嚴(yán) 婕 何建懷 胡雄強

乳腺癌是發(fā)生在乳腺導(dǎo)管上皮及末梢導(dǎo)管上皮的惡性腫瘤，其中1/4～1/3患者免疫組化和病理確診為人表皮生長因子受體2(HER-2)陽性。HER-2 陽性乳腺癌患者惡性程度高，轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后較差[1]。目前針對不同分子靶點的抗腫瘤藥物與針對相關(guān)基因的特異性治療方案也逐漸成為臨床研究和應(yīng)用的熱點。曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，它以腫瘤細(xì)胞上的HER-2蛋白為靶點，通過阻斷HER-2轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。有報道指出，應(yīng)用曲妥珠單抗對乳腺癌患者進行新輔助化療時，可提高患者的客觀緩解率[2]。吉西他濱屬于細(xì)胞周期特異性藥物，體內(nèi)經(jīng)脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化成為具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，抑制核苷酸還原酶，干擾脫氧核糖核酸合成，致癌細(xì)胞死亡，對乳腺癌具有一定療效，且患者耐受性良好。為進一步積極探索臨床治療新方案，我們以80例乳腺癌患者作為研究對象，探析了曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱及紫杉醇治療HER-2陽性乳腺癌患者的臨床療效，現(xiàn)進行如下報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選取為2015年1月至2017年1月間于我院進行治療的80例乳腺癌患者。上述患者均經(jīng)病理組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢查并結(jié)合臨床診斷等均符合晚期乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核予批準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計存活時間>6個月；②卡氏評分>70分；③ECOG評分≤2分；④免疫組化和病理確診為Her-2陽性；⑤患者知情并自愿加入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有放化療史；②年老體弱且伴有心肺肝等重要器官功能異常者；③哺乳期或妊娠期；④精神疾病或神志不清者。利用隨機數(shù)字表法將上述患者分為2組，其中對照組40例，年齡37～60歲，平均年齡(43.25±5.41)歲，TNM分期：Ⅱ期 26例、Ⅲ期 14 例，給予吉西他濱聯(lián)合曲妥珠單抗治療；研究組40例，年齡36～61歲，平均年齡(44.01±5.54)歲，TNM分期：Ⅱ期25例、Ⅲ期 15例，給予曲妥珠單抗、吉西他濱聯(lián)合紫杉醇治療。對比2組患者的一般基線資料，統(tǒng)計學(xué)差異不明顯(P>0.05)。

1.2 方法

對照組給予吉西他濱聯(lián)合曲妥珠單抗治療。吉西他濱，以生理鹽水或5%葡萄糖溶液進行稀釋，d1、d8，劑量：1 000 mg/m2，靜脈滴注1 h，每3周為1個周期，持續(xù)6個周期。滴注前3天開始肌注地塞米松每次8 mg，12 h/次及口服西咪替丁300 mg，10 h/次，進行治療預(yù)處理以防止胃腸道反應(yīng)。給藥前30～60 min，先給撲熱息痛和苯海拉明，以預(yù)防過敏反應(yīng)。曲妥珠單抗靜脈滴注，每周1次，第1周劑量4 mg/kg，之后每周2 mg/kg，每3周為1個周期，持續(xù)6個周期。研究組在此基礎(chǔ)上再聯(lián)用紫杉醇，劑量：175 mg/m2靜脈輸注前必須用5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水稀釋，稀釋液終濃度應(yīng)為0.3～1.2 mg/ml，每3周為1個周期，持續(xù)6個周期。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定

①于治療前后分別抽取空腹外周靜脈血10 ml，待高速離心分離后，用于檢測血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括：配癌抗原(TNF-α)、糖蛋白125(CA125)、糖蛋白153(CA153)和多肽特異性抗原(TPS)指標(biāo)水平變化情況。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELLISA法)，試劑盒購于美國羅氏，按說明進行相應(yīng)操作。②于治療前后抽取空腹靜脈血5 ml，待分離血清后檢測T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)及自然殺傷細(xì)胞(NK)指標(biāo)水平變化情況。采用美國賽默飛公司生產(chǎn)流式細(xì)胞儀及相應(yīng)配套試劑盒進行檢測。③以WHO制定的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合實際影像學(xué)檢查，可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)?？陀^緩解率= CR+PR，臨床受益率=CR+PR+SD。④比較用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況：如：骨髓抑制、腹瀉、肝損傷、腎功能異常等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用統(tǒng)計學(xué)軟件(SPSS 19.0)對數(shù)據(jù)進行處理分析，其中計數(shù)資料進行χ2檢驗，計量資料進行t檢驗，以P<0.05作為統(tǒng)計學(xué)差異判定標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化比較

2組患者血清中CEA、CA125、CA153和TPS指標(biāo)治療前比較，統(tǒng)計學(xué)差異均不明顯(P>0.05)，治療后較治療前均明顯降低(P<0.05)，且研究組較對照組下降更為顯著(P<0.05)，見表1。

2.2 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)變化比較

對照組和研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK治療前比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后上述指標(biāo)組內(nèi)比較均顯著下降(P<0.05)，且研究組較對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化比較

注：*為與治療前比較，P<0.05；#為與對照組比較，P<0.05。

表2 治療前后免疫功能指標(biāo)變化比較

注：*為與治療前比較，P<0.05；#為與對照組比較，P<0.05。

2.3 2組患者臨床療效比較

研究組患者治療后的客觀緩解率和臨床受益率均顯著高于對照組，統(tǒng)計學(xué)差異明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者臨床療效比較(例，%)

