田 苗，李金龍，林 楊，田 丹

（1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，長春 130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院胃腸營養(yǎng)與疝外科，長春 130041；3.吉林大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科，長春 130041）

近年來，宮頸癌的發(fā)病呈現(xiàn)出年輕化的趨勢，隨著宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的普和及人們對高危型宮頸HPV 感染的人是加深，很多宮頸惡性腫瘤在發(fā)病的早期即被篩查并診斷，一定程度上提高了宮頸癌的預(yù)后。早期的宮頸癌主要以手術(shù)為主，對于部分年輕患者，為保留其生育能力、提高其生活質(zhì)量，部分患者選擇保留卵巢的宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后輔以TP為主要方案的化療，但化療過程中可能對保留的卵巢功能造成嚴(yán)重?fù)p害，使得患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重降低[1]?，F(xiàn)國內(nèi)外有大量研究表明，在化療過程中應(yīng)用 GnRH-a 能夠?qū)m頸癌TP方案化療患者的卵巢功能起到保護(hù)作用[2-3]，本研究分析應(yīng)用GnRH-a 對國內(nèi)20 ～45 歲宮頸癌根治術(shù)后女性化療后的卵巢保護(hù)作用，探討GnRH-a 在宮頸癌TP化療4 ～6 個(gè)療程中作為輔助藥物應(yīng)用的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 系統(tǒng)檢索國內(nèi)2014年1月1日-2019年1月1日公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，以“宮頸癌”“促性腺激素釋放激素激動劑”“卵巢保護(hù)”為檢索關(guān)鍵詞，系統(tǒng)檢索CNKI、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻(xiàn)，本研究不包括尚未公開發(fā)表的文獻(xiàn)。受不同國家國情及患者種族差異，本研究僅分析中國20 ～45 歲女性，其他國家及人種對照實(shí)驗(yàn)不納入研究范圍。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）所有研究對象為20 ～45 歲中國女性，宮頸癌根治術(shù)后化療聯(lián)合GnRH-a 的隨機(jī)對照研究；2）納入的文獻(xiàn)研究對象化療均為TP 方案4 ～6周，評估時(shí)間為治療后6 個(gè)月；3）有病理學(xué)為診斷金標(biāo)準(zhǔn)；4）選擇2014年1月-2019年1月的國內(nèi)文獻(xiàn)，相應(yīng)文獻(xiàn)應(yīng)提供完整的原始數(shù)據(jù)；5）樣本量夠大并具有代表性；6）由2 名評價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及數(shù)據(jù)提取，當(dāng)對同一篇文獻(xiàn)有不同意見時(shí)，通過討論達(dá)成一致后納入研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）綜述、講座、評述及文摘等文獻(xiàn)；2）臨床資料不全、結(jié)局的判斷指標(biāo)不規(guī)范等數(shù)據(jù)；3）未經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)診斷；4）文章重復(fù)發(fā)表無效；5）研究無對照組；6）納入患者少于20 例的研究；7）納入研究對象同時(shí)行放射治療。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 所有納入研究文獻(xiàn)均采用Jadad 量表評價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)錄入與分析采用 Stata 15.0 軟件進(jìn)行Meta 分析，I2 值評估異質(zhì)性，計(jì)算研究對象95%的可信區(qū)間（CI），并以RR 值作為效應(yīng)指標(biāo)，進(jìn)行效應(yīng)量合并，最后分析結(jié)果。若試驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型做Meta 分析，反之選擇隨機(jī)效應(yīng)模型做 Meta 分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入4 篇公開發(fā)表文獻(xiàn)[4-7]，共計(jì)579 名20 ～45歲保留卵巢的宮頸癌術(shù)后受試者，均規(guī)范化行4 ～6個(gè)療程的TP 案化療，其中253 名受試者開始化療10 ～15 d 前，3.6 mg 的促性腺激素釋放激素激動劑，每間隔28 d 注射1 次共4 個(gè)療程，另42 名患者同樣計(jì)量21 d 為1 療程注射4 次，284 人作為對照組未行促性腺激素釋放激素激動劑治療。研究中所有患者均選擇紫杉醇劑量：135 ～175 mg/m2，而鉑類藥物順鉑劑量：65 ～75 mg/m2者共84 例，順鉑劑 量 為 80 ～100 mg/m2者共160 例，奈達(dá)鉑 80 ～ 100 mg/m2者55 例。所有納入文獻(xiàn)對照組和研究組化療前bAFC、AMH、bE2、bFSH 無顯著差異，均隨訪化療后6 個(gè)月4 項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果，研究基本信息匯總見表1-4。

