鮑 瑜，錢(qián) 江，宋文燦，潘 明

（安徽省池州市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 池州 247000）

我國(guó)每年的胃癌新增病例多達(dá)42萬(wàn)例，對(duì)患者及其家庭、社會(huì)帶來(lái)了巨大的壓力[1]。晚期胃癌患者已無(wú)法通過(guò)手術(shù)進(jìn)行治療，目前主要采用以化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）方案為主的綜合性療法。一線(xiàn)治療常以控制病情為治療目的，通常選擇抗腫瘤藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。替吉奧為臨床應(yīng)用廣泛的具有多種抗腫瘤效果的復(fù)合性藥物，主要由所含替加氟代謝而成的5-氟尿嘧啶（5-FU）和抑制分解的藥物吉美嘧啶，以及優(yōu)化藥物分布區(qū)域的奧替拉西等共同產(chǎn)生較好的抗癌作用，但單用的療效仍可進(jìn)一步提升[2]。阿帕替尼作為我國(guó)自主研制的口服型小分子化療藥物，最重要的作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）-2，已被用于治療消化道腫瘤[3]。為了獲得療效更佳的綜合化療方案，本研究中采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧一線(xiàn)治療晚期胃癌，探討了改善晚期胃癌患者的生存預(yù)后的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

表1 兩組患者一般資料比較

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《胃癌規(guī)范化診療指南》中關(guān)于晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診；卡氏評(píng)分不低于80分；預(yù)計(jì)生存期超過(guò)2個(gè)月；年齡不小于30歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)，患者及其家屬知情并簽署同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法耐受化療；存在其他惡性腫瘤；血液疾病；心、肝、腎等嚴(yán)重功能障礙。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2014年2月至2016年12月收治的晚期胃癌患者97例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀(guān)察組（49例）和對(duì)照組（48例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

1．2 方法

兩組患者均給予抑酸和止吐，以及保肝和保腎等常規(guī)治療。對(duì)照組患者給予替吉奧膠囊（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080803，規(guī)格為每粒含25 mg替加氟、7．25 mg吉美嘧啶、24．5 mg奧替拉西鉀）治療，按患者體表面積給藥，體表面積小于1．25 m2者每次40mg，1．25～1．50 m2者早晨每次40mg、夜晚每次60mg，＞1．50 m2者早晚分別服藥1次、每次60 mg，服藥2周，再停藥2周。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格為每片0．25 g）治療，初始劑量為每次500 mg，視患者耐受情況逐漸增至每次850 mg，每日1次。兩組均以4周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。

1．3 觀(guān)察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]

觀(guān)察指標(biāo)：血清腫瘤標(biāo)志物，包括腫瘤特異性生長(zhǎng)因子（TSGF）、糖類(lèi)抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA）；Th1類(lèi)細(xì)胞因子，包括γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；Th2類(lèi)細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素10（IL-10）。抽取患者晨間空腹靜脈血6 mL，以14 cm的離心半徑、3 000 r／min的轉(zhuǎn)速離心15 min后分離血清。采用Elecsys 2010型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀（日本日立公司）及電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定TSGF，CEA，CA199水平，試劑盒均購(gòu)自美國(guó)羅氏公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IFN-γ，TNF-α，IL-6，IL-10水平，試劑盒購(gòu)自武漢博士德公司。檢測(cè)時(shí)均嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)步驟實(shí)施操作。觀(guān)察患者生存情況，包括中位進(jìn)展時(shí)間、中位生存期、6個(gè)月生存率、1年生存率。進(jìn)展時(shí)間是指化療開(kāi)始至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，生存期是指化療開(kāi)始至最終隨訪(fǎng)或死亡的時(shí)間。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：完全緩解，臨床癥狀全部消失；部分緩解，瘤灶直徑減小不低于1／3，且臨床癥狀明顯改善；穩(wěn)定，瘤灶直徑減小1／5～1／3，且臨床癥狀有所改善；進(jìn)展，瘤灶直徑減小低于1／5，且臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，抑或是加重。前兩者合計(jì)為有效，前三者合計(jì)為疾病控制。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以X±s表示，行LSD-t檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

3 討論

胃癌早期通常不會(huì)表現(xiàn)出明顯的特異性癥狀，僅有上腹不適或噯氣等與胃炎或胃潰瘍類(lèi)似的癥狀，常易誤診或漏診，多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)入晚期，喪失了手術(shù)治療機(jī)會(huì)，通常僅可通過(guò)化療藥物治療[6]。但患者對(duì)化療藥物的耐受性有差異，且此類(lèi)藥物普遍有毒副反應(yīng)，科學(xué)合理地選擇療效和安全性最佳的化療方案非常重要。目前，臨床針對(duì)晚期胃癌應(yīng)用較多的化療藥物替吉奧的遠(yuǎn)期生存率仍有較大的提升空間[7]。阿帕替尼屬新型靶向藥物，為小分子抗血管形成類(lèi)藥物，兩藥聯(lián)用治療晚期胃癌，療效較好。

