諸國(guó)華 孫希鵬 唐 樺 華 琦

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟內(nèi)科，北京 100053)

左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是以心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化為主的心肌重構(gòu)，病理表現(xiàn)為心室壁的增厚及心肌重量的增加，是原發(fā)性高血壓患者常見的靶器官損害。研究[1-2]提示，LVH是心臟事件致死、致殘及全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但其發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。近年來，不少研究[3]表明，血管內(nèi)皮功能異常在高血壓及其靶器官損害的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。但目前很少有文獻(xiàn)評(píng)估高血壓合并LVH的內(nèi)皮功能障礙情況，因此本文旨在采用Endo-PAT評(píng)估高血壓伴L(zhǎng)VH患者的內(nèi)皮功能變化，并探討內(nèi)皮功能障礙和LVH之間的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性分析2016年4月至2016年10月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟內(nèi)科就診的初發(fā)的原發(fā)性輕度高血壓患者共174例，其中男性81人，女性93人，平均年齡(49.64±12.57)歲，分為高血壓合并LVH組與高血壓無LVH組。所有患者均符合《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[4]的原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓，未服用抗高血壓藥物情況下，非同日3次測(cè)量診室血壓，收縮壓(systolic blood pressure, SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)，和(或)舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)≥90 mmHg，同時(shí)最高收縮壓<160 mmHg，最高舒張壓<100 mmHg，即1級(jí)高血壓。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓；高脂血癥；糖尿?。徊环€(wěn)定心絞痛、6個(gè)月的心肌梗死病變、心功能不全、心瓣膜病、心肌病、肺心病；嚴(yán)重心律失常；3個(gè)月內(nèi)卒中病史；肝、腎功能異常[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase， AST)超出正常值上限1倍或以上；肌酐超過正常上限]；外周血管疾病；甲狀腺功能異常；血液??；惡性腫瘤；感染性疾病。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集

記錄所有患者的性別、年齡、身高、吸煙史、既往病史等資料，并根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI=體質(zhì)量/身高2，其中體質(zhì)量單位為kg，身高單位為m。所有入選患者均在安靜狀態(tài)下測(cè)量血壓3次，每次間隔≥2 min，取其最接近的2次的平均值。

1.2.2 化驗(yàn)檢查

所有入選患者禁食12 h后，在靜息狀態(tài)下坐位采集肘靜脈血，采用Beckman Coulter全自動(dòng)生化分析儀行生化檢測(cè)，化驗(yàn)項(xiàng)目包括ALT、AST、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、肌酐(creatinine， Cr)、三酰甘油(triglyceride， TG)、總膽固醇(total cholesterol， TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)等。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查

由2名具有多年超聲心動(dòng)圖檢查經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師應(yīng)用飛利浦IE33超聲儀/S5-1成人探頭，測(cè)量患者左房徑(left atrium，LA)、主動(dòng)脈竇部徑(aortic sinus diameter，AoRd)、右室舒張徑(right ventricular diastolic diameter，RVIDd)，舒張末室間隔厚度(interventricular septum depth，IVsd)、左室舒張徑(left ventricular diastolic diameter，LVIDd)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall depth， LVPWd)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、二尖瓣E峰/二尖瓣A峰(E/A)等數(shù)據(jù)；根據(jù)Devereux修正公式，計(jì)算左心室心肌質(zhì)量(left ventricular mass， LVM)、左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index， LVMI)。體表面積(body surface area, BSA)(m2)=0.006 1×身高 (cm)+ 0.012 8 ×體質(zhì)量 (kg)-0.152 9；LVM(g)=0.8×{1.04×[(IVsd + LVPWd + LVIDd)3-LVIDd3]}[5]+0.6，其中，IVST、LVPWd、LVIDd的單位為cm；LVMI(g/m2)=LVM/BSA；LVH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為L(zhǎng)VMI≥115 g/m2(男性)，≥95 g/m2(女性)[6]。

1.2.4 內(nèi)皮功能檢測(cè)

