朱學強 黃 慧 肖 敏 張 方

研究表明[1]，食管癌單純放療難以取得滿意效果，復發(fā)率可達80%，5年生存率僅10%。食管癌對化療相對較敏感，研究發(fā)現(xiàn)[2]，紫杉類藥物具有較高的細胞毒活性，可將細胞周期阻滯在放療敏感的G2/M期，使放療敏感性獲得提高，聯(lián)合傳統(tǒng)鉑類藥物可進一步提高療效。本文以150例食管癌患者為例，觀察周劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放療治療老年食管癌的療效及耐受性，以期為該類患者的臨床治療提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院腫瘤科2013年6月至2016年7月收治的150例食管癌患者，按隨機數(shù)表法分為觀察組與對照組，各75例。納入標準：①病理學或細胞學證實的中晚期食管癌；②KPS評分≥70分；③年齡65歲以上；④AJCC標準分期在T2～4N0～1M0；⑤無食管瘺、未見遠處器官轉(zhuǎn)移；⑥轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)處于照射野內(nèi)；⑦ECGO評分0～2分；⑧天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)均在正常上限的2倍以內(nèi)，腎功能與心電圖正常；⑨研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，患者均簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重心、腦、肺部疾病者；②伴肝硬化、活動性消化道出血、感染性疾病、控制不良的糖尿病者；③合并其他部位惡性腫瘤者；④對化療藥物過敏者。兩組基線資料的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有均衡性。見表1。

表1 兩組基線資料的比較

1.2 方法

兩組治療前均行食管胃鏡及活檢病理、食管鋇劑造影、頸部及胸腹部彩超與增強CT掃描檢查。均行化療聯(lián)合同步調(diào)強放療。

1.2.1 調(diào)強放療 CT模擬機下定位，結(jié)合內(nèi)鏡、增強CT掃描、鋇劑造影勾畫靶區(qū)。臨床靶區(qū)為原發(fā)腫瘤上下外放3 cm，軸向外放0.6 cm，手動修飾解剖屏障。計劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)三維外放0.5 cm，胸上段腫瘤的預防性區(qū)域淋巴結(jié)為鎖骨上及中上縱隔淋巴結(jié)，胸中段腫瘤的預防性區(qū)域淋巴結(jié)全縱隔淋巴結(jié)，胸下段的預防性區(qū)域淋巴結(jié)為全縱隔、胃周及腹腔淋巴結(jié)。應用美國瓦里安直線加速器，Eclipse治療計劃系統(tǒng)。放療處方劑量60 Gy/30次，5次/周。當白細胞≤ 2×109/L、血小板≤ 60×109/L時暫停放療至恢復，后恢復放療。

1.2.2 化療方案 觀察組采取周劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑：放療從每周一開始，每周五進行化療：紫杉醇聯(lián)合順鉑方案：紫杉醇(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：30 mg)45 mg/m2，靜滴；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：6 ml：20 mg)25 mg/m2，靜滴，共6周。對照組采取周期性化療，方案為紫杉醇聯(lián)合順鉑：紫杉醇135 mg/m2，第l d，順鉑25 mg/m2，第1～3 d，21 d為1個周期，共2個周期。兩組每次化療前給予充分預處理、水化及止吐治療。口服升血藥進行預防性治療，每周1次復查血常規(guī)，白細胞≤2×109/L時應用粒細胞集落刺激因子，血小板≤60×109/L時應用白介素-11處理。

1.3 觀察指標

1.3.1 腫瘤療效 于完成治療后行CT及鋇劑造影，參照1.1版實體瘤療效評價標準進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。比較兩組有效率(RR)及疾病控制率(DCR)。RR=(CR+PR)/n×100%；DCR=(CR+PR+SD)/n×100%。

1.3.2 不良反應 參照常見不良反應事件評價標準4.0對兩組治療期間的不良反應分級，分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。比較兩組Ⅲ、Ⅳ級不良反應發(fā)生率及總發(fā)生率。

1.3.3 隨訪結(jié)果 以電話方式對兩組患者進行隨訪，截至2017年10月。獲CR者隨訪第1年間隔3個月復查一次，之后6個月復查1次；未達CR者每月復查1次。記錄兩組隨訪期間復發(fā)、轉(zhuǎn)移事件及晚期不良反應發(fā)生情況。比較兩組無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、1年生存率與2年生存率。PFS判定標準：入組至首次證實疾病進展或死亡的時間；OS判定標準：入組至任何原因所致死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 腫瘤療效

觀察組治療期間2例患者因出現(xiàn)反應而致放療延期3 d左右，3例患者化療減量；對照組3例患者因出現(xiàn)反應而致放療延期2 d左右，2例患者化療減量。兩組均未見終止治療的情況，150例患者均可評價療效。觀察組RR與DCR均顯著高于對照組，見表2。

表2 兩組腫瘤療效的比較(例，%)

2.2 不良反應

觀察組白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、脫發(fā)的Ⅲ、Ⅳ級發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組血小板減少、脫發(fā)的總發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應比較(例，%)