2.2 應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑化療bFSH、bE2、AMH 、bAFC 比較 將納入文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)經(jīng)Stata 15.0 軟件分析后，應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑化療與未使用相比較，各組異質(zhì)性分析結(jié)果：bFSH（P＜0.001，I2= 0.14%）、bE2（P＜0.001，I2= 0）、AMH （P＜0.001，I2= 0）、bAFC（P＜0.001，I2= 71.31）?；颊遙FSH、bE2、AMH 、bAFC 分析結(jié)果：bFSH [SMD = -3.01，95% CI（-3.34，-2.67），P＜0.001]、bE2[SMD = -8.9，95% CI（-1.13，-0.65），P＜0.001]、AMH [SMD = -1.17，95% CI（-0.41，-1.35-1.92），P＜0.001]、bAFC [SMD = -1.2，95% CI（-2.07，-0.33），P＜0.001]（見圖1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為在保留卵巢的宮頸癌根治術(shù)后應(yīng)用GnRH-a 可明顯對卵巢功能起到保護(hù)作用。

2.3 發(fā)表偏倚分析 對納入文獻(xiàn)漏斗圖顯示在所有遺傳模型的圖形中，納入的各研究分布不完全對稱，Egger’s 檢驗(yàn)結(jié)果P= 0.303，提示存在一定的發(fā)表偏倚，見圖2。

表1 研究組化療前數(shù)據(jù)

表2 對照組化療前數(shù)據(jù)

表3 研究組化療后數(shù)據(jù)

表4 對照組化療后數(shù)據(jù)

圖1 研究組與對照組bFSH、bE2 、AMH 、bAFC 分析結(jié)果

圖2 Eggers 法檢驗(yàn)偏倚漏斗圖

3 討論

在宮頸癌化療過程中，化療藥物的細(xì)胞毒性作用可以導(dǎo)致卵巢功能早衰，使卵泡數(shù)目減少以致卵巢組織纖維化，從而影響患者的生育能力[8]。GnRH-a 是人工合成的促性腺激素釋放激素衍生制劑[9-10]，現(xiàn)多用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療及復(fù)發(fā)預(yù)防中，是婦產(chǎn)科應(yīng)用較為普及的一種激素類藥物，具有多種劑型，大劑量的GnRHa 皮下注射可對原始卵泡的成熟、募集起到抑制作用，降低卵巢對化療藥物的毒性反應(yīng)，從而起到對卵巢組織的保護(hù)作用[11-12]。本文通過分析國內(nèi)20 ～45 歲宮頸癌術(shù)后女性應(yīng)用該藥物的卵巢保護(hù)作用，選取在研究租及對照組在應(yīng)用化療前bFSH、bE2、AMH、 bAFC 無顯著差異的研究，發(fā)現(xiàn)在化療過程中同時(shí)聯(lián)合GnRH-a 可明顯對卵巢起到保護(hù)作用。本研究中納入文獻(xiàn)中雖全部納入研究對象均為20 ～45 歲范圍內(nèi)中國女性，均采取TP 方案規(guī)范化療，但其中42 名患者GnRH-a 注射周期與他人不一致，而鉑類藥物的種類及計(jì)量具有較大差異，但本研究發(fā)現(xiàn)，化療鉑類藥物的差異及GnRH-a給藥周期對bFSH、bE2、AMH、 bAFC 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于患者個(gè)體化療實(shí)際計(jì)量及體表面積具有差異，納入的研究中缺乏化療指標(biāo)明確的量化關(guān)系的數(shù)據(jù)，且隨訪時(shí)間較短，均為6 個(gè)月，更多研究有待進(jìn)行。

同時(shí)，本文在研究過程中存在一定的不足，在選擇納入文獻(xiàn)時(shí)，雖已排除部分重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)及可以捏造數(shù)據(jù)文獻(xiàn)，但納入文獻(xiàn)研究質(zhì)量參差不齊，降低本研究嚴(yán)謹(jǐn)性，同時(shí)納入文獻(xiàn)對卵巢功能的評價(jià)比較局限，僅局限于bFSH、bE2、AMH、 bAFC 等測量，相關(guān)研究可增加基礎(chǔ)體溫測定、卵巢血流等研究角度。目前關(guān)于 GnRHa 預(yù)防放化療引起卵巢功能損害的安全性和有效性仍存在爭議[13-14]，但本研究對于國內(nèi)現(xiàn)有研究進(jìn)行充分總結(jié)及對比，對GnRH-a 在不同給藥周期及TP 鉑類化療不同給藥方式下進(jìn)行總結(jié)分析，證明GnRH-a 在化療過程中同時(shí)應(yīng)用對卵巢功能的保護(hù)具有一定價(jià)值。