◎ 文/陳 浩

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，恰如它的名字，精準(zhǔn)便是它與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的區(qū)別。對人、病、藥有著精確地把握和認(rèn)識，基于基因測試技術(shù)，延伸多個分子層面，為患者提供個性化的治療方案則是它的特點。自2015年美國前總統(tǒng)奧巴馬提出“精準(zhǔn)醫(yī)療計劃”以來，這一概念就已席卷全球，而隨著中國“大數(shù)據(jù)時代”的來臨和中產(chǎn)階級的崛起，中國人對醫(yī)學(xué)的認(rèn)識和了解逐步加深，對健康的需求與日俱增，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的普及無疑對中國的全民健康事業(yè)起著舉足輕重的作用。然而，中國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)仍處在起步階段，既受到了政府和學(xué)界的高度重視又面臨著諸多難題和瓶頸，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。作為全世界人口規(guī)模第一的發(fā)展中大國，中國有著龐大的醫(yī)療需求，對于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的全面深化研究不僅勢在必行而且迫在眉睫。

許恒作為四川大學(xué)華西醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心副主任，近15年一直在“醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)”領(lǐng)域進(jìn)行深入的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，絕大部分工作都是圍繞解決臨床問題為目標(biāo)進(jìn)行的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面的基礎(chǔ)研究及其轉(zhuǎn)化應(yīng)用，特別是在遺傳、體細(xì)胞和腸道微生物水平中尋找疾病易感和個體化用藥標(biāo)記物，以應(yīng)用到疾病的臨床精準(zhǔn)預(yù)防和治療。他本人也已經(jīng)擔(dān)任國際權(quán)威Faculty 1000評價體系中“藥物基因組學(xué)”領(lǐng)域唯一中國推薦專家。2014年回國后，許恒繼續(xù)在多個基因組水平中進(jìn)行基于中國人群的藥物基因組學(xué)標(biāo)記物的篩選和相應(yīng)的機(jī)制研究，不但取得了一系列原創(chuàng)性成果，還將一些新標(biāo)志物用于臨床推廣，為建立適合中國國情的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了思路和模式。

指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥的藥物基因組學(xué)標(biāo)記物

許恒表示，不同個體對藥物治療的反應(yīng)存在很大的差異 ,例如目前絕大部分單一藥物在人群中的有效率均低于70%，特別是抗腫瘤藥物的有效率更是低于25%。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中，精準(zhǔn)用藥需要同時考慮藥物的治療效果和由其引起的不良反應(yīng)兩個關(guān)鍵因素，需要在基因組水平上尋找影響藥物反應(yīng)差異的個體化基因組特征，其核心就在于尋找相關(guān)的藥物基因組學(xué)標(biāo)記物，進(jìn)而將患者分群進(jìn)行因人而治，從而顯著提高藥物的有效性和安全性。因此，藥物基因組學(xué)研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最重要的組成部分之一。另一方面，各種新藥和新療法的問世都會伴隨有效性和各種不良反應(yīng)發(fā)生的個體化差異問題，決定了藥物基因組學(xué)研究的與時俱進(jìn)特點，從整個人類基因組水平探索這些差異的遺傳學(xué)本質(zhì)，可為新藥研發(fā)和臨床精準(zhǔn)用藥提供強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。

許恒說：“其實藥物的個體化差異離我們生活很近，比如經(jīng)常聽說一些人吃了某種藥的效果很好，但是另一些人卻可能完全無效，甚至還出現(xiàn)副作用。在所有的藥物說明書上都會注明藥物可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)等，醫(yī)院甚至?xí)尰颊吆炇鹨恍┧幬锸褂玫闹橥鈺?，提示其可能在一些個體中引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括過敏、胃腸道反應(yīng)、甚至死亡。雖然會告知極端不良反應(yīng)發(fā)生幾率很低，但卻無法預(yù)測，患者在簽這樣的知情同意書時難免會有一絲的顧慮和尷尬。而我們努力的目標(biāo)就是通過找到每個人的基因組秘密，提前告訴醫(yī)生和患者不同治療對每個個體相對準(zhǔn)確的效果和風(fēng)險，進(jìn)而實現(xiàn)個體化治療”。

