王玉秀 馮婷婷 陳眾眾 顧建軍 閔凌峰

1江蘇省蘇北人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 大連醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院,揚(yáng)州225001;2江蘇省蘇北人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,揚(yáng)州225001

慢性氣道炎癥性疾病包括COPD 和哮喘[1]。其主要的病理表現(xiàn)為氣道的慢性炎癥反應(yīng)和氣道重塑現(xiàn)象。氣道重塑主要表現(xiàn)為氣道壁的增厚、基質(zhì)膠原沉積以及上皮下纖維化等,在其發(fā)病過(guò)程中有多種細(xì)胞和炎性因子參與[2]。

外泌體是一類由多種細(xì)胞分泌的多形性囊泡樣小體,直徑約40～100 nm,廣泛存在并分布于各類體液中,如血液、尿液、唾液、滲出液甚至羊水,且有較高濃度。細(xì)胞持續(xù)接觸有害物質(zhì)可能會(huì)改變外泌體的組成,并通過(guò)外泌體將信息傳遞給周圍細(xì)胞[3],從而在氣道慢性炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展中有一定的作用。這類體內(nèi)廣泛存在的納米級(jí)囊泡結(jié)構(gòu)小體可參與細(xì)胞之間或細(xì)胞與環(huán)境之間的物質(zhì)、信息傳遞,在多種生理以及病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。不同組織部位細(xì)胞分泌的外泌體在其內(nèi)容物的組成和功能均有相應(yīng)的區(qū)別,有學(xué)者認(rèn)為這種生物學(xué)差異受到其所處的細(xì)胞外環(huán)境的調(diào)控[3]。外泌體是由蛋白質(zhì)、RNA、DNA以及少量脂類分子構(gòu)成。其中蛋白質(zhì)是外泌體內(nèi)容物的主要組成部分：其中Annexins、Alix、Flotillin、Rab家族蛋白和TSG101等參與胞膜泡融合和運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程；蛋白激酶、G-蛋白等作為信號(hào)分子存在；CD63、CD9、CD81和CD82等跨膜區(qū)蛋白超家族成員則與外泌體的生成相關(guān),它們是目前用來(lái)表征外泌體的標(biāo)記物[4-5]；另外還包括分泌來(lái)源細(xì)胞的特異性蛋白等。近幾年的研究發(fā)現(xiàn),外泌體作為細(xì)胞間信號(hào)以及信息傳遞工具,在炎癥反應(yīng)、細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、細(xì)胞增殖以及細(xì)胞凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要的作用,在炎癥性疾病、癌癥等疾病的發(fā)生發(fā)展中有非常重要的作用。近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其在COPD、哮喘等慢性氣道炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展中同樣扮演一定的角色[6],明確外泌體在慢性氣道炎癥性疾病發(fā)病過(guò)程中的具體作用機(jī)制,可能為以后慢性氣道炎癥性疾病的診治提供新的思路。下面將就外泌體在COPD 以及哮喘中的主要作用及具體機(jī)制作一綜述。

1 外泌體可促進(jìn)氣道慢性炎癥反應(yīng)

慢性炎癥在氣道慢性疾病比如COPD 以及哮喘的病理過(guò)程中均有非常重要的作用,通常炎癥過(guò)程的失調(diào)在它們穩(wěn)定期以及進(jìn)展期都有重要的作用。肺細(xì)胞包括氣道上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD4+以及CD8+T 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及髓-單核調(diào)節(jié)細(xì)胞均可以調(diào)節(jié)肺部炎癥反應(yīng),近期研究表明外泌體通過(guò)促進(jìn)炎癥以及免疫活性在這些疾病病理過(guò)程中有一定的作用[7]。在氣喘患者,在其BALF分離出了外泌體,在哮喘發(fā)生、發(fā)展中有促進(jìn)炎癥以及免疫活性的作用[8]。COPD 同樣是慢性炎性疾病,其肺部癥狀以及病理過(guò)程類似于哮喘,然而炎癥機(jī)制有不同。氣道刺激反應(yīng)比如煙草煙霧激活肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)以及Th1/Th2細(xì)胞毒性反應(yīng)。另外,這些細(xì)胞可通過(guò)胞內(nèi)蛋白酶、促炎因子以及microRNA 而促進(jìn)肺泡壁的損害,以及小氣道壁的纖維化,而導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生[9]。