反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index， RHI)由非侵入性血管內(nèi)皮功能檢測(cè)儀Endo-PAT2000(Itamar Medical公司，以色列)測(cè)得。患者取平臥位，休息30 min，患者雙手食指前端嵌套探頭，將標(biāo)準(zhǔn)袖帶束于左側(cè)肱動(dòng)脈肘關(guān)節(jié)上2 cm處，使用配套計(jì)算設(shè)備為探頭充放氣，首先采集雙側(cè)食指5 min的基線張力數(shù)據(jù)，隨后袖帶充氣阻斷左側(cè)肱動(dòng)脈血流5 min并同步采集雙側(cè)食指數(shù)據(jù)，最后將袖帶快速放氣，雙側(cè)食指同時(shí)采集快速放氣過程中增強(qiáng)的張力信號(hào)，由Endo-PAT軟件對(duì)阻斷前后信號(hào)幅度比值進(jìn)行計(jì)算，再根據(jù)另一側(cè)對(duì)照數(shù)據(jù)對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行修正，得出RHI。RHI≥1.67表示血管內(nèi)皮功能正常，RHI<1.67 表示血管內(nèi)皮功能異常[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本臨床資料比較

與高血壓不合并LVH組比較，高血壓合并LVH組的患者年齡更大，F(xiàn)BG更高，HDL-C更低，SBP更高(P<0.05)。兩組的性別、是否吸煙、BMI、腰臀比、肝腎功能、TG、TC、LDL-C、DBP、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)、脈壓(pulse pressure，PP)等，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2 兩組的內(nèi)皮功能和超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

與高血壓不合并LVH組比較，高血壓合并LVH組的RHI更低，內(nèi)皮功能障礙(RHI<1.67)的比例更高，主動(dòng)脈竇部徑、左室舒張徑更大，室間隔厚度和左室后壁厚度更厚，射血分?jǐn)?shù)和E/A更低，LVM和LVMI更高(P<0.05)。兩組的左房徑、右室流出道相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

2.3 多因素Logistic回歸分析左心室肥厚的影響因素

采用多因素Logistic回歸分析，以年齡、BMI、SBP、MAP、FBG、HDL-C、LDL-C和RHI為自變量，結(jié)果顯示：年齡、BMI、RHI是左心室肥厚的影響因素，詳見表3。

表1 兩組患者基本臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinic characteristics between the two groups

表2 兩組患者內(nèi)皮功能和超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較Tab.2 Comparison of endothelial function and echocardiographic parameters between the two groups

表3 多因素Logistic回歸分析左心室肥厚的影響因素Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis about the influencing factors ofleft ventricular hypertrophy

3 討論

內(nèi)皮功能障礙定義為一氧化氮的生物利用率降低，一氧化氮在維持血管健康方面發(fā)揮多種作用，其中最重要的是調(diào)節(jié)血管舒縮[8]。內(nèi)皮功能障礙涉及許多全身性疾病，是重要的心血管危險(xiǎn)因素之一[9]。在原發(fā)性高血壓患者中，血壓升高導(dǎo)致的炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，造成內(nèi)源性L-精氨酸/一氧化氮途徑缺陷，對(duì)外源性一氧化氮的反應(yīng)性受損以及血小板源性一氧化氮的產(chǎn)生和生物利用度降低，使內(nèi)皮舒張和收縮失衡[5]。高血壓患者的內(nèi)皮功能異常對(duì)靶器官損害進(jìn)展具有預(yù)測(cè)價(jià)值[3]。既往研究[10]提示，內(nèi)皮功能障礙是LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。更重要的是，有研究[11]顯示，隨著高血壓內(nèi)皮功能障礙的改善，LVMI也顯著下降。目前有多種方式可評(píng)估內(nèi)皮功能，包括直接、間接、侵入性和非侵入性技術(shù)。肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張(flow-mediated vasodilatation， FMD)應(yīng)用超聲測(cè)量血流阻斷后血管內(nèi)徑變化，是最常用的評(píng)估內(nèi)皮功能狀態(tài)的非侵入性技術(shù)。但該技術(shù)需依托于專門的技術(shù)人員，重現(xiàn)性較差，在臨床應(yīng)用中存在局限性[12]，而本研究采用的Endo-PAT方法也是一種無創(chuàng)性方法，由計(jì)算機(jī)自動(dòng)分析計(jì)算得出RHI，具有較好的重現(xiàn)性。但目前很少有研究探究RHI與高血壓靶器官損害的相關(guān)性。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究[13]納入了317例高血壓病例，多因素Logistic回歸分析確定lg RHI(OR=0.001，95%CI：10-6～0.426，P=0.024)和lg 估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)(OR=0.009，95%CI：10-4～0.414，P=0.016)是高血壓患者合并LVH的獨(dú)立影響因素，與RHI和eGFR正常的高血壓患者相比，RHI和eGFR均降低的高血壓患者中左心室肥厚風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=4.629，95%CI：1.592～13.458，P=0.005)。在本研究中，入選患者時(shí)排除了高脂血癥、糖尿病、腎功能異常、降壓藥物應(yīng)用等對(duì)左心室肥厚有影響的因素，通過比較顯示，相較于高血壓不合并LVH組，高血壓合并LVH組的RHI下降，內(nèi)皮功能障礙(RHI<1.67)的比例升高，多因素Logistic回歸分析校正年齡等因素后顯示：RHI與左心室肥厚仍具有相關(guān)性(OR=0.230，95%CI：0.097～0.554，P=0.001)，即較高的RHI是初發(fā)輕度高血壓患者發(fā)生左心室肥厚的保護(hù)因素。這與既往研究[13]結(jié)論相一致。

