龍孝斌 劉曉飛 郭 儀

胃癌是全球高發(fā)腫瘤之一，其發(fā)病率占消化道腫瘤首位。FOLFOX是晚期胃癌常用的化療方案[1]，但由于晚期患者常已發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移，治療效果不盡如人意，五年生存率幾乎為0[2]。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy,HIPEC)是將化療與熱療結(jié)合的1種新型治療方式，已被證實可用于多種惡性腫瘤的輔助治療[3]。貝伐珠單抗是針對血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的IgG1單克隆抗體，可與VEGF特異性結(jié)合，達到抑制腫瘤組織血管增生，誘導(dǎo)癌細胞的凋亡的作用，是消化道惡性腫瘤的常用治療藥物之一[4]。本次研究首次探究了貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC對晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的治療價值，旨在為晚期胃癌的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象的納入與基本資料采集

收集我院2015年1月至2017年12月經(jīng)病理學(xué)/細胞學(xué)與影像學(xué)聯(lián)合確診的出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者64例，其中男性42例，女性22例；乳頭狀腺癌32例，粘液腺癌14例，管狀腺癌18例。年齡為36至72歲，平均年齡(53±4.2)歲。胃癌的分期參照美國腫瘤聯(lián)合會(american joint cancer committee,AJCC)第七版TNM分期系統(tǒng)[5]，并定義Ⅳ期為晚期。所有患者均排除幽門梗阻、其他惡性腫瘤、糖尿病、嚴重心腦血管疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病等。由專業(yè)研究人員采集患者的體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史等基本臨床資料。本項目開展經(jīng)本院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

采取隨機數(shù)表法將64例患者分為對照組(n=32)與試驗組(n=32)。對照組治療：對照組給予FOLFOX全身化療，即:奧沙利鉑：100 mg/m2iv gtt(2 h)d1 ；四氫葉酸：200 mg/m2iv gtt d1～d5；5-氟尿嘧啶：500 mg/m2iv gtt d1～d5。每4周重復(fù)一次，共化療6次。試驗組治療：在對照組治療的基礎(chǔ)上，麻醉狀態(tài)下對患者行腹腔穿刺置入四根硅膠腹腔熱灌注管，連接腔內(nèi)腫瘤熱循環(huán)灌注機，向腹腔灌入加熱至43 ℃的氯化鈉注射液3 000 ml+5-Fu 15 mg/kg。初始灌注流量為400 ml/min，30 min后患者無明顯不適可調(diào)節(jié)至600 ml/min。每次灌注液腹腔內(nèi)停留90 min，期間嚴密觀察患者的各項生命體征，然后緩慢放出灌注液。熱灌注化療結(jié)束后，使用貝伐珠單抗300 mg/m2溶于20 ml生理鹽水中，腹腔內(nèi)注入，肝素帽封管。隔天治療1次，連做5次為1個療程。每4周重復(fù)治療1個療程。試驗組與對照組均治療24周。

1.3 觀察指標

分別于治療前一天與治療結(jié)束后一天檢測患者血清CEA、CA199與CA125等腫瘤標志物水平，并對患者進行KPS評分。由專業(yè)醫(yī)護人員使用含促凝劑采血管抽取患者外周血10 ml，血液標本在1 h內(nèi)于4 ℃條件下以12 000 g離心力離心15 min，收集上層血清進行CEA、CA199與CA125等腫瘤標志物的檢測。檢測儀器為全自動生化分析儀ADVIA 2400(德國西門子)。KPS評分由研究人員進行，參照標準如下[6]：⑴正常，無癥狀和體征，100分；⑵能進行正常活動，有輕微癥狀和體征，90分；⑶勉強可進行正?；顒樱幸恍┌Y狀或體征，80分；⑷生活可自理，但不能維持正常生活工作，70分；⑸生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助，60分；⑹常需人照料，50分；⑺生活不能自理，需要特別照顧和幫助，40分；⑻生活嚴重不能自理，30分；⑼病重，需要住院和積極的支持治療，20分；⑽重危，臨近死亡，10分；⑾死亡，0分。

1.4 療效評估

治療前后行腹部CT檢查對兩組患者進行臨床療效評估，評估標準參照實體瘤療效評價標準[7]：①完全緩解(complete response，CR)：腫瘤完全消失且無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)≥1個月；②部分緩解(partial response，PR)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≥50%并持續(xù)≥1個月，且其他病變無進行性加重；③穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小<50%，或增大≤25%；④進展(progressive disease，PD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大>25%。有效率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。治療期間由專業(yè)研究人員統(tǒng)計兩組患者的死亡率。治療期間死亡率=治療期間死亡人數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患者臨床基本資料及相關(guān)指標的比較