在外界刺激包括煙草煙霧、感染、機(jī)械性損傷等的刺激下,可促進(jìn)氣道細(xì)胞包括支氣管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等釋放大量外泌體,其中包含有抗原、共刺激物以及一些促炎因子,可以完成細(xì)胞間的信號(hào)傳遞,從而誘導(dǎo)細(xì)胞的遷移、凋亡以及細(xì)胞因子的釋放以及其他炎癥誘導(dǎo)作用。在外周淋巴細(xì)胞,這可以誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)以及先天性免疫反應(yīng)。

肺外泌體可來(lái)源于不同類型細(xì)胞,其中包括支氣管上皮細(xì)胞以及肺部免疫細(xì)胞,比如肺巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等[10],在氣道炎癥反應(yīng)中有一定的作用。支氣管上皮細(xì)胞是肺外泌體的主要來(lái)源,支氣管上皮細(xì)胞是氣體交換的第一道屏障,在煙草煙霧等外界刺激下,首先刺激支氣管上皮細(xì)胞外泌體的分泌以及釋放[11]；有體外實(shí)驗(yàn)研究顯示,IL-13刺激的支氣管上皮細(xì)胞外泌體的釋放可促進(jìn)單核細(xì)胞的增殖[12]。在氣道慢性炎癥性疾病,巨噬細(xì)胞的數(shù)量明顯增加,肺泡巨噬細(xì)胞來(lái)源的外泌體可抑制細(xì)胞因子信號(hào)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn),并且可以抑制干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)誘導(dǎo)的信號(hào)傳感器的轉(zhuǎn)錄及翻譯,這都顯示巨噬細(xì)胞來(lái)源外泌體在氣道慢性炎癥中有一定的作用[13]。細(xì)菌刺激的巨噬細(xì)胞來(lái)源的外泌體在體內(nèi)可誘導(dǎo)記憶CD4+以及CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。在吸煙者低氧刺激下,外周血內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的外泌體明顯增加,可促進(jìn)大量促炎成分以及細(xì)胞因子的釋放[14]。嗜酸粒細(xì)胞來(lái)源的外泌體可增強(qiáng)IFN-γ 的刺激作用。有研究者發(fā)現(xiàn)在哮喘患者,嗜酸粒細(xì)胞的釋放增加了攜帶大量顆粒蛋白的外泌體數(shù)量?；钚灾行粤＜?xì)胞釋放含有顆粒蛋白髓過(guò)氧化物酶的外泌體,并能將花生四烯酸輸送到受體的血小板中。在脂質(zhì)介導(dǎo)下,中性粒細(xì)胞與血小板之間信息交流明顯增強(qiáng)在炎癥過(guò)程中[15]。肥大細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞以及T 淋巴細(xì)胞的增殖,以及樹突狀細(xì)胞的成熟。在抗原刺激后,外周樹突狀細(xì)胞可產(chǎn)生帶有p MHC-Ⅱ的外泌體。這些樹突狀細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以通過(guò)與樹突狀細(xì)胞以及B細(xì)胞相互作用而激活T 細(xì)胞并調(diào)節(jié)它們的極性。另外,巨噬細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞來(lái)源的外泌體還可以增強(qiáng)多核巨細(xì)胞的遷移,并且這些外泌體內(nèi)包括含有白介素合成酶而促進(jìn)炎癥因子的分泌而促進(jìn)炎癥反應(yīng)[16]。

