陳哲璇，葉永才，譚偉江，李 想，劉曉霖，楊豐華*，張良清*

(1. 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，廣東湛江 524001；2.廣東省實驗動物監(jiān)測所，廣東省實驗動物重點實驗室，廣州 510633)

豬開胸結(jié)扎左冠狀動脈形成心梗模型常被用于模擬人心肌梗死的發(fā)生發(fā)展過程[1-5]。豬的開胸心梗手術(shù)和人的胸腔手術(shù)過程一樣具有切皮、分離肌肉血管、鋸開胸骨、器官定位等復(fù)雜的操作過程，需要聯(lián)合使用麻醉和鎮(zhèn)痛藥物來保障手術(shù)的順利進(jìn)行。

麻醉鎮(zhèn)痛管理是指圍手術(shù)期間維持和調(diào)控手術(shù)對象的生理功能或生命體征在可接受的范圍[6]。豬開胸手術(shù)圍手術(shù)期的麻醉鎮(zhèn)痛管理主要包括術(shù)前健康評估、術(shù)中管理以及術(shù)后鎮(zhèn)痛護(hù)理，其中術(shù)中管理尤為重要。合理的術(shù)中管理能使手術(shù)對象處于良好的麻醉鎮(zhèn)痛狀態(tài)，為術(shù)者提供符合手術(shù)要求的肌松狀態(tài)同時還能維持手術(shù)對象生理環(huán)境的相對穩(wěn)定。目前對豬心梗造模手術(shù)麻醉鎮(zhèn)痛管理采用的藥物方案意見不一，仍處于多分歧階段。豬心梗手術(shù)中多采用靜吸復(fù)合麻醉[7]，并伴隨其他類藥物的輔助。其中麻醉誘導(dǎo)采用靜脈麻醉藥，常用的鎮(zhèn)痛藥物有氯胺酮和阿片類受體激動劑如芬太尼，鎮(zhèn)靜藥物有苯二氮卓類如咪達(dá)唑侖，肌松藥物有泮庫溴銨，麻醉維持采用吸入麻醉藥如異氟烷和七氟醚[8-9]。因此豬心梗建模過程中合理的麻醉鎮(zhèn)痛管理十分重要，但現(xiàn)有文獻(xiàn)卻缺乏對豬開胸手術(shù)過程中麻醉鎮(zhèn)痛管理的探討。本文綜述豬手術(shù)麻醉用藥、麻醉手段、麻醉監(jiān)測評估、麻醉常見危機(jī)以及術(shù)前術(shù)后的麻醉管理,為提高豬心臟疾病模型的質(zhì)量和規(guī)范豬開胸手術(shù)提供一些建議。

1 麻醉鎮(zhèn)痛藥物的選用和劑量

人經(jīng)開胸手術(shù)中的切皮、胸骨鋸開、開胸期間都需要麻醉鎮(zhèn)痛藥來維持，麻醉鎮(zhèn)痛藥物的使用能使手術(shù)對象處于良好的鎮(zhèn)痛狀態(tài)并保持生理環(huán)境的相對穩(wěn)定同時也能夠給術(shù)者提供符合手術(shù)的肌松狀態(tài)，從而保障手術(shù)的順利進(jìn)行[6]。但由于動物缺乏主動表達(dá)疼痛的能力，研究者需從動物的福利倫理角度，對手術(shù)類型區(qū)域，預(yù)期手術(shù)持續(xù)時間和難度做出評估并選擇適當(dāng)?shù)穆樽硭幬?。麻醉?zhèn)痛藥物主要分為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛以及肌肉松弛藥[6]。麻醉藥物作用、適用范圍和劑量詳細(xì)見表1。

表1 麻醉藥作用、適用范圍及劑量范圍Table 1 Effect, scope of application and dose range of some commonly used anesthetics

說明：(+)臨床常規(guī)使用；(-)臨床不常規(guī)使用[20]；①麻醉誘導(dǎo)，②麻醉維持。

Note.(+) clinical routine use; (-) clinical unconventional use[20]; ① anesthesia induction，② anesthesia maintenance.

