丁和國， 王近瑜， 徐玥， 潘琴梅， 趙進和

1湖州市第三人民醫(yī)院呼吸科(浙江湖州 313000)； 2湖州中心醫(yī)院呼吸科(浙江湖州 313003)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和支氣管哮喘(bronchial asthma)均為臨床上常見的呼吸內(nèi)科多發(fā)疾病，是因氣道慢性炎癥反應(yīng)而引起細(xì)支氣管阻塞，從而使通氣氣流受限以及呼吸困難，兩者主要的區(qū)別為前者主要以不完全可逆的氣流受限為特點，而后者則為氣流可逆性受限為特點[1-2]。近年來隨著空氣質(zhì)量的降低，人們生活方式改變等各種因素，慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘在臨床上通常以支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)的形式合并存在[3]。ACOS發(fā)病常見于老年群體，其發(fā)病隱匿，且反復(fù)發(fā)作，可使患者肺功能呈進行性衰退，不僅影響患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量，且可降低患者的機體免疫力甚至引起肺功能衰竭等綜合征嚴(yán)重威脅患者的生命健康，具有較高的病死率和致殘率[4]。臨床上對ACOS的治療主要以提高機體免疫功能、氧療、藥物治療以及手術(shù)治療為主[5]，多以藥物吸入糖皮質(zhì)激素改善肺功能治療為主，但是對于部分患者療效并不顯著，且部分COPD患者在予以糖皮質(zhì)激素吸入治療后可出現(xiàn)氣流受限呈可逆性的情況，往往會對醫(yī)師的臨床鑒別診斷帶來較大的影響。為進一步探討ACOS的有效治療方案，提高臨床治療效果，本次研究就對噻托溴銨粉吸入劑聯(lián)合沙美特羅替卡松氣霧劑對ACOS患者心率變異性(HRV)、肺功能及睡眠評分的影響進行探討，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月至2018年4月我院及湖州中心醫(yī)院收治的70例ACOS患者，按照隨機數(shù)字表法隨機分成對照組和觀察組，每組35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡53～82歲；平均(66.54±10.28)歲；(2)所有患者均經(jīng)X線、CT、肺部纖維鏡、肺功能等輔助檢查確診為ACOS；支氣管哮喘符合2016版《支氣管防治指南》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；而COPD則符合由中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會修訂的2013年《慢性阻塞性疾病肺病診治指南》[7]中COPD穩(wěn)定期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)所有患者第1秒用力呼吸容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，支氣管舒張試驗呈陽性；(4)所有患者在研究近1個月內(nèi)未曾使用過糖皮質(zhì)激素以及腎上腺素β2受體激動劑進行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時合并運動系統(tǒng)病變或呼吸道嚴(yán)重感染患者；(2)同時合并嚴(yán)重心腦系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙或惡性腫瘤患者；(3)對本次研究中的噻托溴銨粉吸入劑、沙美特羅替卡松氣霧劑藥物過敏者；(4)同時患有嚴(yán)重精神類疾病不能配合研究者；(5)同時合并前列腺增生、膀胱頸梗阻以及窄角型青光眼患者。所有患者均已簽署知情同意書并表示對研究內(nèi)容理解。本次研究已獲得我院及湖州中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組患者在年齡、性別以及病程等一般資料的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性，見表1。

項目例數(shù)年齡(歲)性別(例)男女病程(年)對照組3564.67±10.10251012.98±9.10觀察組3565.05±11.0327813.45±8.85t/2值0.6410.299-0.219P值0.5240.5840.827

所有患者入院后均予以完善相關(guān)檢查，予以解痙、平喘、祛痰、抗感染以及營養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療，同時對患者的血壓、血糖、呼吸以及心率等生命體征予以監(jiān)測。對對照組患者予以噻托溴銨粉吸入劑(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，JX20150038)吸入治療：18 μg/次，1次/d，以4周為1個療程，共治療3個療程。而對觀察組患者在予以噻托溴銨粉吸入劑治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合予以沙美特羅替卡松氣霧劑(GlaxoWellcome Production，H20150325)吸入治療：50 μg/250 μg/次，2次/d，以4周為1個療程，共治療3個療程。