在煙草煙霧、感染等外界刺激下,外泌體內(nèi)容物如蛋白質(zhì)、RNA 和少量脂類分子等在氣道慢性炎癥過(guò)程中同樣有非常重要的作用。一方面,外泌體自身包含有大量炎性因子,研究顯示,外泌體內(nèi)包含有IL-1β的存在,而氣道IL-1β水平增加可促進(jìn)炎癥反應(yīng)以及誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的合成,在氣道慢性炎癥以及氣道重塑中扮演一定的角色[17]。另外,外泌體內(nèi)容物microRNA,如miR-15b、miR-223、miR-210等在氣道炎癥反應(yīng)中有一定作用[18]。再者,外泌體內(nèi)部分蛋白同樣可促進(jìn)氣道慢性炎癥,其中CCN1作為一基質(zhì)相關(guān)的CCN 家族蛋白,在煙草煙霧刺激后支氣管上皮細(xì)胞來(lái)源外泌體內(nèi)存在大量CCN1,其可溶解形式可通過(guò)Wnt信號(hào)通路刺激IL-8的產(chǎn)生,而募集炎癥細(xì)胞到肺實(shí)質(zhì),在氣道慢性炎癥反應(yīng)中有一定的作用[19]。因此外泌體也許可作為炎癥細(xì)胞募集的主要介質(zhì)在氣道炎癥反應(yīng)中起一定的作用。

在氣道慢性炎癥過(guò)程中,外泌體一方面作為細(xì)胞間主要信息傳導(dǎo)工具之一,可促進(jìn)氣道上皮以及內(nèi)皮細(xì)胞與各個(gè)免疫細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)而促進(jìn)外界煙霧、感染等刺激下的氣道炎癥反應(yīng)；另一方面外界不良因素刺激下氣道細(xì)胞外泌體分泌釋放增加,其內(nèi)容物(RNA、DNA、蛋白酶等)在促進(jìn)氣道慢性炎癥中同樣有重要的作用(圖1)。

2 外泌體可促進(jìn)氣道重塑反應(yīng)

圖1 外泌體促進(jìn)氣道慢性炎癥機(jī)制示意圖

氣道重塑是慢性炎癥性氣道疾病的一主要病理表現(xiàn),就目前研究,其主要的作用機(jī)制有：(1)在外界刺激下,促進(jìn)氣道蛋白酶[如基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)和 MMP-9 等]分泌,促進(jìn)氣道纖維化從而導(dǎo)致氣道重塑；(2)在外界煙霧、感染等刺激下,產(chǎn)生部分細(xì)胞因子,比如活性氧成分等通過(guò)作用于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等因子而促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)化,從而促進(jìn)氣道重塑；(3)在各種細(xì)胞因子的刺激下,促進(jìn)氣道平滑肌增殖以及表型轉(zhuǎn)化,同樣在氣道重塑中有非常重要的作用,近年來(lái)的研究顯示,外泌體作為細(xì)胞間信號(hào)傳遞的主要工具,在慢性氣道炎癥性疾病氣道重塑作用機(jī)制中有非常重要的作用[20]。

