杜建 韓喜琴 舒薇 陳梓 謝仕恒 呂曉亞 戈啟萍 馬艷 劉宇紅 李亮 高微微

我國2007—2008年全國耐藥基線調(diào)查結(jié)果顯示[1]：復治涂陽肺結(jié)核患者總耐藥率為55.17%，單耐藥率為20.01%，多耐藥率為9.51%，耐多藥率為25.64%；復治化療方案中所包括的4種藥：異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素的耐藥率分別為38.51%、29.40%、17.18%和37.20%。如此高的耐藥率嚴重影響了復治療效，并隨著結(jié)核分枝桿菌的變異和耐藥的進展，以及并發(fā)其他疾病(如糖尿病)日益增多[2-3]等多種因素的影響，導致復治涂陽肺結(jié)核患者采用標準化治療方案的治愈率大幅度降低，由早年的治愈率90%以上降至60%左右[4-6]。故復治肺結(jié)核標準化方案需要調(diào)整和更新。為此，我國在2008年至今實施了“十一五”、“十二五”和“十三五”國家科技重大專項，其中設立了復治肺結(jié)核化學治療新方案的研究，目的是要產(chǎn)出適合當前的可靠的復治肺結(jié)核新化療方案，并要經(jīng)過中遠期的隨訪和驗證；新化療方案不僅要提高復治肺結(jié)核的治療成功率，還要減少復治肺結(jié)核治療成功后的再次復發(fā)率，方能認為是可靠的新方案。復治肺結(jié)核患者治療成功后，再次復發(fā)客觀上存在2種可能性，一是患者雖然為滿療程，治療算“成功”，但實際上可能治療“不徹底”，停藥后隨著患者免疫力的降低出現(xiàn)復發(fā)(即內(nèi)源性再次復燃，簡稱“再次復發(fā)”)；二是復治肺結(jié)核患者治療成功后，可能又受外界結(jié)核病傳染源傳播的影響，而再次感染肺結(jié)核(即外源性再次感染)[7]。一般第一種復發(fā)情況可能更常見，本研究由于任務所限，故僅能探討復治肺結(jié)核治療成功后再次復發(fā)的相關危險因素，以便從中吸取經(jīng)驗和教訓。

資料和方法

一、研究現(xiàn)場與研究對象

1.現(xiàn)場：聯(lián)合參與國家“十一五”復治肺結(jié)核化療研究(子課題)的國內(nèi)22家結(jié)核病防治機構(簡稱“結(jié)防機構”)，包括結(jié)核病專科醫(yī)院17家和結(jié)核病防治所5家。各合作單位對“十一五”期間復治肺結(jié)核患者治療成功者在“十二五”期間進行就地隨訪和觀察。

2.患者納入標準：(1)第1～2次復治肺結(jié)核(即首次復治和二次復治)患者。(2)菌陽(涂陽培陽、涂陽培陰或涂陰培陽)患者。(3)肺內(nèi)有活動性結(jié)核病變的患者。(4)年齡≥18歲，≤65歲的患者。(5)肝腎功能及血尿常規(guī)檢查正常者。(6)非孕婦；無青光眼、無精神異常、無癲癇者；無長期使用免疫抑制劑者；糖尿病無并發(fā)癥者。(7)已簽署知情同意書者。(8)經(jīng)項目小組討論，結(jié)合患者綜合情況同意納入本項目治療者。

3.患者排除標準：(1)肺結(jié)核并發(fā)活動性肺外結(jié)核者。(2)非結(jié)核分枝桿菌(NTM)肺病患者。(3)涂陽培陰者(注：因部分結(jié)防機構納入患者例數(shù)過少，故納入了少量涂陽培陰患者)。(4)對任何一種(一線)抗結(jié)核藥物產(chǎn)生超敏反應者。(5)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果提示為耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)或廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)者。(6)妊娠、長期嗜酒者，以及并發(fā)急慢性肝炎、矽肺、中重度貧血或血液病、肺原性心臟病、呼吸衰竭和心力衰竭、胃潰瘍、肝硬化、HIV感染和(或)AIDS、免疫性疾病、惡性腫瘤、代謝性疾病、糖尿病并發(fā)癥、青光眼等眼病者。