2.3 隨訪結(jié)果

截至2017年10月，觀察組共73例患者完成隨訪，對照組72例。死亡患者的首次復發(fā)部位集中在淋巴結(jié)、原發(fā)腫瘤、肺及肝臟等部位。觀察組PFS為(14.85±4.21)個月，顯著高于對照組(12.96±3.79)個月(t=2.840，0.005)；OS為(26.44±6.88)個月，顯著高于對照組(23.57±5.30)個月(t=2.811，0.006)；觀察組1年、2年及總生存率分別為75.34%、63.01%、50.68%，顯著高于對照組59.72%、45.83%、333.33%(χ2=4.037，P=0.044；χ2=4.314，P=0.038；χ2=4.478，P=0.034)，見圖1。

圖1 兩組患者的生存曲線圖

3 討論

無法手術切除的局部晚期食管癌患者的單純放療5年生存率不高，同步放化療已成為該類患者非手術治療的金標準。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶為食管癌同步放化療的經(jīng)典方案，但腎毒性及胃腸道反應發(fā)生率相對較高，臨床應用受到受限。隨著紫杉類聯(lián)合鉑類的應用，顯示出該方案的良好療效及耐受性。

食管癌早期就易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且有雙向性及跳躍性[3]，預防性照射可控制亞臨床病灶，提高局部控制率，改善患者遠期生存。紫杉醇是1種紫杉烷環(huán)有機化合物，可通過促進微管蛋白組裝成微管，使細胞微管出現(xiàn)功能障礙，將細胞阻遏在G2、M期，抑制腫瘤細胞有絲分裂并誘導其凋亡，從而實現(xiàn)抗癌作用[4]。也有研究指出[5]，紫杉醇還可抗腫瘤血管形成，抑制腫瘤進展。臨床最早應用單藥紫杉醇治療晚期食管癌，之后逐漸采取聯(lián)合方案，其中以紫杉醇聯(lián)合順鉑最常見[6]。但有研究發(fā)現(xiàn)[7]，紫杉醇聯(lián)合順鉑的毒副作用相對較重，部分患者需減量化療。本研究兩組均采取周劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放療，均取得良好效果，其中觀察組采取周劑量紫杉類聯(lián)合順鉑，對照組采取周期性紫杉類聯(lián)合順鉑，對比結(jié)果顯示觀察組RR與DCR分別為84%和93.33%，顯著高于對照組69.33%和82.67%，提示在化療藥物相同的前提下，周劑量化療較之周期性化療的療效更佳。我們認為，紫杉醇周劑量方案可使該藥物與腫瘤的累積接觸時間得到延長，提高劑量強度，使紫杉醇的作用時間得以持續(xù)[8]，故對腫瘤的抑制與殺滅作用得到強化，取得更高的RR與DCR。

在不良反應方面，觀察組白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、脫發(fā)的Ⅲ、Ⅳ級發(fā)生率均顯著低于對照組，血小板減少、脫發(fā)的總發(fā)生率顯著低于對照組，表明周劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑可大幅減輕不良反應。先用紫杉醇，再用順鉑，毒性較小，且紫杉醇總劑量并未減少，只是分為多次給藥，藥物劑量強度并未降低，但避免了一次性高劑量給藥，患者可耐受，這是觀察組Ⅲ、Ⅳ級不良反應發(fā)生率較對照組降低的主要原因[9]。兩組均隨訪至2017年10月，結(jié)果顯示，隨訪期間，觀察組PFS與OS、1年、2年及總生存率均顯著高于對照組，提示周劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑可取得更佳的遠期生存。同步放化療的優(yōu)點在于二者可發(fā)揮相互協(xié)同，對腫瘤細胞的不同周期發(fā)揮作用[10]。放療可增強化療藥物的細胞毒作用，抑制腫瘤細胞在化療后的反應增殖[11]。而化療可誘導細胞周期同步化，促使細胞氧合，提高放療的敏感性[12]。周劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑可周期性殺滅亞臨床灶及轉(zhuǎn)移灶，延緩復發(fā)時間，使患者生存率得以提高。陳廣家[13]的研究顯示，周劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑同步調(diào)強放療治療局部晚期食管癌的Ⅰ、Ⅱ級白細胞減少發(fā)生率僅為25%，遠低于本研究中觀察組的68%，推測可能與本研究入組的均為老年患者，耐受情況相對較差有關。值得注意的是，本研究中觀察組的Ⅲ、Ⅳ級不良反應發(fā)生率均相對較低，但化療方案的治療強度較三藥聯(lián)合方案略顯不足?？紤]到局部晚期食管癌患者復發(fā)后幾乎沒有可能再行挽救性手，故對局部晚期食管癌患者，可嘗試更高強度的三藥聯(lián)合方案。預防遠處轉(zhuǎn)移是提高惡性腫瘤患者遠期生存的關鍵問題，而同步放化療后的治療周期對遠處轉(zhuǎn)移的預防效果起到重要影響，后續(xù)還需通過研究進一步探討周劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑治療局部中晚期食管癌的最佳治療周期。

綜上所述，周劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放療可有效強化腫瘤療效，減輕不良反應，同時取得更佳的遠期預后，值得推廣。