇預(yù)防性照射頸淋巴結(jié)區(qū)域。GTV中位體積10.3 cm3，范圍4.3～27.9 cm3。計(jì)劃靶區(qū)（Planning Target Volume,PTV）包括計(jì)劃大體腫瘤區(qū)（Planning Gross Tumor Volume,PGTV）、PTV60，分別由GTV和CTV60外擴(kuò)5 mm形成。OAR的勾畫包括脊髓、腦干、晶體、視神經(jīng)、視交叉、喉、口腔、腮腺；脊髓計(jì)劃區(qū)（Planning Organ at Risk Volume,PRV）和腦干PRV 分別由脊髓和腦干外擴(kuò)5 mm生成。

1.4 計(jì)劃設(shè)計(jì)

在Eclipse V10.0 治療計(jì)劃系統(tǒng)中設(shè)計(jì)容積弧形調(diào)強(qiáng)（Volumetric Modulated Arc Therapy,VMAT）計(jì)劃，采用TrueBeam直線加速器6 MV能量光子線，雙全弧設(shè)計(jì)。準(zhǔn)直器角度轉(zhuǎn)一定的角度以減少多葉準(zhǔn)直器（Multi-Leaf Collimator,MLC）凹凸槽效應(yīng)，并根據(jù)靶區(qū)形狀大小調(diào)整，設(shè)置為5°～36°和324°～355°。VMAT 的優(yōu)化算法采用PRO（Progressive Resolution Optimizer）V10.0 算法。最終劑量算法采用AAA（Anisotropic Analytical Algorithm）V10.0，計(jì)算網(wǎng)格2mm。每個(gè)病例分別采用3 種劑量分割方案：70 Gy/30 Fr（簡(jiǎn)記為F30）、70 Gy/33 Fr（簡(jiǎn)記為F33）、70 Gy/35 Fr（簡(jiǎn)記為F35），設(shè)置3 組放療計(jì)劃，PGTV 處方劑量為70 Gy，PTV60處方劑量為60 Gy。3組計(jì)劃均采用相同的約束條件進(jìn)行逆向優(yōu)化，并保證機(jī)架和準(zhǔn)直器角度一致，優(yōu)化步驟一致。劑量限制要求見表1。Dmax為最大劑量，Dmean為平均劑量，Dx%表示x%體積達(dá)到或超過(guò)的劑量。最終計(jì)劃以PGTV V100%=95%方式歸一。

表1 治療計(jì)劃限制要求Tab.1 Treatment planning constraints

1.5 放射生物學(xué)模型計(jì)算

以0.01 Gy為單元間隔導(dǎo)出3組病例放療計(jì)劃的微分DVH，使用MATLAB 7.11(MathWorks,USA)編寫程序，將每個(gè)單元的劑量轉(zhuǎn)換為2 Gy/Fr 的生物等效劑量（biologically equivalent dose in 2 Gy/fraction EQD2），公式見文獻(xiàn)［14-15］。然后使用由Avanzo等［16］改進(jìn)的Webb-Nahum 模型計(jì)算腫瘤控制概率（Tumor Control Probability，TCP），該模型考慮了鼻咽癌腫瘤克隆源性細(xì)胞的乏氧、再增殖及腫瘤放射敏感性的非均勻性。模型公式如下所示：

模型參數(shù)選擇根據(jù)Avanzo等的研究進(jìn)行設(shè)定：克隆源性細(xì)胞初始密度ρ0=107cm-3，ρ(T)代表在治療開始后T天時(shí)間點(diǎn)的克隆源性細(xì)胞密度；腫瘤細(xì)胞加速再增殖遲滯間期Tk=28 d，潛在倍增時(shí)間Tpot=3 d；Vi和Di分別代表第i單元的體積和劑量；腫瘤細(xì)胞固有放射敏感性α/β=10 Gy，α為單位劑量的單個(gè)粒子使細(xì)胞直接殺滅的平均概率，其均值αˉ=0.396Gy-1，標(biāo)準(zhǔn)差σα=0.07 Gy-1；氧增強(qiáng)比（Oxygen Enhancement Ratio,OER）為1.417，乏氧腫瘤患者的比例分?jǐn)?shù)H=0.22，TCPh代表考慮OER的TCP，TCPa代表不考慮OER的TCP。