豬麻醉藥物的使用劑量在不同文獻(xiàn)中存在明顯差異，如氯胺酮的劑量從15 mg/kg到33 mg/kg[9-10]，而一些文獻(xiàn)卻以總劑量計算[13]。雖然這些報道中均顯示有效，但這些劑量是否效果最優(yōu)不得而知。在造模的實踐中最常采取的方案為麻醉誘導(dǎo)氯胺酮(10～15 mg/kg)、硫戊巴比妥(10 mg/kg)，然后行氣管插管，肌注泮庫溴銨0.3 mg/kg，麻醉維持給予1%～2%異氟烷進(jìn)行吸入麻醉[21]，該方案除了保證合適麻醉深度外，還較好調(diào)控了生理平衡狀態(tài)以及減少對正常機(jī)體的干擾，將生理、病理狀態(tài)調(diào)至最佳，降低機(jī)體術(shù)中和麻醉的風(fēng)險。因此，實驗過程中對該方案的應(yīng)用，取得理想的效果。此方案利用藥物對機(jī)體重要器官以及血流動力學(xué)的重要影響考慮中如下：在心臟手術(shù)的麻醉上有血流動力學(xué)要求的限制，包括心率的控制、冠狀動脈灌注壓的維持、心肌氧供需平衡的保證和對左室功能的影響[22]。在豬的麻醉鎮(zhèn)痛的藥物選擇中，在鎮(zhèn)靜方面選擇對冠狀動脈血流自主調(diào)節(jié)功能影響小的藥物如咪達(dá)唑侖，在鎮(zhèn)痛方面選擇對心臟具有保護(hù)作用且使血流動力學(xué)穩(wěn)定的阿片類藥物，并且在誘導(dǎo)麻醉中避免使用能降低血壓、具有心肌抑制作用的藥物如丙泊酚等[22]。該方案操作簡單、方便，逐漸成為研究人員對豬開胸心梗麻醉用藥研究的理想方案，但因國內(nèi)外豬品種、基因等內(nèi)在因素、麻醉使用藥物劑量以及手術(shù)操作等人為因素的不同，限制了豬開胸心梗手術(shù)麻醉鎮(zhèn)痛管理的發(fā)展。麻醉鎮(zhèn)痛管理的發(fā)展在豬造模中，對藥物的選用以及劑量的應(yīng)用目前仍停留在初始階段，研究者可以對以上用藥原則加以重視，并引入動物造模的實踐中。

