劉愛琴 宋子宣 吳娟 張麗

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥之一，是全球中年勞動年齡人口失明的主要原因之一[1]。分為非增生型DR(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增生型DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)[2]。PDR患者從缺血的視網(wǎng)膜表面生長的新生血管膜會引起玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離和新生血管性青光眼[3]。對于持續(xù)性玻璃體積血應(yīng)及時行玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)(vitreoretinal surgery，VRS)治療[2]。但術(shù)中、術(shù)后常發(fā)生出血等一些嚴重并發(fā)癥，將直接影響手術(shù)效果。而抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)類藥物可抑制視網(wǎng)膜新生血管生長及血管滲漏[4]。我們應(yīng)用雷珠單抗輔助VRS治療PDR，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 按照2014年我國DR臨床診療指南的 DR分期標準[5]，2016年12月至2017年12月在我院眼科就診的PDR(V期)患者84例84眼，均是Ⅱ型糖尿病且單眼患者，其中男40眼，女44眼。年齡40～77(55.8±7.1)歲，糖尿病病程4～20(15.4±3.2)a，空腹血糖波動于4.0～8.1 mmol·L-1，圍手術(shù)期間的各時間點血糖監(jiān)測均位于正常范圍。所有患者均簽署知情同意書，隨機分為治療組(42例42眼)及對照組(42例42眼)，兩組患者的一般情況比較見表1，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。納入標準：(1)符合PDR(V期)的診斷；(2)符合VRS手術(shù)適應(yīng)證。

1.1.2 排除標準 排除標準：(1)曾應(yīng)用抗VEGF藥物治療者；(2)除白內(nèi)障手術(shù)外的其他內(nèi)眼手術(shù)史者；(3)既往半年內(nèi)行眼底激光治療者；(4)晶狀體混濁≥3級或合并其他眼病者；(5)重大臟器疾病者；(6)妊娠期及哺乳期患者；(7)嚴重肝、腎功能不全及凝血功能障礙者。

1.1.3 檢查方法 所有患者術(shù)前均進行眼部常規(guī)檢查和全身檢查，包括最佳矯正視力、眼壓、角膜熒光素鈉染色、裂隙燈顯微鏡檢查、眼底檢查、超聲生物顯微鏡、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence-tomography，OCT)、B超、角膜內(nèi)皮細胞計數(shù)、角膜厚度測量和視覺電生理檢查，心電圖、胸片、血常規(guī)、血糖、糖化血紅蛋白(hemoglobin a1c，HbA1C)和肝腎功能等實驗室檢查。記錄術(shù)前視力及HbA1C數(shù)值。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)處理 治療組患者行雷珠單抗輔助23G+VRS方法。雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射[6]前3 d給予3 g·L-1左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，每次1滴。術(shù)眼應(yīng)用復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳后進入手術(shù)室，使用鹽酸丙美卡因(愛爾卡因)滴眼3次表面麻醉，常規(guī)消毒、聚維酮碘及生理鹽水分別沖洗結(jié)膜囊，顳下象限角膜緣后3.5～4.0 mm處進針，玻璃體內(nèi)注入雷珠單抗注射液(10 g·L-1，每瓶0.2 mL)0.05 mL (0.5 mg)，結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏。3～5 d后行23G+VRS，具體操作方法：常規(guī)散瞳，表面麻醉，皮膚瞼緣消毒，沖洗結(jié)膜囊，使用20 g·L-1利多卡因和10 g·L-1羅哌卡因等量混合做術(shù)眼球后神經(jīng)阻滯麻醉，在非接觸廣角可視系統(tǒng)下，睫狀體平坦部常規(guī)置三通道套管，術(shù)眼均采用23G+玻璃體切割套管行玻璃體切割、剝膜和全視網(wǎng)膜光凝，根據(jù)視網(wǎng)膜情況于玻璃體內(nèi)填充灌注液、氣體或硅油，結(jié)膜下注射妥布霉素注射液10 mg和地塞米松注射液3 mg，涂妥布霉素地塞米松眼膏(典必殊)包眼。對照組患者僅行23G+VRS，具體方法同治療組。所有手術(shù)均由同一位熟練VRS的醫(yī)師完成。

1.2.2 觀察指標 術(shù)后隨訪6個月，1個月、3個月、6個月分別進行裂隙燈顯微鏡眼前節(jié)及眼底檢查、最佳矯正視力、黃斑OCT和熒光素眼底血管造影檢查，對比兩組患者手術(shù)時間、術(shù)中出血率、醫(yī)源性裂孔發(fā)生率、硅油填充率，以及兩組患者術(shù)后1個月、3個月、6個月的有效率、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及并發(fā)癥發(fā)生情況。視力評價標準：視力從無光感到數(shù)指/眼前或提高0.02或提高2行為視力改善(即有效)，視力不變或下降為無效。對手術(shù)時間以及手術(shù)過程中出血患者例數(shù)進行統(tǒng)計，并計算出血率(出血率=出血例數(shù)/總例數(shù))。黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度采用SPECTRALIS-OCT儀 (Heidelberg，德國)測量，以黃斑中心凹為中心的后極部6 mm×6 mm 3 D掃描模式，掃描深度為2.00 mm，橫向分辨率為11.40 μm，縱向分辨率為3.87 μm。觀察術(shù)后主要并發(fā)癥包括無菌性眼內(nèi)炎、術(shù)后再出血(玻璃體)、視網(wǎng)膜再增殖、新生血管再生長等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者性別、年齡、眼壓、糖尿病病程、HbA1C比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P> 0.05)，見表1。