使用Lyman-Kutcher-Burman（LKB）模型［17］計(jì)算正常組織的并發(fā)癥發(fā)生概率（Normal Tissue Complication Probability,NTCP），公式如下：

其中，Deff代表等效均勻照射劑量，n表示并發(fā)癥發(fā)生概率的體積依賴性，m表示概率劑量曲線的斜率，TD50代表導(dǎo)致50%并發(fā)癥發(fā)生概率的劑量。模型參數(shù)值采用文獻(xiàn)報(bào)道的參數(shù)值進(jìn)行設(shè)置：n、m、TD50采用Burman 等［18］報(bào) 道的LKB 模 型參 數(shù) 進(jìn)行 設(shè)置；EQD2轉(zhuǎn)化需要的a/b 參數(shù)值根據(jù)Chang 等［15］的報(bào)道分別采用2.7（腦干）、3（腮腺）、3（晶體）、2（視交叉）、1.6（視神經(jīng)）、3（喉）和1.435（脊髓）。然后根據(jù)以下公式計(jì)算無(wú)并發(fā)癥腫瘤控制概率（Uncomplicated Tumor Control Probability,UTCP）：

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件比較3種劑量分割方案的放射生物學(xué)參數(shù)及劑量學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)方法為配對(duì)樣本雙尾Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)分析，P＜0.05 認(rèn)為結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

2 結(jié)果

2.1 放射生物學(xué)模型計(jì)算結(jié)果

結(jié)果顯示，F(xiàn)30方案的治療增益比最大，即F30方案的UTCP 值 最 大，UTCP 值80.6%；F33 方案 的UTCP 值 為79.2%；F35 方 案 的UTCP 值 最 低，為78.0%。3 種劑量分割方案的UTCP 值具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）?？紤]TCP值，F(xiàn)30方案的TCP值比F33和F35方案的值高4.6%和7.3%。考慮NTCP值，F(xiàn)30 方案左側(cè)腮腺NTCP 分別比F33 和F35 方案多1.4%和2.2%；F30方案右側(cè)腮腺NTCP分別比F33和F35方案多1.1%和1.5%；F30方案喉嚨NTCP分別比F33 和F35 方案多0.8%和1.2%；F30 方案視交叉NTCP 比F35 方案多0.1%（絕對(duì)值很小，可忽略不計(jì)），P值均＜0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。此外，脊髓、腦干、眼晶體的NTCP值都接近于0，而且3種劑量分割方案之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表2。

2.2 劑量學(xué)參數(shù)

3 種劑量分割方案劑量參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著，P值均＞0.05，結(jié)果見表3。

3 討論

近年來(lái)，隨著放療設(shè)備、醫(yī)學(xué)影像技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的快速發(fā)展，放療技術(shù)在不斷進(jìn)步和完善，射線劑量計(jì)算和腫瘤定位的精度逐步提升，TCP 逐步提高，正常組織并發(fā)癥逐漸減少，放療朝著個(gè)體最優(yōu)化的方向發(fā)展。為了實(shí)現(xiàn)真正生物學(xué)意義上的個(gè)體最優(yōu)化，放射生物學(xué)模型的研究和應(yīng)用必不可少。放射生物學(xué)建模是一種建立數(shù)學(xué)模型計(jì)算腫瘤和正常組織放療反應(yīng)的方法，利用臨床數(shù)據(jù)擬合模型參數(shù)。放射生物學(xué)建模方法將劑量學(xué)變化與放射生物學(xué)效應(yīng)聯(lián)系起來(lái)，為臨床治療策略的選擇和制定而服務(wù)，目前已有許多關(guān)于放射生物學(xué)模型的研究報(bào)道［19-20］，例如肺癌的不同劑量分割方案選擇比較、食管癌和前列腺癌劑量提高的可行性分析［21-22］等。本研究通過(guò)放射生物學(xué)模型對(duì)早期鼻咽癌的3 種不同劑量分割方案進(jìn)行分析對(duì)比，結(jié)果顯示，F(xiàn)30 方案的治療增益比最大，即UTCP值比其它兩種方案高1.4%和2.6%，在明顯增加腫瘤TCP的同時(shí)可以保持或不明顯增加正常組織的NTCP，使得腫瘤患者能獲得最大受益。