表3 兩組患者Th1和Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平比較（X±s，pg／mL）

表4 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（X±s）

表5 兩組患者生存情況比較

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組總有效率和疾病控制率均明顯高于對(duì)照組（P＜0．05），提示觀(guān)察組化療療效明顯更佳?？赡芘c阿帕替尼與替吉奧的藥理作用機(jī)制等因素有關(guān)[8]。阿帕替尼作為酪氨酸激酶的抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合有關(guān)受體的胞內(nèi)酪氨酸的F6位點(diǎn)，并可高度選擇性地抑制機(jī)體內(nèi)VEGFR-2的酶活性，進(jìn)而阻斷VEGF同VEGFR-2發(fā)生結(jié)合時(shí)的有關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路，并降低了VEGF的表達(dá)，最終抑制了瘤灶區(qū)血管的形成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。替吉奧作為5-FU前體藥，成分主要包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀，口服后能迅速被機(jī)體吸收，產(chǎn)生較高的血藥濃度，并被代謝成5-FU而發(fā)揮較好的抗腫瘤作用[10]。由于5-FU可伴隨時(shí)間延長(zhǎng)而受到二氫嘧啶脫氫酶在體內(nèi)分解的影響而逐漸喪失抗腫瘤活性，此時(shí)替吉奧中含有的吉美嘧啶能特異性地對(duì)此種分解過(guò)程產(chǎn)生抑制，進(jìn)一步提升替吉奧對(duì)瘤灶的作用時(shí)間。因此，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧通過(guò)協(xié)同增效的作用治療晚期胃癌療效明顯更好。TSGF，CA199，CEA均為胃癌診斷的重要腫瘤標(biāo)志物。CA199屬糖脂類(lèi)抗原，在血清中常以黏蛋白的形式而存在，同胃癌等消化道腫瘤的關(guān)系十分密切[11]；CEA屬糖蛋白，是重要的消化道腫瘤相關(guān)型抗原，對(duì)于胃癌的診斷具有一定的作用；TSGF主要是在腫瘤產(chǎn)生及生長(zhǎng)初期時(shí)在瘤灶區(qū)域及周?chē)?xì)血管形成過(guò)程中發(fā)揮作用的血管內(nèi)皮型生長(zhǎng)因子，對(duì)于胃癌等惡性腫瘤的診斷有較明顯的鑒別意義。本研究結(jié)果顯示，治療后觀(guān)察組的TSGF，CA199，CEA水平均低于對(duì)照組（P＜0．05），提示聯(lián)合治療方案可有效降低TSGF，CA199，CEA水平。阿帕替尼通過(guò)癌灶組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子同VEGFR發(fā)生結(jié)合的作用，較好地阻斷了絲裂原活化型蛋白激酶有關(guān)信號(hào)通路，進(jìn)而拮抗了血管形成，控制了腫瘤進(jìn)展，從而明顯降低TSGF，CA199，CEA水平。

人體中Th1細(xì)胞通常由Th1和Th2亞群所構(gòu)成。IFN-γ和TNF-α屬Th1類(lèi)細(xì)胞因子，可發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞等細(xì)胞免疫反應(yīng)的作用；而IL-6和IL-10屬Th2類(lèi)細(xì)胞因子，可參與機(jī)體的體液免疫過(guò)程，并協(xié)助B細(xì)胞不斷分泌抗體分泌細(xì)胞而發(fā)揮體液免疫作用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀(guān)察組的IFN-γ和TNF-α水平均高于對(duì)照組，IL-6和IL-10水平均低于對(duì)照組（P＜0．05）。這可能是因?yàn)榘⑴撂婺峥筛深A(yù)腫瘤細(xì)胞中線(xiàn)粒體的功能，進(jìn)而誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮了較好的抗腫瘤作用。同時(shí)，阿帕替尼能使其靶向功能特異性地與VEGFR-2產(chǎn)生作用，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)了機(jī)體內(nèi)細(xì)胞免疫及體液免疫的作用效果，最終使IFN-γ和TNF-α水平升高，使IL-6和IL-10水平下降。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者的中位進(jìn)展時(shí)間和中位生存期均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，6個(gè)月生存率和1年生存率均明顯高于對(duì)照組（P＜0．05）。阿帕替尼的靶向性較強(qiáng)、療效更明顯，可有效緩解病情，控制癌癥進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期，與文獻(xiàn)[12]結(jié)果相近。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），提示聯(lián)合化療方案安全性較高，不會(huì)加劇毒副作用。阿帕替尼為靶向性較強(qiáng)的藥物，靶向作用不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，耐受性相對(duì)較好[13]。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧一線(xiàn)治療晚期胃癌的療效和安全性較好，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善Th1和Th2類(lèi)細(xì)胞因子的表達(dá)，優(yōu)化患者的生存預(yù)后，值得臨床推廣。