4.患者納入及分組情況：本課題研究對象來自22家結(jié)防機構，當?shù)卦\斷為復治菌陽肺結(jié)核患者共400例，其中治療成功300例、失敗51例、丟失33例、死亡3例和產(chǎn)生藥物不良反應13例。本研究對其中治療成功的300例復治菌陽肺結(jié)核患者進行跟蹤隨訪近6年。分為未復發(fā)組[277例，未復發(fā)率為92.3%(277/300)]與再次復發(fā)組[以下簡稱“復發(fā)組”；23例，再次復發(fā)率為7.7%(23/300)]。本課題治療轉(zhuǎn)歸和隨訪期間每年的再次復發(fā)情況詳見圖1。

圖1 復治菌陽肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸和治療成功后再次復發(fā)情況

二、研究方法

本研究采取多中心、隨機、開放、平行、對照的前瞻性隊列研究，各個合作單位對就診于本單位門診、病房的復治菌陽肺結(jié)核患者按隨機號1∶1的比例由我單位分配給各合作單位，采用數(shù)字表法隨機選擇符合條件的患者入組。知情同意書均經(jīng)過首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會答辯通過，倫理證書編號為北京胸科醫(yī)院(2009)年臨審第(13)號。藥品統(tǒng)一采購和發(fā)放。對治療成功的300例復治菌陽肺結(jié)核患者跟蹤隨訪近6年，隨訪方式為課題組設立專職人員和各個合作單位的課題負責人與當?shù)亟Y(jié)防機構長期保持聯(lián)系。每一年對合作單位多次督促隨訪，做到對治療成功患者每年至少進行1次復查。復查內(nèi)容包括胸部影像學檢查和痰分枝桿菌檢測(連續(xù)查痰抗酸染色涂片3次，痰羅氏培養(yǎng)和藥敏試驗1次)。對未復發(fā)組和復發(fā)組患者分別觀察在既往(此次治療前)累計用藥時間、復治次數(shù)、此次復治方案、此次治療服用利福平或利福噴丁(簡稱：利福類藥物)劑量、滿療程治療結(jié)束后胸片顯示的空洞是否閉合情況，以及此次治療前和再次復發(fā)后耐藥種類等方面進行比較和分析，探討其再次復發(fā)的相關危險因素。

三、質(zhì)量控制

課題負責單位對各個合作單位進行統(tǒng)一培訓，統(tǒng)一實施方案、技術路線和實驗室培養(yǎng)方法見文獻[6]。制定統(tǒng)一的患者信息表，課題負責單位不定期督導檢查記錄患者的各種信息；建立了專門的《復治肺結(jié)核計算機數(shù)據(jù)庫信息管理系統(tǒng)》，參與課題合作的專業(yè)人員分別將各單位收集的患者信息與數(shù)據(jù)實時錄入，課題組人員對錄入的信息與數(shù)據(jù)進行及時核對。

四、判斷標準和定義

(1)影像學評價指標見2005年版中華醫(yī)學會編著的《臨床診療指南：結(jié)核病分冊》[8]。(2)細菌學檢查按照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[9]制定的標準。(3)定義：①治愈為涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次涂片結(jié)果陰性，其中1次是治療末的涂片。②完成療程為涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，最近一次痰檢結(jié)果陰性，完成療程時無痰檢結(jié)果。③治療成功指治愈例數(shù)和完成治療例數(shù)之和。④再次復發(fā)是指此次復治成功后，連續(xù)隨訪，期間每年進行胸片和痰標本復查，痰培養(yǎng)出現(xiàn)陽性、同時胸片(或胸部CT掃描)出現(xiàn)新病灶或原有病灶增多、增大，并除外其他肺部疾病的患者，即判定為再次復發(fā)。⑤未復發(fā)是指此次復治成功后，連續(xù)隨訪，期間每年進行胸片復查，顯示病灶穩(wěn)定，未見新病灶，痰涂片和痰培養(yǎng)檢測結(jié)果均為陰性。⑥此次復治方案包括優(yōu)化新方案(高劑量、長療程和個體化)和復治標準化方案(2H-R-E-Z-S/6H-R-E)。⑦此次低劑量服用利福類藥物是指體質(zhì)量≥50 kg者,每日服用利福平450 mg(利福平每日療法正確用藥劑量為體質(zhì)量<50 kg者，每日服用利福平450 mg；體質(zhì)量≥50 kg者，每日服用利福平600 mg)。另外，低劑量服用利福噴丁間歇療法為，體質(zhì)量≥50 kg者,與體質(zhì)量<50 kg者一致，服用利福噴丁450 mg (利福噴丁間歇療法的正確用藥劑量為：體質(zhì)量<50 kg者,服用450 mg；體質(zhì)量≥50 kg者，服用600 mg)。⑧既往(此次治療前)累計用藥時間是指初治與部分復治(首次復治)時使用一線抗結(jié)核藥物治療的時間之和(不包含此次復治的用藥時間)。⑨復治次數(shù)是指本研究入選患者此前的復治(即：首次復治和二次復治)次數(shù)，不包括此次復治。⑩耐藥結(jié)核?。航Y(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌在體外被證實當一種或多種抗結(jié)核藥物存在時仍能生長。單耐藥和多耐藥定義詳見文獻[10]。