外泌體內(nèi)含有大量蛋白質(zhì)以及其他分子,并且在胞外環(huán)境中保護(hù)它們免受降解酶的降解[21]。之后隨外泌體很快轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)處目標(biāo)細(xì)胞,并且其表面的標(biāo)記物使它們與目標(biāo)細(xì)胞融合并內(nèi)化,從而影響目標(biāo)細(xì)胞的功能。有研究顯示在脂多糖等刺激下,其可促進(jìn)氣道中性粒細(xì)胞分泌釋放外泌體,并且轉(zhuǎn)移到氣道平滑肌細(xì)胞,使其被平滑肌細(xì)胞內(nèi)化,促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞的增殖,從而促進(jìn)氣道重塑[22]。另外,他們的研究還顯示在中性粒細(xì)胞來(lái)源外泌體中大量蛋白酶如MMP-9和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3 的存在,同樣在氣道重塑中扮演非常重要的作用[23]。除中性粒細(xì)胞外,煙草煙霧刺激同樣可誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞分泌的外泌體,可以調(diào)控成纖維細(xì)胞分化,同樣在氣道重塑中有非常重要的作用[24]。有研究發(fā)現(xiàn)在脂蛋白刺激下,氣道上皮細(xì)胞外泌體分泌釋放明顯增加,可促進(jìn)蛋白酶的細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn),一方面促進(jìn)氣道成纖維細(xì)胞的肌纖維分化,另一方面可通過(guò)Toll樣受體4信號(hào)作用調(diào)節(jié)氣道上皮細(xì)胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)化,因此促進(jìn)氣道重塑[20]。另外,支氣管成纖維細(xì)胞積極參與細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)維持,上皮屏障功能,修復(fù)機(jī)制和白細(xì)胞遷移。它們可以調(diào)控外周上皮細(xì)胞的增殖與分化。有研究證實(shí)了支氣管成纖維細(xì)胞在上皮細(xì)胞促進(jìn)下釋放外泌體的能力,并且支氣管成纖維細(xì)胞分泌的外泌體包含有細(xì)胞因子、化學(xué)因子以及其他生長(zhǎng)因子,在這些因子作用下,使成纖維細(xì)胞TGF-β表達(dá)減少,促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化,從而在氣道重塑過(guò)程中起一定的作用[24]。

在煙草煙霧、脂蛋白、過(guò)敏原等外界刺激下,氣道支氣管肺泡細(xì)胞以及免疫細(xì)胞外泌體分泌增加,一方面快速轉(zhuǎn)運(yùn)到目標(biāo)細(xì)胞,比如肺支氣管平滑肌細(xì)胞,調(diào)控目標(biāo)細(xì)胞功能,促進(jìn)其增殖,在氣道重塑中扮演重要的角色。再者外泌體包含有大量蛋白酶、DNA、RNA 等分子,在MMP等的作用下,促進(jìn)氣道成纖維細(xì)胞肌纖維化,進(jìn)一步促進(jìn)氣道重塑。另外,外泌體同樣包含有大量細(xì)胞因子、化學(xué)因子以及生長(zhǎng)因子等,可通過(guò)調(diào)控TGF-β的表達(dá)而促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化,同樣在氣道重塑中扮演重要的角色(圖2)。

3 外泌體在COPD作用機(jī)制中的研究

COPD 是一種以氣道慢性炎癥以及氣道重塑為主要病理特征的起到慢性炎癥性疾病,是呼吸內(nèi)科常見疾病,多發(fā)于老年患者,且近年環(huán)境污染的加重,其發(fā)病率也逐年上升。臨床主要表現(xiàn)為氣急、咳嗽、咳痰并常伴呼吸衰竭等。肺功能檢查多以持續(xù)氣流受限,且不完全可逆為特征[25]。眾所周知,煙草煙霧等外界刺激在COPD 的發(fā)生、發(fā)展中有至關(guān)重要的作用,氣體交換是維持機(jī)體正常生理活動(dòng)主要的過(guò)程之一,其有賴于較大的氣血接觸面,不可避免的與外界危險(xiǎn)因子的接觸包括顆粒、病原體以及化學(xué)刺激物。氣道的保護(hù)措施包括解剖屏障,纖毛上皮、黏液的誘導(dǎo)捕獲入侵者以及遍布于氣道的固有以及獲得性免疫細(xì)胞[26]。而外泌體作為一囊樣結(jié)構(gòu),研究顯示在煙草煙霧、病原體等刺激下,氣道上皮細(xì)胞分泌外泌體的量明顯增加,同時(shí)在COPD 氣道慢性炎癥以及氣道重塑等病理過(guò)程中扮演重要的角色[27]。