1.2 觀察指標(biāo) 干預(yù)治療3個月后，分別對兩組患者的治療效果、急性加重次數(shù)變化、HRV、肺功能以及睡眠質(zhì)量進行比較。

1.2.1 COPD自我評估測試(COPD assessment test,CAT)評分[8]、哮喘控制測評評分(asthma control assessment,ACT)[9]CAT共包括日常運動、運動耐力、咳嗽、咳痰、精力、情緒以及睡眠8個項目，每個項目得分為0～5分，8個項目總得分即為CAT總得分，滿分為40分，CAT總得分越高表示患者的COPD病情越嚴(yán)重。ACT共包括5個項目，每個項目得分為0～5分，5個項目總得分即為ACT總得分，ACT總得分越高表示患者的哮喘癥狀控制得越好。

1.2.2 HRV[10]檢測 采用山東康泰醫(yī)學(xué)系統(tǒng)股份有限公司生產(chǎn)的TLC60000 24 h動態(tài)心電圖對干預(yù)后患者的各項HRV指標(biāo)進行檢測，動態(tài)心電圖設(shè)置高頻頻域為0.16～0.40 Hz，低頻頻域為0.04～0.15 Hz，根據(jù)檢測值確定患者的各項HRV指標(biāo)，包括：50 ms間隔以上臨近周期的比例(pNN50)、所有鄰近竇性RR間期長度之差的均方根值(rMSSD)、所有竇性RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、每5 min竇性RR間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、低頻(LF)以及高頻(HF)水平。

1.2.3 肺功能測定 采用成都日升電氣有限公司生產(chǎn)的RSFJ600肺功能檢測儀分別對兩組患者干預(yù)前后的FEV1、FEV1/FVC、最大呼氣中斷流量(PEF)、最大呼氣峰流速(MMEF)水平進行測定。

1.2.4 睡眠質(zhì)量評價 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)[11](Pittsburgh sleep quality index,PSQI)量表對患者的睡眠質(zhì)量進行評價，該量表共包括睡眠質(zhì)量、睡眠障礙、睡眠效率、入睡時間、睡眠時間、日間功能以及安眠藥物的應(yīng)用7個成分共19個項目，每個成分得分為0～3分，7個成分總得分即為PSQI總得分，滿分為21分，PSQI總得分越高表示患者的睡眠質(zhì)量越差。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用2檢驗，若P<0.05則代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的CAT、ACT評分和急性加重次數(shù)變化比較 治療后兩組患者的CAT評分和急性加重次數(shù)均較治療前明顯降低，ACT評分較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而觀察組患者治療后的CAT評分和急性加重次數(shù)明顯低于對照組患者，ACT評分明顯高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

項目例數(shù)ACT(分)CAT(分)急性加重次數(shù)(次/月)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組3513.25±2.6118.37±2.33?27.08±2.7021.76±2.56?1.08±0.390.65±0.15?觀察組3512.87±3.0123.98±2.17?28.12±2.5517.12±2.19?1.19±0.400.34±0.30?t值0.564-10.424-1.6578.148-1.1655.468P值0.574<0.010.102<0.010.248<0.01

*與治療前比較P<0.05

2.2 兩組患者干預(yù)后的各項HRV指標(biāo)水平比較 治療后觀察組患者的各項HRV指標(biāo)水平均顯著高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

項目例數(shù)pNN50(%)rMSSD(ms)SDNN(ms)SDANN(ms)LF(ms)HF(ms)對照組3510.30±5.3419.08±8.2381.37±12.6571.87±13.23539.76±123.49568.35±184.76觀察組3515.54±6.9725.34±9.4899.76±17.0395.76±17.34768.67±259.45865.53±210.54t值-3.531-2.950-5.128-6.480-4.713-5.262P值0.0010.004<0.01<0.01<0.01<0.01