2 麻醉手段

豬心梗手術(shù)中常用維持麻醉手段為吸入、靜脈麻醉以及復(fù)合麻醉。吸入麻醉因其心血管影響比較小、操作簡單、安全，是維持麻醉的最常規(guī)手段，其中常用的吸入麻醉藥是1%～2%異氟烷。吸入麻醉起效比較快，通過調(diào)節(jié)濃度可快速達(dá)到需要的麻醉濃度，但單用該吸入麻醉投資大、陣痛不足、對應(yīng)激反應(yīng)的抑制不足等因素限制了該方式的成功率，需要多加摸索改進(jìn)。吸入麻醉通過氣管插管實現(xiàn)，插管前使用鎮(zhèn)痛、催眠藥物先行誘導(dǎo)麻醉，以起到保定動物、避免嘔吐的作用。豬的氣管插管難點在于其氣管結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，口腔到聲門的距離比較長[19]，甲狀軟骨和環(huán)狀軟骨間呈現(xiàn)鈍角、連接處環(huán)甲膜比較薄，并且插管應(yīng)激可導(dǎo)致聲門移動和縮小[23]。為保證插管順利建議插管時常取較易顯露聲門的俯臥位[8]，插管深度以第一氣管環(huán)至氣管支氣管之間為限，一般為第一氣管環(huán)以下5 cm[12]。靜脈麻醉也是常規(guī)維持麻醉手段之一，其藥物包括丙泊酚、鹽酸琥珀膽堿和咪達(dá)唑侖等，該藥物以及麻醉方式在豬造模中能很好降低豬的應(yīng)激反應(yīng)以及術(shù)后并發(fā)癥如煩躁、興奮等，取得較好的效果。見于報道的的藥物和劑量包括8 mg/(kg·h)丙泊酚、1.5 mg/(kg·h)鹽酸琥珀膽堿和0.1 mg/(kg·h)咪達(dá)唑侖維持麻醉[2]，芬太尼20 μg/kg和0.1 mg/kg潘可羅寧(泮庫溴銨)[16]均適合使用靜脈輸注來維持全身麻醉。靜脈麻醉因為給藥方便，并且適用于大多麻醉鎮(zhèn)痛藥，也常用于全身麻醉的維持。以前大部分研究者熱衷于采用靜脈麻醉來維持麻醉。然而目前見于學(xué)者認(rèn)為維持麻醉使用復(fù)合麻醉效果更佳，復(fù)合麻醉可大量減少細(xì)胞自由基的釋放、鈣離子內(nèi)流以及血清中炎性介質(zhì)的釋放，減輕心肌的損傷，降低心肌細(xì)胞的凋亡[24]。復(fù)合麻醉可充分利用各種麻醉藥物和麻醉技術(shù)的特點，減少每種藥物劑量和副作用，最大限度地維持生理功能的穩(wěn)定，提高麻醉的安全性以及減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生?？傮w上在豬造模實踐中維持麻醉的手段仍有較大分歧，這阻礙了麻醉鎮(zhèn)痛管理的發(fā)展，在豬開胸心梗手術(shù)中維持麻醉手段的應(yīng)用上需要繼續(xù)加以摸索。