氣道慢性炎癥是COPD 主要的病理學(xué)特性之一,煙草煙霧以及其他刺激作用刺激氣道上皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子以及生長(zhǎng)因子而促進(jìn)COPD 慢性炎癥反應(yīng)。另外,激活的巨噬細(xì)胞可通過(guò)募集中性粒細(xì)胞、Th1 以及Tc1亞型以及分泌蛋白酶而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。有研究表明,在煙草煙霧提取物(cigarette smoke extract,CSE)處理后,肺上皮細(xì)胞分泌外泌體的量明顯增加,并且外泌體內(nèi)有CCN1的存在[28]。而CCN1 是CCN 家族蛋白之一,其可通過(guò)多種信號(hào)功能影響細(xì)胞的生存以及生長(zhǎng),他們就發(fā)現(xiàn)CCN1的可溶性形式可以通過(guò)Wnt信號(hào)通路刺激IL-8的產(chǎn)生,進(jìn)而募集炎癥細(xì)胞到肺實(shí)質(zhì),導(dǎo)致肺部炎癥的發(fā)生,因此外泌體包含的CCN1也許在促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)有類似的作用[19]。另外,microRNA 作為外泌體主要內(nèi)容物之一,有研究發(fā)現(xiàn)其在氣道慢性炎癥反應(yīng)中有一定的作用,已有研究顯示在CSE 處理的支氣管上皮細(xì)胞分泌的外泌體內(nèi)miR-210的表達(dá)上調(diào),可刺激氣道炎癥因子例如腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-1β等的分泌,從而刺激氣道慢性炎癥反應(yīng)[29]。綜上均證明了外泌體在COPD 氣道慢性炎癥反應(yīng)中的重要作用。

圖2 外泌體促進(jìn)氣道重塑機(jī)制示意圖

COPD 是一種慢性非可逆氣道炎癥性疾病,其最終狀態(tài)即為氣道重塑、小氣道壁的纖維化以及肺泡腔的破壞,導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生。在香煙煙霧等外界刺激下,上皮細(xì)胞分泌的TGF-β和成纖維生長(zhǎng)因子等可促進(jìn)纖維細(xì)胞的增生以及小氣道的纖維化[30]。另外,COPD 患者氣道IL-1β的水平是明顯升高的,其可促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng),同時(shí)可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生。而已經(jīng)有研究在人以及小鼠氣道細(xì)胞分泌的外泌體內(nèi)發(fā)現(xiàn)IL-1β以及MMP-9的存在[31-32],其均在促進(jìn)氣道纖維化中扮演重要的角色。另外,大量研究表明多種miRNAs參與COPD 的發(fā)生發(fā)展,包括miR-15b、miR-223、miR-1274a、miR-424 以及 miR-210,這些miRNAs也許包含在外泌體內(nèi)并且改變受體細(xì)胞的功能[7],特別的,已經(jīng)有研究在CSE處理的支氣管上皮細(xì)胞分泌的外泌體內(nèi)發(fā)現(xiàn)miR-210的表達(dá)上調(diào),并且這些miR-210相關(guān)的外泌體可通過(guò)拮抗ATG7而抑制自噬反應(yīng)以及促進(jìn)纖維細(xì)胞的肌纖維化在肺氣腫的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[33]。

4 外泌體在哮喘作用機(jī)制中的研究

哮喘是一種癥狀多樣的氣道慢性炎癥性疾病,主要以氣喘、呼吸困難以及胸部緊迫感為主要臨床特點(diǎn),主要表現(xiàn)為可逆性的氣流受限、氣道高反應(yīng)性、外周Th2-介導(dǎo)的氣道炎癥以及氣道重塑。氣道重塑主要包括氣道上皮細(xì)胞的改變、上皮下膠原蛋白的沉積、細(xì)胞外基質(zhì)的破壞以及支氣管平滑肌細(xì)胞的增生[34]。這些導(dǎo)致的結(jié)果就是氣道壁的增厚促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作。哮喘的發(fā)展意味著氣道平滑肌細(xì)胞的收縮、增生、肥大、化生以及遷移[35]。近期研究顯示,外泌體可參與并介導(dǎo)免疫應(yīng)答、抗原呈遞、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞遷移等多種病理生理過(guò)程[36]。其可參與哮喘患者的炎癥反應(yīng)過(guò)程和細(xì)胞間通訊過(guò)程,在哮喘發(fā)病過(guò)程中均發(fā)揮作用。