Webb-Nahum 模型［23］是一種Poisson 統(tǒng)計(jì)，基于LQ（Linear-Quadratic）模型考慮克隆源性細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)，同時(shí)還考慮了腫瘤放射敏感性參數(shù)的正態(tài)分布。該模型被廣泛應(yīng)用于多個(gè)研究中，如食管癌［21］、前列腺癌［24］、直腸癌［25］、肺癌［19］等的治療策略比較研究。而本研究采用Avanzo等改進(jìn)的Webb-Nahum TCP模型還額外計(jì)算了鼻咽癌的腫瘤再增殖和乏氧的影響。眾所周知，分次放療的理論基礎(chǔ)是4R：放射損傷的修復(fù)（Repair），細(xì)胞再增殖（Repopulation），細(xì)胞周期的再分布（Redistribution），再氧合作用（Reoxygenation）。再增殖和再氧合是其中需要考慮的兩個(gè)重要因素。遲滯間期Tk與潛在倍增時(shí)間Tpot能夠反映腫瘤細(xì)胞加速再增殖情況。已有研究表明，

啟動(dòng)放療后，腫瘤細(xì)胞對(duì)放射的受激性加速再增殖存在一定遲滯間期Tk，這可能是由于治療期間腫瘤灌注改善緩慢所致。而潛在倍增時(shí)間Tpot最早于1977年由Steel提出，表示在假設(shè)沒(méi)有細(xì)胞丟失的情況下，腫瘤細(xì)胞數(shù)目增加一倍所需要的時(shí)間，代表著某個(gè)細(xì)胞群體的平均增長(zhǎng)率。根據(jù)文獻(xiàn)［16,26-27］報(bào)道遲滯間期Tk采用28 d，Tpot采用3 d。另一方面，腫瘤氧合被認(rèn)為是許多腫瘤類型（特別是鱗狀細(xì)胞癌）放療效果的重要決定因素，而鼻咽癌最常見的病理類型就是鱗狀細(xì)胞癌。各種實(shí)體瘤的乏氧狀態(tài)能導(dǎo)致腫瘤向更惡性表型進(jìn)展，增加潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，增加放療拮抗性［28］，從而可能導(dǎo)致預(yù)后不良，因此有必要考慮乏氧的影響。改進(jìn)后的Webb-Nahum 模型由于考慮的因素更多，因此能更進(jìn)一步反映鼻咽腫瘤控制概率。

表2 3種劑量分割方式的放射生物學(xué)模型參數(shù)對(duì)比(±s，n=24)Tab.2 Comparison of radiobiological parameters among 3 different fractionation regimens(Mean±SD,n=24)

表2 3種劑量分割方式的放射生物學(xué)模型參數(shù)對(duì)比(±s，n=24)Tab.2 Comparison of radiobiological parameters among 3 different fractionation regimens(Mean±SD,n=24)

F30：70 Gy/30 Fr方案；F33：70 Gy/33 Fr方案；F35：70 Gy/35 Fr方案；TCP：腫瘤控制概率；NTCP：正常組織并發(fā)癥概率；UTCP：無(wú)并發(fā)癥腫瘤控制概率；GTV：大體腫瘤區(qū)