3 麻醉監(jiān)測的深度評估

維持必要的麻醉深度與生理功能的穩(wěn)定是術(shù)中生命體征維護(hù)及管理的關(guān)鍵要點，這很大程度依賴于麻醉深度的監(jiān)測來進(jìn)行判斷。動物麻醉中傳統(tǒng)上只進(jìn)行生命體征監(jiān)測，包括脈搏、血氧飽和度，心電圖，血壓和體溫[18]，這些指標(biāo)隨著造模規(guī)范化的要求和技術(shù)發(fā)展的支撐均已獲得較好的執(zhí)行。麻醉監(jiān)測的重心已轉(zhuǎn)向?qū)β樽砩疃鹊脑u估，以達(dá)到有利麻醉藥物有效發(fā)揮，確保手術(shù)對象圍術(shù)期安全與預(yù)后。比較深入系統(tǒng)的是Kaiser等的觀點，其將豬麻醉深度評估分為四個階段[25]，核心內(nèi)容是根據(jù)心血管系統(tǒng)(心率和血壓)、眼征(眼球位置、角膜、眼瞼反射和流淚)、呼吸系統(tǒng)(呼吸頻率)、骨骼肌(踏板撤退和頜骨張力)反應(yīng)等進(jìn)行麻醉深度評估，維持術(shù)中合適的麻醉深度。表2歸納了目前文獻(xiàn)報道使用的麻醉深度的評估內(nèi)容和指標(biāo)。豬開胸心梗手術(shù)是一個切皮、分離肌肉血管、鋸開胸骨、心臟定位、結(jié)扎冠狀動脈前降支制造心肌梗死模型復(fù)雜的操作過程，在該造模實踐中最常采用監(jiān)測心率、血壓、體溫、左室舒張末期容積以及動脈血氧含量等指標(biāo)，以上指標(biāo)監(jiān)測簡單、易行，讓該造模實踐中的難度大大降低，取得較高的可行性。見于報道的監(jiān)測麻醉深度多采取全身麻醉方法維持術(shù)中生命征穩(wěn)定，術(shù)中可通過降低心率(60～90次/分)、維持正常血壓(基礎(chǔ)值±20%)、維持正常左室舒張末期容積、提供充足的動脈血氧含量(SpO2≥95%)和維持正常體溫(38℃～40℃)等措施來平衡心肌氧耗和心肌氧供以減輕術(shù)中心臟負(fù)擔(dān)[22]。豬開胸心梗術(shù)中麻醉深度的評估與生命體征穩(wěn)定性的維持密切相關(guān)。因此，建議研究者可從心率、血壓、體溫等指標(biāo)的監(jiān)測來評估麻醉深度。在豬造模的實踐中，以上指標(biāo)所反饋出的信息在維持合適的麻醉深度來保證圍術(shù)期血流動力學(xué)的穩(wěn)定以及選用適當(dāng)?shù)穆樽硭幬飦砀深A(yù)調(diào)節(jié)尤為重要，如下：麻醉過深時，生命體征減弱，心率和呼吸減慢、血壓和體溫下降，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸停止，瞳孔散大，血壓劇降至循環(huán)衰竭；麻醉過淺時，表現(xiàn)為興奮躁動、心率和呼吸急促及其他神經(jīng)反射活動增強(qiáng)(出汗增多、淚液分泌增加、分泌物增多)等[12]。在全身麻醉術(shù)中若出現(xiàn)由于疼痛或麻醉深度不足引起的心動過速(>90次/分)及高血壓(血壓升高幅度>20%基礎(chǔ)值)，可單次經(jīng)靜脈給予麻醉藥物(芬太尼)及給予吸入麻醉藥(異氟烷)來加深麻醉，并酌情使用β受體阻滯劑(美托洛爾)來降低心率，但應(yīng)避免使用氯胺酮(可產(chǎn)生擬交感神經(jīng)興奮作用，導(dǎo)致心率、血壓升高)；若出現(xiàn)低血壓(血壓降低幅度>20%基礎(chǔ)值)，則需要減淺麻醉深度，可通過調(diào)整術(shù)中維持麻醉藥量(如吸入麻醉藥異氟烷調(diào)至1%～2%)及重復(fù)靜脈給予α1受體興奮劑(去氧腎上腺素)來實現(xiàn)[12]。若低血壓持續(xù)發(fā)生，可持續(xù)輸注去氧腎上腺素。麻醉監(jiān)測的深度評估有利于及時發(fā)現(xiàn)術(shù)中異常的指標(biāo)，通過這些指標(biāo)的反饋，選擇適當(dāng)?shù)穆樽硭幬镆约罢{(diào)整用量來維持合適的麻醉深度來保證圍手術(shù)期血流動力學(xué)的穩(wěn)定有利于手術(shù)的成功進(jìn)行，這能有效的提高建模的成功性。

4 麻醉最常見的危機(jī)情況

4.1 “呼吸對抗”現(xiàn)象

臨床上，當(dāng)手術(shù)對象呼吸與呼吸機(jī)不同步，表現(xiàn)為明顯氣促，血氧飽和度下降等缺氧表現(xiàn)，稱為“人機(jī)對抗”。有學(xué)者研究表示：臨床上出現(xiàn)“對抗”現(xiàn)象主要與氣道堵塞或氣道分泌物過多，潮氣量不足，單肺通氣，氣胸，支氣管痙攣，特殊疾患有關(guān)[38]。曾在豬造模過程中也有類似的呼吸對抗，和上述癥狀較為相似，出現(xiàn)氣促、血氧飽和度下降等現(xiàn)象，實驗中參考了人臨床上的措施，包括：術(shù)前禁食[19]、麻醉前設(shè)置恰當(dāng)?shù)暮粑鈪?shù)[29]和檢查呼吸機(jī)和導(dǎo)管有無漏氣，檢查吸入氧濃度、心率、血壓、脈搏血氧飽和度，解除阻塞部位[8, 38]，使用抑制腺體分泌的藥物[11, 15]等，實驗過程中較大的降低了術(shù)中“呼吸對抗”現(xiàn)象。然而少有學(xué)者在動物造模中提出“呼吸對抗”現(xiàn)象的概念，目前處于初始階段。所以，研究者可以在動物造模中參考人臨床上的措施具有重要的參考意義。