2.2 兩組患者視力改善情況比較 治療組患者術(shù)后1個月、3個月的有效率均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；治療組患者術(shù)后6個月的有效率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 兩組患者術(shù)中情況比較 治療組患者手術(shù)時間短于對照組，術(shù)中出血率、醫(yī)源性裂孔發(fā)生率、硅油填充率均少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，見表3。

表1 兩組患者一般情況比較

注：1 kPa=7.5 mmHg

表2 兩組患者視力改善情況比較

組別n術(shù)后1個月有效無效有效率/%術(shù)后3個月有效無效有效率/%術(shù)后6個月有效無效有效率/%對照組42261661.90222052.38202247.62治療組4238490.48321076.19241857.14χ2值9.3385.1230.755P值0.0020.0240.385

表3 兩組患者術(shù)中情況比較

組別n手術(shù)時間/min術(shù)中出血率[n(%)]醫(yī)源性裂孔[n(%)]硅油填充[n(%)]對照組42127.79±12.2117(40.48)7(16.67)29(69.05)治療組4278.07±8.584(9.52)1(2.38)14(33.33)t值或χ2值21.5885.1694.97410.720P值0.0000.0170.0260.001

2.4 兩組患者術(shù)后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度和并發(fā)癥發(fā)生情況 術(shù)后1個月兩組患者視網(wǎng)膜再增殖均無發(fā)生，治療組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及其他并發(fā)癥的發(fā)生率均低于對照組(均為P<0.05)，見表4。術(shù)后3個月治療組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及無菌性眼內(nèi)炎癥和視網(wǎng)膜再增殖發(fā)生率均低于對照組(均為P<0.05)；兩組患者術(shù)后再出血和新生血管再生長發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，見表5。術(shù)后6個月無菌性眼內(nèi)炎在兩組患者中均未見發(fā)生，治療組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及其他并發(fā)癥發(fā)生率和對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，見表6。

表4 兩組患者術(shù)后1個月黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度和并發(fā)癥發(fā)生率比較

組別n無菌性眼內(nèi)炎[n(%)]術(shù)后再出血[n(%)]新生血管再生長[n(%)]黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度/μm對照組427(16.67)8(19.05)7(16.67)292.88±20.50治療組421(2.38)2(4.76)1(2.38)255.55±13.80t值或χ2值4.9144.0384.9149.789P值0.0270.0440.0270.000

表5 兩組患者術(shù)后3個月黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度和并發(fā)癥發(fā)生率比較

組別n無菌性眼內(nèi)炎[n(%)]術(shù)后再出血[n(%)]視網(wǎng)膜再增殖[n(%)]新生血管再生長[n(%)]黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度/μm對照組424(9.52)9(21.43)8(19.05)8(19.05)271.26±25.96治療組420(0.00)6(14.29)2(4.76)5(11.90)247.19±13.48t值或χ2值4.1500.7224.0380.8095.336P值0.0420.3960.0440.3680.000

表6 兩組患者術(shù)后6個月黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度和并發(fā)癥發(fā)生率比較

組別n術(shù)后再出血[n(%)]視網(wǎng)膜再增殖[n(%)]新生血管再生長[n(%)]黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度/μm對照組4213(30.95)8(19.05)12(28.57)282.45±18.70治療組4211(26.19)6(14.29)11(26.19)276.69±20.78t值或χ2值0.2310.3390.0581.336P值0.6310.5610.8080.185

3 討論

DR的發(fā)展是一個動態(tài)、多步驟、復(fù)雜緩慢的病理過程，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞和膠質(zhì)細胞的解剖和功能改變[1]，DR視網(wǎng)膜細胞分泌VEGF量增多，破壞視網(wǎng)膜內(nèi)屏障[7]，使視網(wǎng)膜血管通透性增加，細胞外基質(zhì)變性，血管內(nèi)皮細胞遷移、增殖和新生血管形成，導(dǎo)致PDR的發(fā)生和發(fā)展，并且VEGF和PDR病情的嚴重程度密切相關(guān)[8]。嚴重PDR通過VRS清除玻璃體積血，剝除機化增殖膜，緩解對視網(wǎng)膜的前后牽拉，使眼部解剖結(jié)構(gòu)得到足夠穩(wěn)定，同時可清除與PDR相關(guān)的生長因子[9-10]，目前成為治療嚴重PDR的主要手段[11]。但由于該類患者的病理基礎(chǔ)是玻璃體視網(wǎng)膜界面新生血管膜的生長，因此術(shù)中、術(shù)后常發(fā)生出血等并發(fā)癥，影響手術(shù)操作和加重炎癥反應(yīng)及增加感染等的發(fā)生率，嚴重影響治療效果[12]。為了減少并發(fā)癥的發(fā)生，多種藥物被用于PDR的VRS。雷珠單抗是人單克隆抗VEGF抗體片段重組體，相對分子質(zhì)量僅48 000，能與VEGF-A緊密結(jié)合，穿透力強，快速到達病灶區(qū)域，而不累及正常組織，使VEGF誘導(dǎo)的新生血管迅速消退，出血滲漏明顯緩解。

