劉曉蕾

保定市第一中心醫(yī)院血液內(nèi)科，河北保定 071000

慢性粒細(xì)胞白血病在成人白血病中的發(fā)生率為10%～15%，其中常見于中年患者，可引起消瘦、盜汗、貧血、出血、反復(fù)感染等癥狀，主要可以分為慢性期、加速器與急變期，且多數(shù)患者在確診時(shí)處于慢性期[1-2]。隨著現(xiàn)代對(duì)基因的研究深入，研發(fā)出了酪氨酸激酶抑制劑，并在該病臨床治療表現(xiàn)出了較好的應(yīng)用效果[3]。因此，文章選取2015年1月—2018年12月486例醫(yī)院收治慢性粒細(xì)胞白血病患者，主要針對(duì)不同酪氨酸激酶抑制劑在慢性粒細(xì)胞白血病臨床治療中的應(yīng)用價(jià)值展開探討，報(bào)道如下。

1 .資料與方法

1.1 一般資料

有300例患者服用伊馬替尼治療，男性患者196例，女性患者 104 例；年齡為 22～76 歲，平均為（45.6±8.6）歲。有86例服用尼羅替尼治療，男性患者46例，女性患者40例；年齡為 21～74 歲，平均為（44.2±7.6）歲。 有 100 例服用達(dá)沙替尼治療，男性患者42例，女性患者58例；年齡為20～72 歲，平均為（43.8±7.1）歲。 所有患者均行血液學(xué)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、白血病細(xì)胞組織化學(xué)染色以及白血病相關(guān)融合基因檢查確診為慢性粒細(xì)胞白血病，且所有患者都處于慢性期；所有患者和家屬均對(duì)該次研究治療知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：脫離隨訪觀察且非慢性期的患者。

1.2 方法

所有患者均使用氨酸激酶抑制劑治療，對(duì)于剛確診的患者給予400 mg/d伊馬替尼 （進(jìn)口藥品，注冊(cè)證號(hào)：H20100263）服用，對(duì)于出現(xiàn)伊馬替尼耐藥或不耐受的患者建議更換為達(dá)沙替尼或尼羅替尼等藥物，給予服用800 mg/d尼羅替尼（批準(zhǔn)文號(hào)：H20140334），或100 mg/d達(dá)沙替尼（注冊(cè)證號(hào)：H20110431）。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)患者藥物使用以及治療效果。伊馬替尼耐藥判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：治療3個(gè)月仍未獲得完全血液學(xué)緩解，治療6個(gè)月未達(dá)到遺傳學(xué)緩解，或治療12個(gè)月仍未達(dá)到完全分子學(xué)緩解；或是出現(xiàn)血液循或遺傳學(xué)喪失的情況。伊馬替尼不耐受判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：藥物治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或連續(xù)1個(gè)月出現(xiàn)不良反應(yīng)。完全血液學(xué)緩解判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，血液中無成熟細(xì)胞。完全遺傳學(xué)緩解判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：無Ph+分裂中期細(xì)胞。完全分子學(xué)緩解[8]：采用現(xiàn)有技術(shù)無法觀察到BCR-ABL拷貝數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用(±s)表示，組間差異、組內(nèi)差異采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn) ，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床治療效果

在300例服用伊馬替尼治療的患者中，隨訪至該次研究結(jié)束時(shí)，分別服用伊馬替尼、尼洛替尼、伊馬替尼患者的完全血液學(xué)緩解率、完全遺傳學(xué)緩解率以及完全分子學(xué)緩解率具體見表1。

表1 使用不同藥物患者的臨床療效（%）

2.2 患者的不良反應(yīng)

在服用伊馬替尼的患者中，主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少、血小板減少以及外周皮膚水腫、肌肉酸痛等癥狀，少見肝腎功能異常的癥狀；在服用尼羅替尼的患者中，主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少、血小板減少以及脂肪酶升高、總膽紅素升高等癥狀，無胸腔積液等不良反應(yīng)發(fā)生；在服用伊馬替尼的患者中，主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)。

3 討論

由于慢性粒細(xì)胞白血病具有典型的癥狀與病理特點(diǎn)，主要致病基因?yàn)锽CR-ABL，其可導(dǎo)致二聚體活性異常，促使底物領(lǐng)算話，并激活多信號(hào)通道，從而導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖[9]；同時(shí)可導(dǎo)致生長(zhǎng)因子依耐性下降，細(xì)胞凋亡速度減緩并誘導(dǎo)期惡性轉(zhuǎn)變，從而誘發(fā)了該病[10]。該病的出現(xiàn)對(duì)患者的健康安全造成了較大的威脅，因此需要盡早進(jìn)行治療。過去主要是采用造血干細(xì)胞移植的措施，但是由于費(fèi)用、移植源以及治療并發(fā)癥等因素的限制，使得該方法的推廣使用受到限制[11]。隨著臨床對(duì)該病研究的深入，發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑能夠有效阻礙BCR-ABL作用于ATP的途徑，從而阻礙惡性細(xì)胞的產(chǎn)生。