表2 麻醉深度評估指標(biāo)Table 2 Assessment indicators for measuring the anesthesia depth

4.2 心律失常和搶救

豬在造模中進(jìn)行冠脈結(jié)扎，形成心肌梗死后，部分實驗中心電圖顯示室速或室顫，最終猝死。之前有研究顯示缺血后5 min、10 min出現(xiàn)的室性心動過速和心率>160 bpm或<60 bpm等為室顫先兆事件[39]。另有學(xué)者在此基礎(chǔ)上認(rèn)為室顫、脈搏室性心動過速有效的搶救方法是電除顫輔助心肺復(fù)蘇[40]，胺碘酮(300 mg/h)[34]可作為輔助用藥，室顫時使用雙相除顫器20～30 J進(jìn)行非同步電擊，若給予2～3次電除顫加心肺復(fù)蘇及腎上腺素之后仍然是室顫/無脈室速，應(yīng)考慮給予抗心律失常藥物如胺碘酮1 mg/kg[35]。室顫經(jīng)處理恢復(fù)后可使用藥物維持復(fù)蘇后的血壓在100 mmHg和冠狀動脈灌注壓>20 mmHg[41]，當(dāng)時豬在造模中出現(xiàn)室顫時按以上搶救措施處理后，提高了豬術(shù)后24 h的存活率。該模型詮釋了出現(xiàn)心律失?，F(xiàn)象時，為搶救的準(zhǔn)備提供了重要的方向。

5 術(shù)前及術(shù)后麻醉管理

5.1 麻醉前動物健康評估和動物準(zhǔn)備

動物健康問題直接關(guān)系到手術(shù)的成敗。雖然研究文獻(xiàn)大多都提及實驗豬已獲得健康合格證明[1-2, 4, 42]，但此類許可證和健康合格證明不足以作為麻醉術(shù)前健康評估的依據(jù)。也有個別學(xué)者提出動物麻醉前必須再次檢查健康狀況，但是沒有闡述評估指標(biāo)和評估方法[25]。有在人開胸手術(shù)術(shù)前健康評估涉及了心肺、肝腎功能及電解質(zhì)等[22]，但在大動物開胸手術(shù)的術(shù)前健康評估缺乏相關(guān)文獻(xiàn)報道。曾在豬造模中參考了人的麻醉術(shù)前健康檢查指標(biāo)和方法，通過超聲心動圖和靜息心電圖監(jiān)測心功能、利用動脈血氣檢測肺功能、利用血生化檢測電解質(zhì)平衡[22]等，從而在多方面獲得了綜合評估實驗動物健康的指標(biāo)，完整、全面、正確的對實驗動物進(jìn)行了健康評估，減低了手術(shù)失敗風(fēng)險和增加表型一致性。相信該模型的建立將為進(jìn)行完善的麻醉前健康評估提供了重要的線索。

5.2 術(shù)前動物、麻醉物品準(zhǔn)備

術(shù)前動物準(zhǔn)備直接關(guān)系到麻醉效果，主要目的是避免嘔吐堵塞氣道，以及保證電解質(zhì)的平衡。有動物研究項目指出術(shù)前禁食12 h，禁飲4 h[19]是有效的程序。