本研究在對PDR(V期)患者進行VRS治療時，術(shù)前3～5 d輔助或不輔助應(yīng)用雷珠單抗，就術(shù)中、術(shù)后情況進行對比。本研究結(jié)果顯示，雷珠單抗輔助的治療組患者手術(shù)時間短于對照組，術(shù)中出血率、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生率、玻璃體內(nèi)硅油填充率均少于對照組(均為P<0.05)。雷珠單抗應(yīng)用3～5 d后可達到眼內(nèi)高藥物濃度[4]，降低VEGF水平，減少視網(wǎng)膜血管滲漏，使新生血管快速消退。減少術(shù)中出血，給VRS提供清晰的視野，降低手術(shù)難度，使得精確的玻璃體切割接近于視網(wǎng)膜的表面，徹底切割玻璃體，很容易剝除纖維機化增生膜，360°視網(wǎng)膜激光光凝，降低了術(shù)中視網(wǎng)膜撕裂和視網(wǎng)膜位移的風險，進而降低硅油填充率，縮短手術(shù)時間。同時有利于VRS精準清掃視網(wǎng)膜表面，減少術(shù)后新生血管和炎性細胞的殘留。術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生與炎性細胞有關(guān)[7]，其分泌多種化學(xué)介質(zhì)和細胞因子，侵入視網(wǎng)膜組織，激活視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞和視網(wǎng)膜色素上皮細胞。這些激活的細胞引起自身的增殖，產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，收縮視網(wǎng)膜外膜，還可導(dǎo)致繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫離。本研究中治療組患者術(shù)后1個月無菌性眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜再增殖、術(shù)后再出血和新生血管再生長發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，與劉建偉等[9]研究一致。術(shù)后3個月無菌性眼內(nèi)炎和視網(wǎng)膜再增殖發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，但術(shù)后玻璃體再出血和新生血管再生長發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。術(shù)后6個月無菌性眼內(nèi)炎兩組患者均未發(fā)生，視網(wǎng)膜再增殖、術(shù)后再出血和新生血管再生長兩組患者發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。因此，雷珠單抗對VRS治療PDR(V期)患者發(fā)揮最大作用表現(xiàn)在術(shù)中減少出血和術(shù)后1個月內(nèi)降低并發(fā)癥的發(fā)生率，由于雷珠單抗藥物作用時間短[13]，術(shù)后1個月對新生血管再生長、再出血甚至再增殖等的發(fā)生逐漸失去作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后視力均較術(shù)前提高，術(shù)后1個月、3個月治療組有效率和黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；但術(shù)后6個月治療組這兩個指標略優(yōu)于對照組，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。影響PDR患者術(shù)后視力改善的因素很多，其中長期黃斑水腫是主要因素。糖尿病黃斑水腫是一種復(fù)雜的病理變化過程[14]，由多種因素引起，包括內(nèi)部和外部血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，氧化應(yīng)激和VEGF水平升高等。雷珠單抗僅抑制VEGF表達，使視網(wǎng)膜新生血管和黃斑區(qū)神經(jīng)纖維層間積液消退[7]。我們認為雷珠單抗使VRS更加精細、高效和安全，從而降低PDR患者術(shù)后近期黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度，使其最佳矯正視力改善，隨著雷珠單抗血藥濃度的減少或消失，影響黃斑水腫的其他因素持續(xù)作用導(dǎo)致黃斑水腫的加重或再出血、再增殖的發(fā)生，致視力又不同程度下降。本研究提示對于糖尿病黃斑水腫患者VRS后應(yīng)按療程應(yīng)用雷珠單抗，同時改善患者的血糖、血壓和血脂等全身情況，減輕黃斑局部缺血和血流動力學(xué)異常，進而改善黃斑水腫。

綜上，對PDR(V期)患者的治療過程中，雷珠單抗輔助VRS能減少術(shù)中出血，降低手術(shù)難度，縮短手術(shù)時間，提高近期臨床療效，對遠期臨床療效影響不大。然而，本研究的病例數(shù)少，存在局限性。因此，也需要通過大樣本量和延長隨訪時間的臨床試驗來進一步證明。