五、統(tǒng)計學處理

本研究采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料比較時采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。多因素分析采用前進法二元(Binary)逐步logistic回歸分析，以患者是否復發(fā)為因變量，以患者一般人口學資料、既往及本次治療情況為自變量。將所有自變量納入多因素模型，篩選出差異有統(tǒng)計學意義的因素，自變量賦值如表1所示。

表1 自變量賦值表

注R代表利福平，L代表利福噴丁

結(jié) 果

一、兩組患者的一般資料分析

復治菌陽肺結(jié)核患者并發(fā)糖尿病情況，未復發(fā)組并發(fā)糖尿病38例(占13.7%，38/277)；復發(fā)組并發(fā)糖尿病7例(占30.4%，7/23)。復治次數(shù)，未復發(fā)組≥2次15例(占5.4%，15/277)；復發(fā)組≥2次3例(占13.0%，3/23)；各組在性別、年齡、BMI、是否并發(fā)糖尿病、復治類型和復治次數(shù)上的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，見表2。

二、 單因素分析再次復發(fā)組的肺結(jié)核患者治療前后情況

復發(fā)組與未復發(fā)組的患者在既往(此次治療前)累計使用一線抗結(jié)核藥物≥7個月與累計用藥<7個月相比，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.926，P=0.002)。在治療前藥敏試驗結(jié)果敏感與耐藥相比，兩組差異也具有統(tǒng)計學意義(χ2=6.690，P=0.010)。復治優(yōu)化方案在未復發(fā)組和復發(fā)組分別為：214例和15例；復治標準方案在未復發(fā)組和復發(fā)組分別為63例和8例，兩組復發(fā)率分別為6.6%(15/229)和11.3%(8/71)，兩組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.704，P=0.192)。既往和本次使用利福類藥物兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，如表3所示。

表2 一般資料在兩組患者中的比較與分析

注“-”表示統(tǒng)計學檢驗采用“Fisher確切概率法”

表3 既往診治情況在兩組患者中的比較分析

注a：未復發(fā)組由于有些項目的患者信息填寫不全，故達不到277例。b：再次復發(fā)組患者有1例無藥敏試驗結(jié)果。c：R代表利福平；L代表利福噴丁。優(yōu)化方案見定義⑥

三、復發(fā)患者用藥情況的多因素分析

結(jié)果顯示：既往累計用藥時間長(≥7個月)、入組時藥敏試驗結(jié)果存在耐藥以及本次治療使用低劑量利福類藥物均是患者再次復發(fā)的危險因素，OR值分別為4.911、3.085和3.499，P值均<0.05(表4)。

四、兩組患者的胸部X線檢查顯示的病灶變化情況

復治菌陽肺結(jié)核治療成功的300例患者中，其中248例患者有胸部X線攝影檢查的完整記錄(另有52例患者記錄不完整)。在滿療程停藥后隨訪，248例患者中未復發(fā)組225例，復發(fā)組23例。復發(fā)組患者在隨訪中胸片顯示病灶惡化者11例，占47.8%(11/23)；未復發(fā)組患者均未顯示惡化。復發(fā)組患者治療前并發(fā)空洞14例，治療成功時空洞閉合1例，閉合率為7.1%(1/14)。未復發(fā)組患者在治療前并發(fā)空洞183例，其中治療成功時空洞閉合90例，閉合率為49.2%(90/183)。兩組患者在病灶惡化和空洞是否閉合方面比較，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=113.100和χ2=9.246，P<0.001和P=0.002)(表5)。