兩組患者的臨床基本資料及相關(guān)指標，見表1。治療前兩組患者在年齡、性別組成、BMI、吸煙史、飲酒史、血清CEA、CA199、CA125水平、KPS評分等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 治療前兩組患者臨床基本資料及相關(guān)指標的比較

2.2 治療后兩組患者相關(guān)指標的比較

如表2所示，相比于對照組，治療后試驗組的血清CEA、CA199、CA125水平顯著降低、KPS評分明顯增高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 治療后兩組患者相關(guān)指標的比較

2.3 兩組患者療效評價的比較

治療后試驗組CR 2例，PR 11例，SD 13例，PD 6例，其中1例在治療期間死亡；對照組CR 1例，PR 7例，SD 13例，PD 11例，無治療期間死亡者。相比于對照組，試驗組的治療有效率、疾病控制率明顯提高(P<0.05)，而治療期間死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者療效評價的比較/%

2.4 貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC在不同病理類型胃癌中的療效比較

貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC在3種病理類型胃癌中的療效比較見表4。貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC對乳頭狀腺癌的療效最為顯著，其次為黏液腺癌(P<0.05)，在管狀腺癌中的療效與對照組無明顯差異(P>0.05)。

表4 貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療在不同病理類型晚期胃癌中的療效比較/%

3 討論

胃癌的早期篩查尚未在國內(nèi)普及，導(dǎo)致相當一部分胃癌患者在就診時已處于晚期[8]。由于目前尚無有效的治療方法，晚期胃癌的五年生存率極低[9]。尋找新的治療切入點已成為當下的研究熱點。

由于HIPEC具有局部藥物濃度高、全身毒性低、可以促進化療藥物充分吸收、增加腫瘤細胞的通透性等優(yōu)點，在惡性腫瘤腹腔與腹膜轉(zhuǎn)移中的治療引起了學(xué)術(shù)界的重視，并得到了肯定的效果[10]。李艷軍等[11]對70例晚期胃癌腹腔積液隨機對照研究結(jié)果表明，采用HIPEC聯(lián)合卡培他濱化療治療晚期胃癌腹腔積液的療效確切，可顯著提高患者生存質(zhì)量，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率。王興國等[12]對86例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC可顯著降低胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的并發(fā)癥發(fā)生率，并提高患者的一年生存率。上述研究結(jié)果在國外研究中也被證實。例如，Shaib等[13]發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞減滅手術(shù)聯(lián)合HIPEC可顯著提高原發(fā)性闌尾粘液腺癌的生存率，改善患者生存質(zhì)量。以上研究結(jié)果均表明，HIPEC是1種重要的輔助治療方式，具有重要的臨床推廣價值。近年來，關(guān)于HIPEC聯(lián)合單克隆抗體在腫瘤治療中的應(yīng)用也取得了一定進展。張國政等[14]對102例中晚期胃癌患者的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，相比于單獨應(yīng)用HIPEC，貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC方案可使患者血清CEA、CA199水平均較化療前顯著下降，提高化療療效，且不增加化療不良反應(yīng)發(fā)生率。其機制可能與抑制了腫瘤細胞VEGF、肝細胞瘤衍生生長因子和巨噬細胞移動抑制因子的表達有關(guān)[7]。貝伐珠單抗在消化道惡性腫瘤的治療中應(yīng)用廣泛，可與多種化療方案聯(lián)合應(yīng)用提高療效[15]，而目前尚無關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC治療晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的相關(guān)報道。

本研究通過對64例晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移患者的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，在全身化療的基礎(chǔ)上，給予貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC可明顯降低患者血清CEA、CA199、CA125等腫瘤標志物的水平，并顯著提高治療的有效率與疾病控制率，這些結(jié)果與前期研究相符，表明貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC對提高晚期胃癌患者的預(yù)后具有重要意義。此外，我們還發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC在乳頭狀腺癌中的療效最為顯著，其次為黏液腺癌，而對管狀腺癌的化療效果改善不明顯。但由于本次研究收集的病例數(shù)有限，該結(jié)論有待后續(xù)研究證實。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)了貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC對晚期胃癌并發(fā)腹腔轉(zhuǎn)移患者的治療價值，有望為晚期胃癌的治療提供新的途徑。