從人類基因組研究計劃到千人基因組計劃等重要的大規(guī)模基因組學(xué)研究已經(jīng)找到了大量遺傳水平上變異，其中一些能直接影響不同個體對藥物的反應(yīng)差異。在基因組學(xué)研究技術(shù)高度發(fā)展之后，越來越多的位點被發(fā)現(xiàn)并直接用于指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥，例如肺癌細(xì)胞中發(fā)生在EGFR基因上的腫瘤特異突變可提示靶向藥吉非替尼有效性，而遺傳水平上TPMT基因的變異則可以提示化療藥物巰基嘌呤引起致死性骨髓抑制不良反應(yīng)風(fēng)險的發(fā)生，在疾病治療前對這些位點常規(guī)進(jìn)行檢測，已經(jīng)大大提高了藥物使用的有效性和安全性。

許恒在該領(lǐng)域開展了長時間的深入研究，例如在國外留學(xué)期間，他首先以兒童腦瘤的化療藥物順鉑為研究對象，通過基于“零假設(shè)”的全基因組關(guān)聯(lián)分析的方法，發(fā)現(xiàn)了位于ACYP2基因上的一個單核苷酸多態(tài)性（SNP）遺傳變異可以作為預(yù)測順鉑導(dǎo)致耳毒性的標(biāo)記物，該SNP的風(fēng)險等位基因有100%的敏感性預(yù)測順鉑使用后所引起的聽力損傷，并與用藥后聽力受損的發(fā)生時間和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這項研究為減少和規(guī)避順鉑帶來的副作用提供了新的藥物遺傳標(biāo)記物。許恒的這項研究的結(jié)果不但發(fā)表在了國際遺傳學(xué)的頂級雜志《自然.遺傳》上，還被《自然》雜志評為當(dāng)月的十大研究亮點。然而許恒發(fā)現(xiàn)，這個藥物基因組學(xué)標(biāo)志物在中國人群中的頻率為零，也就是說它并不適合對中國人群進(jìn)行臨床指導(dǎo)。因此他毅然選擇回國發(fā)展，希望能將所學(xué)的技能和知識用于尋找適合中國人的標(biāo)記物，更好得服務(wù)于中國人的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。

許恒與博士團(tuán)隊2018年合影

為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)尋找“中國人”的藥物基因組學(xué)標(biāo)記物

大規(guī)模的基因組研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類的30億個堿基對中有超過8000萬個遺傳變異位點，而其中約6000萬個變異位點是存在人種差異的，這些具有人種特異性的位點不但決定了不同人種在膚色、眼睛顏色等表型上的差異，也參與到了個體化的藥物反應(yīng)中。遺憾的是，絕大多數(shù)指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥的藥物基因組學(xué)標(biāo)記物仍然主要依據(jù)國外基于歐美人群的前期基礎(chǔ)研究結(jié)果和臨床實踐，在國內(nèi)，這些標(biāo)志物被直接應(yīng)用到中國人群中，雖然可以提示人種共享基因變異相關(guān)的個體化藥物反應(yīng)差異，卻無法解決由中國人群特異性基因組位點引起藥物反應(yīng)差異的問題。