P值參數(shù)F30/%F33/%F35/%TCP NTCP GTV脊髓腦干左側(cè)晶體右側(cè)晶體視交叉左側(cè)視神經(jīng)右側(cè)視神經(jīng)左側(cè)腮腺右側(cè)腮腺UTCP喉 -92.8±1.3 0.0±0.0 0.0±0.0 0.1±0.0 0.1±0.1 0.1±0.3 0.0±0.0 0.0±0.0 6.3±6.1 4.7±4.0 2.7±2.5 80.6±8.4 88.2±1.8 0.0±0.0 0.0±0.0 0.1±0.0 0.1±0.1 0.0±0.1 0.0±0.0 0.0±0.0 4.9±4.8 3.6±3.0 1.9±1.7 79.2±6.0 85.5±2.1 0.0±0.0 0.0±0.0 0.1±0.0 0.1±0.1 0.0±0.1 0.0±0.0 0.0±0.0 4.1±4.2 3.2±2.7 1.5±1.3 78.0±5.0 F30 vs F33 0.000 0.157 1.000 0.458 0.532 0.042 1.000 1.000 0.000 0.000 0.000 0.024 F30 vs F35 0.000 0.083 1.000 0.534 0.629 0.043 1.000 1.000 0.000 0.000 0.000 0.004 F33 vs F35 0.000 0.317 1.000 0.541 0.163 0.465 1.000 1.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 3種劑量分割方式的劑量學(xué)參數(shù)對(duì)比(±s，n=24)Tab.3 Comparison of dosimetric parameters among 3 different fractionation regimens(Mean±SD,n=24)

表3 3種劑量分割方式的劑量學(xué)參數(shù)對(duì)比(±s，n=24)Tab.3 Comparison of dosimetric parameters among 3 different fractionation regimens(Mean±SD,n=24)

P值結(jié)構(gòu)F30/Gy F33/Gy F35/Gy GTV Dmean D2%D98%脊髓腦干左側(cè)晶體右側(cè)晶體視交叉左側(cè)視神經(jīng)右側(cè)視神經(jīng)左側(cè)腮腺右側(cè)腮腺喉嚨口腔D2%72.22±0.51 73.67±0.75 70.87±0.40 37.78±1.68 41.92±2.87 4.43±1.45 4.60±1.46 16.22±17.26 14.07±13.57 13.50±11.67 32.46±4.24 31.98±3.58 36.91±1.68 37.93±1.80 D2%D2%D2%D2%D2%D2%Dmean Dmean Dmean Dmean 72.23±0.46 73.63±0.61 70.87±0.40 37.76±1.61 41.86±2.95 4.43±1.52 4.67±1.58 16.06±17.02 14.13±13.66 13.71±12.19 32.36±4.20 31.88±3.59 36.88±1.64 37.86±1.54 72.20±0.51 73.59±0.70 70.83±0.33 37.73±1.45 41.79±3.07 4.51±1.49 4.61±1.50 16.16±17.27 14.20±13.65 13.31±11.47 32.26±4.20 32.04±3.51 36.79±1.50 37.98±1.56 F30 vs F33 0.658 0.383 0.898 0.886 0.424 0.989 0.449 0.616 0.493 0.974 0.278 0.130 0.909 0.493 F30 vs F35 0.853 0.346 0.784 0.797 0.376 0.179 0.627 0.974 0.141 0.338 0.086 0.290 0.265 0.875 F33 vs F35 0.761 0.853 0.647 0.853 0.511 0.584 0.457 0.909 0.745 0.399 0.331 0.110 0.710 0.278