目前內(nèi)皮功能障礙和左心室肥厚之間的作用機(jī)制尚不明確。內(nèi)皮功能障礙時(shí)，內(nèi)皮舒張和收縮因子失衡，而內(nèi)皮素-1是重要的縮血管物質(zhì)，內(nèi)皮素-1通過TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)變并產(chǎn)生成纖維細(xì)胞，促進(jìn)心肌纖維化和心肌肥厚[14]；內(nèi)皮素-1還可通過激活各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起心肌細(xì)胞鈣離子超載，促進(jìn)DNA和蛋白質(zhì)合成，加重心肌肥厚[15]。此外，之前也有臨床研究者[16]指出，在高血壓患者中，RHI與超敏C反應(yīng)蛋白具有線性相關(guān)性，這也提示炎性反應(yīng)也可能參與內(nèi)皮功能障礙與左心室肥厚之間的作用途徑。

既往研究[17]證實(shí)部分常用降壓藥物有較為確切的改善高血壓患者內(nèi)皮功能障礙的作用。如，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑通過抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)，增加組織和血漿緩激肽，介導(dǎo)一氧化氮、前列環(huán)素和內(nèi)皮超極化因子等血管舒張物質(zhì)釋放；鈣離子拮抗劑可直接作用于血管平滑肌細(xì)胞的電壓依賴性L-型鈣通道，減少細(xì)胞外鈣流入肌漿網(wǎng)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞松弛[17]。除降壓藥物外，調(diào)脂藥物他汀類、降糖藥物磺脲類和四氫蝶呤也有臨床證據(jù)提示可改善內(nèi)皮功能[5，18]。因此，對(duì)于高血壓患者，選擇藥物的時(shí)候，不僅需關(guān)注其降壓療效，同時(shí)應(yīng)考慮其對(duì)內(nèi)皮功能的影響，選用可改善內(nèi)皮功能障礙的藥物，增加一氧化氮生成和利用，或可延緩高血壓患者的左心室重構(gòu)[19-20]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為病例-對(duì)照研究，無法證明內(nèi)皮功能障礙和與高血壓患者LVH的因果關(guān)系，未來可進(jìn)一步行前瞻性研究，明確其關(guān)系。其次，本研究?jī)H在一個(gè)中心調(diào)查了相對(duì)較少的輕度高血壓患者，可繼續(xù)增加樣本量，擴(kuò)大入選人群。最后，筆者沒有記錄患者所有藥物使用情況，雖然未知，但RHI和LVMI的值可能在一定程度上受到某些藥物的影響。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，在初發(fā)輕度高血壓患者中，RHI與左心室肥厚可能存在關(guān)聯(lián)，提示臨床工作者關(guān)注患者血壓水平和心腦腎等重要臟器損害的同時(shí)，也應(yīng)關(guān)注高血壓患者的內(nèi)皮功能。同時(shí)該研究提示我們，或許在將來基于更大樣本、更廣研究人群的臨床研究結(jié)果支持，可應(yīng)用RHI作為評(píng)估高血壓患者重要靶器官和評(píng)價(jià)藥物靶器官保護(hù)作用的簡(jiǎn)易參考指標(biāo)。