自2014年回國后，許恒即發(fā)現(xiàn)了這個問題并與國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的專家進(jìn)行探討，共同呼吁在中國人群中進(jìn)行大規(guī)模原創(chuàng)性的研究，希望能制訂一套適合中國人的疾病精準(zhǔn)防治方案服務(wù)于國人。實際上，許恒已經(jīng)將這個想法付諸實施，他與四川大學(xué)華西醫(yī)院等多家單位的臨床醫(yī)生進(jìn)行深入的合作，通過收集臨床患者的樣本和詳細(xì)的臨床信息，結(jié)合高通量的基因組分析，已經(jīng)確定和找到了一些適合于中國人的藥物基因組學(xué)位點。例如兒童白血病和免疫性疾病中常用的硫代嘌呤類藥物會引起的嚴(yán)重骨髓抑制，在歐美人中可以用位于TPMT基因上的變異來解釋并指導(dǎo)臨床用藥，但是這個位點在中國人群中頻率很低，無法解釋在中國人群中發(fā)生率更高的藥物不良反應(yīng)的現(xiàn)象。最終，許恒結(jié)合自己博士后所在實驗室的研究結(jié)果，進(jìn)一步在中國人群中對NUDT15基因進(jìn)行全掃描，不僅揭示了位于該基因上存在東亞人群特異高頻和罕見的SNP位點有81.3%的敏感性預(yù)測硫代嘌呤引起骨髓抑制，特別是同時攜帶TPMT和NUDT15基因變異的患者僅能耐受2.5%標(biāo)準(zhǔn)劑量的硫代嘌呤。這個研究發(fā)現(xiàn)的新位點不僅僅被國際藥物基因組學(xué)聯(lián)盟數(shù)據(jù)庫收錄，更是已經(jīng)在國內(nèi)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用并有效降低了硫代嘌呤類藥物導(dǎo)致的骨髓抑制。

在此成功的激勵下，許恒進(jìn)一步擴(kuò)大合作的范圍，通過多中心合作在臨床收集了30000余例的患者血液樣本和他們的藥物使用反應(yīng)信息，通過極端法選取患者進(jìn)行藥物基因組標(biāo)記物的篩選，包括了他克莫司相關(guān)的器官排斥和糖尿病，羥氯喹導(dǎo)致的視網(wǎng)膜毒性、化療藥物卡培他濱導(dǎo)致的手足綜合征等，有望尋找到一批基于中國人群的原創(chuàng)性藥物基因組學(xué)標(biāo)記物。

應(yīng)用型的藥物基因組學(xué)研究促進(jìn)無創(chuàng)檢測

傳統(tǒng)的藥物基因組學(xué)主要集中在遺傳水平上尋找與藥物反應(yīng)相關(guān)的遺傳變異，可以直接通過無創(chuàng)血液采集方法進(jìn)行檢查，但是越來越多的研究和臨床試驗發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤的治療中，藥物效果往往與腫瘤細(xì)胞中特殊的突變相關(guān)性更高，特別是一些腫瘤特異的變異位點已經(jīng)被權(quán)威機(jī)構(gòu)規(guī)定必須在藥物治療前進(jìn)行檢測，并將患者分組進(jìn)行精準(zhǔn)治療，這大大提高了很多靶向藥物治療的有效性。近年來隨著循環(huán)腫瘤細(xì)胞和DNA的發(fā)現(xiàn)，通過高通量測序等技術(shù)就可以檢測血液中微量的腫瘤變異，實現(xiàn)了無創(chuàng)診斷，并在肺癌等靶向治療中得以廣泛應(yīng)用。然而，還有大量的檢測結(jié)果為陰性的患者沒有特異的治療方法，只能忍受嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的常規(guī)化療等手段短暫延長生命。在這方面，許恒同樣與臨床合作，以中國人群中高發(fā)的胃癌，特別是預(yù)后特別差的印戒細(xì)胞癌亞型為研究對象進(jìn)行全基因組測序，并通過生物信息學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)了高頻的CLDN18-ARHGAP26/6融合基因。重要的是，該融合基因與常規(guī)化療的預(yù)后顯著相關(guān)，換句話說，只要患者的腫瘤細(xì)胞中存在這個融合基因則無法從目前主要的化療方案中獲益。進(jìn)一步通過對患者腫瘤的轉(zhuǎn)錄組檢測，許恒還驚喜地發(fā)現(xiàn)這個融合基因可以形成在血液中穩(wěn)定存在的環(huán)狀RNA，僅需要通過無創(chuàng)的方式在血液中檢測該融合基因就可以提示后期化療的敏感性，大大的提高了臨床的可操作性也降低了穿刺等方法對患者的傷害。許恒團(tuán)隊不但將這些極具臨床轉(zhuǎn)化價值的藥物基因組學(xué)標(biāo)志物無創(chuàng)檢測方法進(jìn)行了專利申請，而且還將該模式推廣到了其他惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化性研究中，為中國腫瘤患者的精準(zhǔn)診斷提供基礎(chǔ)。