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，2組患者發(fā)生骨髓抑制、腹瀉、肝損傷、腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，近年來，其發(fā)病率呈遞增趨勢，且患者呈現(xiàn)年輕化。由于細(xì)胞表面蛋白HER-2是由HER-2基因生成的，約30%乳腺癌患者體內(nèi)HER-2基因過表達或HER-2蛋白表達水平較高，在乳腺癌的病程進程中發(fā)揮重要作用。HER-2陽性與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級差及病灶大等多種預(yù)后不良因素密切關(guān)聯(lián)[3]。無論是作為手術(shù)治療后的輔助治療或者是不能進行手術(shù)的替代治療，化療已成為乳腺癌綜合治療中不可或缺的一部分。通過輔助化療，可有效降低腫瘤灶期，提高局部乳腺癌手術(shù)切除率[4]，其中新輔助化療是最常見的一種方法，即手術(shù)前通過全身化療的方式來提高患者抗癌療效，延長生存周期[5]。

曲妥珠單抗是一種人源化針對HER-2受體的單克隆抗體，2002年美國FDA批準(zhǔn)上市使用，作為第1個乳腺癌靶向治療藥物。曲妥珠單抗主要通過與HER-2受體結(jié)合內(nèi)吞進入腫瘤細(xì)胞核內(nèi)，從而阻斷了HER-2循環(huán)到腫瘤細(xì)胞膜，使HER-2蛋白質(zhì)加速旁路降解，最終抑制腫瘤細(xì)胞向惡性表型轉(zhuǎn)導(dǎo)[6]。此外，它還能作用于人體免疫細(xì)胞，產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞毒效應(yīng)(ADCC)，使免疫細(xì)胞聚集并攻擊殺死腫瘤細(xì)胞。曲妥珠單抗是一種新型選擇性強、高效、低毒的靶向治療藥物，能夠克服HER-2過表達的乳腺癌細(xì)胞對放療、化療、內(nèi)分泌治療的耐受，增強其他輔助治療的療效，曲妥珠單抗治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床療效可觀，其療效遠(yuǎn)超過了傳統(tǒng)的化療藥物。吉西他濱化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于阿糖胞苷，為脫氧胞嘧啶核苷類似物，為周期特異性抗代謝類藥物。在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過核苷酸酶的作用轉(zhuǎn)化成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)，此二者可一直DNA合成。主要作用于腫瘤細(xì)胞S期，可以組織G1期向S期的進展，對多種實體瘤有明顯的細(xì)胞毒作用，是廣譜的抗代謝藥物[7]。吉西他濱的細(xì)胞毒作用呈時間和劑量依耐性。紫杉醇為抗微管類的抗腫瘤藥，它可通過促進紡綞體向管蛋白亞單位的聚合而促進微管的裝配，即使在正常微管裝配所需要的介質(zhì)(如三磷酸鳥苷，GSP)缺失的情況下也可產(chǎn)生這種作用，從而形成穩(wěn)定的，無功能的微管，盡管該藥明確的作用機制尚不清楚。紫杉醇干擾了微管系統(tǒng)中的動態(tài)平衡，使細(xì)胞停止在細(xì)胞周期的G2晚期和有絲分裂期，從而抑制了細(xì)胞的復(fù)制并使神經(jīng)組織的功能受到損傷。

腫瘤標(biāo)志物是指由腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的物質(zhì)，在正?；颊唧w內(nèi)水平很低，其水平變化與病情進展及療效有關(guān)，在臨床診斷中具有極高的參考價值[8]。癌胚抗原(CEA)在結(jié)腸、胃、肺、乳腺等癌組織中可表達出現(xiàn)，并分泌于體液中。CA125則是卵巢癌的特異性標(biāo)志物，在部分乳腺癌患者中也會發(fā)生一定程度的升高；CA153則在45%的乳腺癌患者以及一部分卵巢癌、消化道腫瘤患者體內(nèi)發(fā)生升高[9]。TPS能夠很好地體現(xiàn)腫瘤的生物學(xué)行為，在腫瘤細(xì)胞增殖活躍期間呈明顯高表達[10]。本研究中，2組患者血清中CEA、CA125、CA153和TPS指標(biāo)治療前比較均統(tǒng)計學(xué)差異不明顯(P>0.05)，治療后較治療前均明顯降低(P<0.05)，且研究組較對照組下降更為顯著(P<0.05)，提示聯(lián)合療法對于抑制腫瘤生長，減少腫瘤標(biāo)志物分泌有重要作用。此外，研究組患者的客觀緩解率及臨床受益率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，表明曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱和紫杉醇治療乳腺癌具有較好的療效。

乳腺癌患者普遍存在免疫抑制，患者的免疫功能較正常時普遍下降，且化療本身對患者的免疫功能也存在一定的損傷，因此患者的免疫功能狀態(tài)也是治療過程中一直持續(xù)關(guān)注的。CD3+為輔助型T細(xì)胞(Th)，可反映外周淋巴細(xì)胞總數(shù)水平，反映免疫功能狀況。CD4+細(xì)胞為誘導(dǎo)/輔助性T細(xì)胞，是人體免疫系統(tǒng)最重要的樞紐細(xì)胞。CD8+細(xì)胞可以直接識別并殺傷致病細(xì)胞。而CD4+/CD8+被稱為免疫調(diào)節(jié)指數(shù)，可迅速判斷人體免疫功能發(fā)生紊亂。研究結(jié)果顯示，對照組和研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK治療前比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后上述指標(biāo)組內(nèi)比較均顯著下降(P<0.05)，且研究組CD3+、CD4+/CD8+及NK較對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明聯(lián)合療法對于增加患者免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞生長具有積極意義。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱和紫杉醇治療乳腺癌可有效減少腫瘤標(biāo)志物分泌，抑制腫瘤生長，提高機體免疫功能，療效顯著。