2.3 兩組患者的肺功能比較 治療前兩組患者的FEV1、FEV1/FVC、MMEF、PEF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者的FEV1、FEV1/FVC、MMEF、PEF水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，觀察組患者的FEV1、FEV1/FVC、MMEF、PEF水平顯著高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

項目例數(shù)FEV1(L)FEV1/FVC(%)MMEF(L/s)PEF治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組351.10±0.081.51±0.22?37.99±5.06 51.86±5.58?1.06±0.551.31±0.47?0.27±0.150.38±0.15?觀察組351.12±0.091.80±0.33?38.12±4.9671.08±6.45?1.04±0.491.58±0.45?0.32±0.130.49±0.16?t值-0.983-4.326-0.109-13.3320.161-2.455-1.490-2.967P值0.329<0.010.914<0.010.8730.0170.1410.004

*與治療前比較P<0.05

2.4 兩組患者的睡眠質(zhì)量比較 治療后觀察組患者的各項PSQI項目得分以及總得分均顯現(xiàn)低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

項目例數(shù)睡眠質(zhì)量睡眠障礙睡眠效率入睡時間睡眠時間日間功能安眠藥物應(yīng)用對照組351.51±0.651.53±0.491.65±1.231.81±0.871.42±0.890.96±0.719.65±3.29觀察組350.64±0.710.87±0.410.16±0.480.68±0.650.75±0.630.61±0.603.76±2.47t值5.3476.1116.6766.1563.6352.2288.470P值<0.01<0.01<0.01<0.010.0010.029<0.01

3 討論

COPD是一種以氣流持續(xù)性受限為特征的臨床上常見呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)生發(fā)展與肺組織和氣道對煙霧煙草等有害顆?；驓怏w的慢性炎癥增強密切相關(guān)[12]。有研究指出[13]，氣道、肺血管以及肺組織的炎癥是導(dǎo)致COPD的主要關(guān)鍵，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞核中性粒細(xì)胞均為COPD患者體內(nèi)的主要炎癥細(xì)胞，炎癥細(xì)胞被激活同時導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)被釋放，炎癥介質(zhì)作用于組織從而導(dǎo)致肺組織受損。哮喘是由多種細(xì)胞如氣道上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥性疾病。有相關(guān)研究指出[14]，COPD的發(fā)生發(fā)展與肺部組織對各種有害氣體發(fā)生的異常炎癥具有一定的相關(guān)性，而哮喘作為一種慢性炎癥疾病，兩種疾病隨著病情的發(fā)展會進一步發(fā)生相互作用和相互轉(zhuǎn)變，進一步發(fā)展為ACOS。

ACOS隨著病情的發(fā)展，患者的肺功能也呈現(xiàn)進行性的下降，且臨床上的治療難度較大， 不僅影響患者的生活質(zhì)量并且對患者日后的勞動能力也造成嚴(yán)重的影響[15]。至今臨床上對于ACOS的發(fā)病機制尚無明確的說明，許多學(xué)者認(rèn)為ACOS不僅具有COPD的疾病病理特點，同時具有哮喘的病理特點，因為其發(fā)生發(fā)展可能與支氣管痙攣、氣道重塑、可逆性氣流受限以及氣到高反應(yīng)性密切相關(guān)[16]。臨床上對ACOS的治療主要以采取常規(guī)吸氧、給予支氣管擴張劑、免疫調(diào)節(jié)劑以抗感染等對癥支持治療為主，以達到一定程度的擴張支氣管、降低氧耗以及緩解氣流受限的治療目的，但是很難對ACOS的疾病進展進行控制[17]。因此，如何有效控制ACOS疾病的進展以及緩解其臨床癥狀一直是廣大臨床工作者所關(guān)注的重點。