精確到個體的精準(zhǔn)診療

精準(zhǔn)到每一個人可以說就是精準(zhǔn)的個體化極限。在遺傳水平上，我們目前可以將已有的藥物基因組學(xué)位點進(jìn)行整合，通過制作成全信息的芯片在出生時就了解個體可能出現(xiàn)的藥物反應(yīng)，以更有效的用藥，特別是規(guī)避藥物可能產(chǎn)生不可逆的、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的不良反應(yīng)。

基于此，許恒聯(lián)合公司集成目前可靠的、適用于中國人的藥物基因組學(xué)位點和疾病易感位點，設(shè)計和開發(fā)了有自主知識產(chǎn)權(quán)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)SNP芯片（CBC-PMRA），已經(jīng)通過了嚴(yán)格的指控，并在全國進(jìn)行推廣。

同時，許恒團(tuán)隊還與同行專家合作，總結(jié)和編寫適合中國人群的精準(zhǔn)用藥指南等，將已報道的個體化藥物位點進(jìn)行中國人群適應(yīng)性分析，制訂中國精準(zhǔn)用藥編譯。而在腫瘤治療上，每個患者的腫瘤變異都不一樣，甚至同一個患者不同部位和不同時間的腫瘤變異都會變化?；谌祟惷庖呦到y(tǒng)可能會識別其中被稱為新抗原的一部分基因組變異的認(rèn)識，近兩年內(nèi)國外科學(xué)家連續(xù)在《自然》雜志上發(fā)表了基于腫瘤新抗原的免疫治療臨床研究，取得了很大的成功。而早在4年前許恒就與臨床醫(yī)生以及免疫學(xué)家組成了一個團(tuán)隊開展了類似的臨床試驗，進(jìn)行了基于腫瘤新抗原的晚期肺癌治療。近三年來，他們已經(jīng)入組20名晚期多線治療失敗的肺癌患者。隨著研究數(shù)據(jù)的不斷累積，相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型和算法被進(jìn)一步優(yōu)化，在腫瘤抗原預(yù)測后的實驗驗證發(fā)現(xiàn)，其預(yù)測治療腫瘤新抗原標(biāo)記物的方法準(zhǔn)確率超過50%，顯著高于國際報道的約30%。該研究也被評為“2018年中國醫(yī)藥生物技術(shù)十大進(jìn)展”之一。許恒團(tuán)隊也以此為核心內(nèi)容開發(fā)了有自主知識產(chǎn)權(quán)的一步法軟件并申請國家專利。

積極進(jìn)行“精準(zhǔn)醫(yī)療”技術(shù)轉(zhuǎn)化的嘗試

近年來，由于資本向“精準(zhǔn)醫(yī)療”的布局規(guī)模逐漸擴(kuò)大，圍繞實現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”技術(shù)轉(zhuǎn)化這一課題，國內(nèi)當(dāng)前，我們正在經(jīng)歷一場極具變革性的數(shù)字化革命。隨著國內(nèi)互聯(lián)網(wǎng)、物聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、云計算等一系列新一代信息網(wǎng)絡(luò)的快速發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)療有了從理論到轉(zhuǎn)化的現(xiàn)實基礎(chǔ)。此外，中國經(jīng)過41年的改革開放，積累了雄厚的經(jīng)濟(jì)實力和技術(shù)實力，精準(zhǔn)醫(yī)療的來臨亦正好符合國內(nèi)廣大人民群眾對醫(yī)療健康“轉(zhuǎn)型提質(zhì)”的基本需求，為中國的醫(yī)療行業(yè)走高質(zhì)量的發(fā)展之路指明了方向。