伊馬替尼是第一代酪氨酸激酶抑制劑，在臨床具有廣泛的應(yīng)用。但是隨著伊馬替尼耐藥的出現(xiàn)，臨床研發(fā)了第二代酪氨酸激酶抑制劑，主要包括尼羅替尼與達(dá)沙替尼等藥物。伊馬替尼是美國(guó)食藥管理局認(rèn)為治療慢性粒細(xì)胞白血病的一線治療藥物，每日推薦服用計(jì)量為400 mg，對(duì)于急性期和急變期的患者的服用劑量則為600 mg和800 mg。有研究[12]指出，伊馬替尼在慢性粒細(xì)胞白血病臨床治療中12個(gè)月的完全遺傳學(xué)緩解率可達(dá)到65%～80%，18個(gè)月的完全遺傳學(xué)緩解率可升高至75%，5年存活率為80%。但是在伊馬替尼廣泛應(yīng)用的同時(shí)，該藥物的耐藥性也受到了廣泛的關(guān)注，約有1/3的患者在治療期間出現(xiàn)耐藥的情況，且隨著病程的加重，患者的耐藥性也不斷增強(qiáng)。耐藥可以分為兩種情況：一種是原發(fā)性耐藥，其中可以細(xì)分為血液學(xué)耐藥和遺傳學(xué)耐藥；另一種為繼發(fā)性耐藥，在對(duì)繼發(fā)性耐藥出現(xiàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，BCR-ABL點(diǎn)突變是最常見的原因，其中可以細(xì)分為4個(gè)因素：①ATP結(jié)合點(diǎn)突變；②激活環(huán)位點(diǎn)突變；③催化區(qū)位點(diǎn)突變；④直接阻礙伊馬替尼結(jié)合。此外，還可以能有P-蛋白表達(dá)細(xì)胞增多、蛋白激酶-2增多、藥物運(yùn)載體減少以及藥物連接離子鍵的改變有密切的相關(guān)性。雖然部分患者可以通過增加伊馬替尼的使用量達(dá)到較好的療效。但是為了確保多數(shù)耐藥患者的療效，因此臨床研發(fā)了第二代酪氨酸激酶抑制劑，常見的有尼羅替尼、達(dá)沙替尼等。該次研究觀察中，在300例服用伊馬替尼治療的患者中，隨訪至該次研究結(jié)束時(shí)，服用伊馬替尼患者的完全血液學(xué)緩解率、完全遺傳學(xué)緩解率以及完全分子學(xué)緩解率為98.0%、80.0%、41.3%；86例使用尼羅替尼治療的患者均為使用伊馬替尼治療失敗的患者，隨訪結(jié)束時(shí)該組患者完全血液學(xué)緩解率、完全遺傳學(xué)緩解率以及完全分子學(xué)緩解率為75.6%、52.3%和51.2%；在100例服用達(dá)沙替尼的患者中，有14例不耐受伊馬替尼，28例對(duì)伊馬替尼耐藥，隨訪結(jié)束時(shí)本組患者完全血液學(xué)緩解率、完全遺傳學(xué)緩解率以及完全分子學(xué)緩解率為86.0%、62.0%和73.0%，這說明了第二代酪氨酸激酶抑制劑在伊馬替尼耐藥患者的臨床治療中也有較好的應(yīng)用效果。達(dá)沙替尼由于抑制BCR-ABL底物水平需要的血壓濃度低于伊馬替尼，因此受分子結(jié)構(gòu)的影響小，能夠減少耐藥基因的表達(dá)，同時(shí)能夠提高其在外周血自然殺傷細(xì)胞的作用，達(dá)到協(xié)同治療的效果，同時(shí)能夠有效克服多位點(diǎn)突變的情況。尼羅替尼與BCR-ABL的結(jié)合活性遠(yuǎn)超于伊馬替尼，并且具有協(xié)同抗腫瘤的效果，能夠抑制細(xì)胞磷酸化，同時(shí)能夠抑制排除藥物受體的表達(dá)，從而提高藥物持續(xù)作用的時(shí)間，在基因突變患者的臨床治療中也有較好的應(yīng)用效果。

綜上所述，伊馬替尼在多數(shù)慢性粒細(xì)胞白血病患者中具有較好的應(yīng)用效果，而尼羅替尼與達(dá)沙替尼作為二線治療藥物，在伊馬替尼治療失敗患者中具有較好的應(yīng)用效果。