之前見于學(xué)者提出：一般需要準(zhǔn)備的物品如下(1)氣道設(shè)備：通氣道、喉鏡、氣管導(dǎo)管、麻醉回路等；(2)維持體溫設(shè)備：加熱毯，覆蓋巾等(3)監(jiān)測設(shè)備:血壓、脈搏血氧飽和度、心電圖和體溫等[18，43]，這為實驗人員對麻醉物品的準(zhǔn)備提供了重要的參考意義。術(shù)前麻醉物品的準(zhǔn)備是保障手術(shù)成功的關(guān)鍵，需要對術(shù)中所需要的設(shè)備進(jìn)行全面檢查、準(zhǔn)備，確保手術(shù)的正常、快速運行。

5.3 術(shù)后動物護(hù)理

術(shù)后動物護(hù)理主要指抗炎和疼痛管理。有效的術(shù)后管理已被證明是加快心臟手術(shù)術(shù)后恢復(fù)的重要因素[44]。有研究指出豬心梗手術(shù)后有效的抗炎疼痛管理措施可包括輸注抗生素和抗心律失常藥物及止痛藥治療[45]。給藥方式可通過輸注[45]，肌內(nèi)[9]注射方式。在豬造模中參考了以上術(shù)后護(hù)理手段，直觀的減少了疼痛、心律失常等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，然而部分造模中在術(shù)后護(hù)理期間，除了抗炎鎮(zhèn)痛，并未在采食、飲水、行為、傷口愈合情況等方面評估動物的健康狀況，導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)情況不理想，這體現(xiàn)了有效的術(shù)后護(hù)理手段的重要性，為以后豬開胸心梗手術(shù)模型的建立起關(guān)鍵作用。

6 研究展望

綜上所述，豬心肌梗死手術(shù)圍手術(shù)期麻醉管鎮(zhèn)痛管理具有多樣性、不統(tǒng)一性的特點。麻醉鎮(zhèn)痛管理在豬手術(shù)建模的過程中十分重要，值得深入探討。麻醉是動物倫理福利的要求，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)化建立手術(shù)麻醉鎮(zhèn)痛管理。根據(jù)麻醉鎮(zhèn)痛管理相關(guān)要點，就豬開胸手術(shù)過程中麻醉鎮(zhèn)痛管理的研究進(jìn)展要點進(jìn)行歸納總結(jié)如下：(1)藥物適用性和使用劑量按照器官特異性的原則；(2)麻醉手段誘導(dǎo)階段以靜脈麻醉為主，維持階段以吸入麻醉為主；(3)麻醉監(jiān)測的深度評估以調(diào)整麻醉藥物劑量和酌情給予血管活性藥物來維持術(shù)中生命征平穩(wěn)；(4)麻醉前的合理禁食、抑制腺體分泌和維持呼吸管道通暢以減輕 “呼吸對抗”情況，常見的心律失常類型室顫的搶救方法以電除顫輔助心肺復(fù)蘇為主，必要時給予抗心律失常藥物如胺碘酮；(5)術(shù)前禁食、麻醉物品的準(zhǔn)備和術(shù)后的鎮(zhèn)痛抗炎管理是保障手術(shù)成功的關(guān)鍵，其中術(shù)后的鎮(zhèn)痛抗炎管理可為輸注抗生素和抗心律失常藥物及止痛藥。術(shù)前動物健康評估有利于減低手術(shù)失敗風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)增加功能指標(biāo)的測評，制定術(shù)中程序與執(zhí)行，其中建立麻醉深度測評的方法指標(biāo)是減少手術(shù)死亡的關(guān)鍵，術(shù)后評估有利于提高手術(shù)造模技術(shù)與實驗數(shù)據(jù)質(zhì)量。然而由于豬是一個復(fù)雜的機(jī)體，如何建立有效的麻醉鎮(zhèn)痛管理，需要繼續(xù)加以摸索。相信完善的豬開胸手術(shù)模型將推動麻醉鎮(zhèn)痛管理方向的發(fā)展，為動物倫理謀取更大的福利。