國外諸多機(jī)構(gòu)都展開了相關(guān)研究。據(jù)不完全統(tǒng)計，截止日前，國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療投資標(biāo)的共計171家，領(lǐng)域分布于基因測序、PCR、基因芯片、液體活檢、細(xì)胞免疫治療、抗體藥物以及腫瘤大數(shù)據(jù)、抗體相關(guān)、精準(zhǔn)診斷等。

然而，由于我國自主創(chuàng)新研發(fā)能力比起西方發(fā)達(dá)國家相對還較弱，實現(xiàn)中國創(chuàng)造和技術(shù)革新、知識產(chǎn)權(quán)及個人生物信息隱私的保護(hù)、大數(shù)據(jù)時代下信息的安全與共享、相關(guān)醫(yī)學(xué)教育在偏遠(yuǎn)落后地區(qū)的宣傳和普及等諸如此類的許多問題亟待解決，中國版“精準(zhǔn)醫(yī)療”的技術(shù)轉(zhuǎn)化之路充滿了挑戰(zhàn)。面對這一現(xiàn)實情況，中國的科研精英們并沒有選擇逃避，而是對其進(jìn)行了積極地探索和嘗試，許恒團(tuán)隊就是其中之一。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在中國將大有可為

許恒認(rèn)為，目前中國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)正面臨一次重大的發(fā)展契機(jī)，利用好這個契機(jī)，中國或可在該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“彎道超車”，成為世界精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的領(lǐng)頭羊之一。他說：“目前，一方面政府對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的扶持力度很大，出臺了密集的發(fā)展政策及相關(guān)配套法律法規(guī)，中國的精準(zhǔn)醫(yī)療正在逐漸走向正規(guī)化。另外一方面，由于近年來司法制度的完善，市場營商環(huán)境有了極大改善，中國的中產(chǎn)階級快速崛起，也令中國產(chǎn)生了大量的精準(zhǔn)醫(yī)療市場需求，中國的研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)只要把握住這次千載難逢的發(fā)展良機(jī)，就能在中國廣袤的市場中成長壯大，甚至成為世界級的精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)。同時，這樣的機(jī)構(gòu)逐漸增多，也必然會讓中國成長為一個精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展強(qiáng)國。”

正如許恒所說，自2014年以后，國家藥品監(jiān)督管理局等機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了高通量測序在NPIT、PDG等生育健康領(lǐng)域的臨床應(yīng)用試點。此后不久，我國便計劃在2030年前向精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域投入600億元，至此，精準(zhǔn)醫(yī)療在中國已經(jīng)上升為了“國家戰(zhàn)略”。 2016年年底國家發(fā)改委正式發(fā)布《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，加快發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新模式。2017年4月《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項規(guī)劃》發(fā)布，基因測序、免疫療法、AI等“被點名”。2017年年底，衛(wèi)計委發(fā)布《感染性疾病相關(guān)個體化醫(yī)學(xué)分子檢測技術(shù)指南》、《個體化醫(yī)學(xué)檢測微陣列基因芯片技術(shù)規(guī)范》，規(guī)范精準(zhǔn)醫(yī)療活動。這一系列的政策出臺，無疑證實了許恒的觀點，在政策環(huán)境的加持下，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將大有可為。

此外，隨著中國老齡化趨勢的加重，以及二胎政策的放開帶來的二胎生育需求提升，尤其是高齡產(chǎn)婦增加，使得人們對精準(zhǔn)醫(yī)療的需求也在與日俱增。據(jù)國家統(tǒng)計局初步核算，在2018年全國居民人均消費中，醫(yī)療保健消費增速保持第一。2013年至今，我國精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域總共發(fā)生了243筆公開披露的融資，除未披露金額的58筆之外，有67筆交易的單筆交易金額超過了1億元人民幣。而根據(jù)明確披露了具體金額的148筆交易的統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，融資總額的增長十分迅速，從2013年的22億暴漲到了2016年的接近100億。精準(zhǔn)醫(yī)療的市場空間廣闊，市場規(guī)?？捎^。許恒表示，自己將緊緊抓住這一利好局面，積極為國家進(jìn)行創(chuàng)新研究，為全面深化中國精神。