LKB模型被廣泛應(yīng)用于評(píng)估和比較治療計(jì)劃［29-33］，劑量提量的前期分析［34-35］，新方案腫瘤劑量的選取研究［36］，在放療計(jì)劃的生物學(xué)優(yōu)化方面也經(jīng)常被采用［37-38］。1991年，Emami等［39］基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及個(gè)人經(jīng)驗(yàn)將28個(gè)OAR均勻照射所能容忍的劑量值進(jìn)行分析總結(jié)。而Burman等［18］將容忍劑量值數(shù)據(jù)擬合到Lyman［40］提出的NTCP模型當(dāng)中。由于Lyman模型是基于均勻照射所定義的，而正常組織絕大部分情況是接受非均勻照射，因此Kutcher和Burman［41］使用一種有效體積轉(zhuǎn)換方法將非均勻劑量轉(zhuǎn)換為均勻劑量，再使用Lyman的方法計(jì)算NTCP。因此，這個(gè)被整合的NTCP模型通常被稱為L(zhǎng)KB模型。國(guó)外研究表明，只要模型參數(shù)選擇恰當(dāng)，LKB模型具有足夠的預(yù)測(cè)能力［42］。

研究結(jié)果顯示，由于所選取鼻咽癌為早期病例，3種方案中，腦干、脊髓、視交叉、視神經(jīng)、眼晶體均能控制在較低的劑量水平，NTCP 都接近于零，因此從這方面講，3 種方案無(wú)差異。雖然F30 方案的腮腺和喉嚨的NTCP 值略微比F33 和F35 方案高，口干癥和喉水腫概率可能會(huì)增加，但是最大增幅僅為2.2%，影響很小。而F30方案的TCP卻有較大幅度的增加，高達(dá)7.3%，腫瘤可以得到更大概率的控制。所以就治療增益比和患者獲益程度而言，F(xiàn)30方案更有優(yōu)勢(shì)。

筆者的研究結(jié)果與頭頸部腫瘤的臨床研究結(jié)果趨勢(shì)相吻合。Spiotto等［12］研究了分割劑量大小對(duì)局部晚期鼻咽癌和口咽癌放化療的影響，他們發(fā)現(xiàn)輕度大分割方案能改善生存獲益。Le等［13］研究也證實(shí)了聲門癌治療具有類似的趨勢(shì)，他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于T2病變，分割劑量≥2.25 Gy的5年局部對(duì)照明顯優(yōu)于＜1.8 Gy的分割劑量。因此，F(xiàn)30方案（分割劑量2.33 Gy）可能具有輕度大分割的優(yōu)勢(shì)。

為提高可比性，筆者保證總劑量70 Gy 一致，優(yōu)化條件和方法步驟一致，唯一不同的條件是分割次數(shù)。因此，從單純劑量學(xué)角度來(lái)看，3 種劑量分割方案無(wú)明顯差別，可排除由于劑量分布不同、優(yōu)化方法不同而導(dǎo)致的生物學(xué)指標(biāo)不同，影響研究結(jié)果的分析。本研究首次采用放射生物學(xué)模型的方法比較早期鼻咽癌不同劑量分割方案，可為臨床劑量分割治療策略選擇提供理論參考。本研究也存在一定局限性，由于缺少口腔NTCP 參數(shù)數(shù)據(jù)，暫時(shí)無(wú)法計(jì)算口腔的NTCP?？谇火つぱ资浅Ｒ姷姆暖煵l(fā)癥之一［43］，然而目前缺乏口腔黏膜的勾畫標(biāo)準(zhǔn)，大部分勾畫的是舌肌肉組織而不是黏膜，所以建模也存在一定困難。口腔NTCP模型還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，通過(guò)放射生物學(xué)模型的分析研究，筆者比較了早期鼻咽癌的3 種劑量分割方案，發(fā)現(xiàn)70 Gy/30 Fr 的方案能夠取得較大的治療增益比，在明顯增加腫瘤局控率的同時(shí)能保持或不明顯增加正常組織的毒副反應(yīng)，使患者獲得更大的受益。本研究屬于理論分析，結(jié)論尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。