Park等[37]研究結(jié)果顯示哮喘患者較健康對(duì)照者在BALF分泌有大量外泌體,并證明在外界刺激下由支氣管上皮細(xì)胞分泌,促進(jìn)組織因子分泌到支氣管,在哮喘氣道慢性炎癥中有重要的作用。另外,Paredes等發(fā)現(xiàn)在輕度樺樹花粉過(guò)敏性哮喘患者BALF 外泌體CD63、CD81、CD36、HLA-DR 蛋白水平明顯高于正常對(duì)照組,其在哮喘患者中表現(xiàn)出不同的表型及功能；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)來(lái)自哮喘的BALF外泌體可增加支氣管上皮細(xì)胞中組織因子的形成和IL-8的釋放,而半胱氨酰白三烯受體拮抗劑孟魯司特能降低外泌體誘導(dǎo)的IL-8釋放,因此BALF外泌體也具有支氣管上皮細(xì)胞中組織因子生物合成能力,參與哮喘的炎癥反應(yīng)。

外泌體在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要的作用,它可以穿過(guò)質(zhì)膜將其內(nèi)容物卸載,進(jìn)而影響細(xì)胞的表型及功能。不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體,其功能也就不同[38]。與哮喘有關(guān)的外泌體產(chǎn)物主要由嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,其中眾所周知,嗜酸粒細(xì)胞是哮喘中的重要效應(yīng)細(xì)胞,它通過(guò)釋放含有多種炎癥因子的顆粒來(lái)發(fā)揮作用[39]。其中的一些顆粒即為外泌體,它是細(xì)胞外的納米囊泡,直徑約30～120 nm,并且包含有多種分子,其中包括核酸(DNA、microRNA、RNA)、蛋白以及脂質(zhì)介質(zhì)。有研究顯示,哮喘患者的嗜酸粒細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以影響肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞的功能,改變細(xì)胞一些生理過(guò)程以及改變多種促炎因子的表達(dá)[40],他們還發(fā)現(xiàn)外泌體可顯著降低信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3以及絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT 因子的磷酸化,與此同時(shí),這些細(xì)胞的凋亡水平增加以及傷口修復(fù)水平降低,從而在哮喘患者氣道重塑中有重要的作用[41]。Rossaint等[42]發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞中可以分離出外泌體,并證明外泌體在體內(nèi)表現(xiàn)為抗原呈遞作用,誘導(dǎo)T 細(xì)胞的反應(yīng),參與免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。同樣的,Kulshreshtha等[43]發(fā)現(xiàn)在IL-13的影響下,上皮細(xì)胞來(lái)源的外泌體可誘導(dǎo)哮喘炎癥條件下肺內(nèi)未分化巨噬細(xì)胞的增殖和趨化,從而在哮喘發(fā)生發(fā)展中扮演一定角色。Du等[44]發(fā)現(xiàn)衍生自抗原呈遞細(xì)胞的外泌體能在細(xì)胞表面表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex-Ⅰ,MHC-Ⅰ)和MHC-Ⅱ類分子,有助于激活CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞以誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答,在哮喘患者氣道炎癥反應(yīng)中扮演一定的角色。

綜上所述,外泌體作為細(xì)胞間信號(hào)傳遞的主要工具之一,在氣道慢性炎癥疾病尤其是COPD、哮喘等的發(fā)生、發(fā)展中有重要的作用,但外泌體是否可作為COPD、哮喘等慢性氣道炎性疾病的診斷或預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)之一,尚未得到一定的證實(shí)。同時(shí)外泌體在COPD、哮喘等慢性炎癥性疾病的慢性氣道炎癥以及氣道重塑等病理特征中的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。外泌體的研究也許可以為慢性氣道炎癥性疾病的臨床診斷以及治療提供新的思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突