HRV是一個可以對患者心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力及其平衡性進行定量評估，對患者自主神經(jīng)系統(tǒng)活性予以反應(yīng)的指標(biāo)，是觀察和預(yù)測心臟性猝死和心率失常性事件發(fā)生的重要指標(biāo)[18]。許多研究結(jié)果指出[19]，許多類型的COPD患者除了表現(xiàn)出氣道阻力增加和肺功能下降癥狀外，還會出現(xiàn)室性或室上性心律失常表現(xiàn)，疾病的高致殘率和病死率則與室性心律失常密切相關(guān)。因此HRV為最有價值的惡性心律失常和心臟性猝死預(yù)測的獨立指標(biāo)，可在非心源性疾病和心源性疾病的分層中應(yīng)用[20]。

噻托溴銨粉吸入劑是一種臨床上被廣泛用于治療COPD長效抗膽堿藥物，適用于COPD的維持治療，其能夠?qū)颊邭獾榔交∩系哪憠AM1和膽堿M3受體予以選擇性的拮抗，產(chǎn)生強大、持久的松弛支氣管平滑肌作用，能夠持久的擴張支氣管并表現(xiàn)出保護性作用[21]。有研究指出[22]，噻托溴銨粉吸入劑雖對膽堿能受體進行抑制，但是其不會導(dǎo)致患者出現(xiàn)唾液分泌、瞳孔擴散以及支氣管收縮等不良反應(yīng)，具有較高的安全性。研究同時也指出，噻托溴銨粉吸入劑對肺功能的改善效果顯著優(yōu)于短效抗膽堿藥異丙溴銨，長期用于COPD的治療中可顯著緩解患者病情，降低臨床上使用β2受體激動劑的頻率。沙美特羅替卡松氣霧劑是一種由糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松和β2受體激動劑沙美特羅組成的制劑，丙酸氟替卡松能夠?qū)Π屑?xì)胞的基因表達予以調(diào)控，同時在多個炎癥環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，一種各種炎性因子和炎性細(xì)胞的生成，提高β受體的敏感性，具有強大的抗炎作用，能夠有效地改善肺功能，預(yù)防氣道重塑，防止患者病情進一步惡化[23]。沙美特羅的作用機制與丙酸氟替卡松不一致，沙美特羅作為具有長效選擇性的β2受體激動劑，其能夠?qū)?xì)胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶予以激活，進而把ATP催化轉(zhuǎn)化為cAMP，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度得以提高，進而保持支氣管平滑肌處于長時間舒張狀態(tài)[24]。此外，沙美特羅還能對中性粒細(xì)胞的活化和聚集予以抑制，同時抑制嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞脫粒，減少炎癥介質(zhì)的釋放，表現(xiàn)出顯著的抗炎作用。近年來有相關(guān)研究指出[25]，采用沙美特羅替卡松氣霧劑聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑進行治療，不僅使用方便，并且能夠產(chǎn)生療效優(yōu)于單一用藥的疊加效應(yīng)，同時發(fā)揮出兩種藥物的作用，提高臨床治療效果，顯著改善肺功能。

在本次研究中，采用聯(lián)合治療的觀察組ACOS患者在干預(yù)治療后的CAT、ACT評分、各項HRV指標(biāo)水平、肺功能水平以及睡眠質(zhì)量均顯著優(yōu)于僅僅采取噻托溴銨粉吸入劑進行單一治療的對照組ACOS患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，該結(jié)果與前面提及的結(jié)論相符合。說明了聯(lián)合用藥治療ACOS能夠取得良好的臨床治療效果。然本研究樣本含量有限，觀察時間較短，相關(guān)結(jié)論有待進一步驗證。

綜上所述，采用沙美特羅替卡松氣霧劑聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑對ACOS患者進行治療，能夠有效提高患者的HRV，改善患者肺功能以及睡眠質(zhì)量，取得較好的臨床治療效果，值得臨床上推廣。