五、復治患者治療成功后再次復發(fā)率、復發(fā)時間和耐藥情況

本課題對滿療程治療成功者每年進行隨訪觀察，近6年的時間內(nèi)再次復發(fā)23例，第1、2、3、4、5、6年每年復發(fā)例數(shù)分別為：9例、6例、6例、1例、1例和0例(圖1)。再次復發(fā)者在治療完成后的前3年內(nèi)復發(fā)率最高，達91.3%(21/23)。復發(fā)組23例患者的藥敏試驗結(jié)果：其中本次治療前藥物敏感8例，單耐藥7例、多耐藥7例，涂陽培陰1例；滿療程停藥后隨訪，復發(fā)組患者的藥敏試驗結(jié)果：XDR-TB 1例、MDR-TB 5例、多耐藥8例，單耐藥2例，敏感2例，涂陽培陰5例；其中7例并發(fā)糖尿病患者的耐藥程度較為嚴重，分別為XDR-TB 1例、MDR-TB 3例、多耐藥1例和涂陽培陰2例。

討 論

在結(jié)核病控制規(guī)劃中，很少在治療完成后監(jiān)測和隨訪患者的再次復發(fā)率[11]。監(jiān)測和隨訪患者的再次復發(fā)率能直接反映所制定新化療方案的中遠期效果，并評價新化療方案可靠性，對判斷是否為值得信賴的化療方案很關鍵。本研究首次觀察了長達近

表4 影響再次復發(fā)的多因素分析

注RL分別代表利福平(R)和利福噴丁(L)

表5 不同隨訪項目在兩組患者中的比較

注表中為有胸部X線檢查完整隨訪記錄的患者例數(shù)，其中“隨訪近6年胸片顯示結(jié)核病灶”復發(fā)組為23例，未復發(fā)組為225例；“并發(fā)結(jié)核空洞”復發(fā)組為14例，未復發(fā)組為183例6年的隨訪結(jié)果，并對臨床所遇見的和所困惑的實際問題進行了探討，發(fā)現(xiàn)了再次復發(fā)的相關危險因素。

本研究復治肺結(jié)核患者治療成功后再次復發(fā)者共有23例，再次復發(fā)率為7.7%(23/300)；在治療完成后的前3年內(nèi)復發(fā)率最高，達91.3%(21/23)。其中復治優(yōu)化方案的再次復發(fā)率為6.6%(15/229)，復治標準化療方案的再次復發(fā)率為11.3%(8/71)，雖然優(yōu)化方案的再次復發(fā)率低于復治標準化療方案，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。上海沙巍等[12]也得出相同的結(jié)論。說明優(yōu)化方案對于復治患者滿療程時的治療成功率是有即刻影響的[13]；而對治療成功后的再次復發(fā)則可能受其他因素影響，比如受其他潛在“隱患”因素的影響，而這種“隱患”因素需要較長時間隨訪和觀察方能發(fā)現(xiàn)。

本研究復發(fā)組與未復發(fā)組的患者在既往(此次治療前)累計使用一線抗結(jié)核藥物≥7個月與累計用藥<7個月相比，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.926，P=0.002)。說明隨著反復用藥時間的延長，即藥物暴露的時間越長，藥物對結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度(MIC)就會逐漸升高，藥物治療的敏感性就會降低，相關研究已證實了這一觀點[14-15]。筆者探討既往累計用藥時間的目的，是要闡明反復間斷用藥的時間越長，在復治時仍使用相同藥物和劑量，則治療失敗或復發(fā)的可能性會增加。本研究證實了這點(既往累計用藥時間≥7個月，復發(fā)率就會增加)，故復治時再用≥7個月的相同藥物是再次復發(fā)潛在的“隱患”之一。

在治療前藥敏試驗結(jié)果兩組比較中，復發(fā)組耐藥率明顯高于未復發(fā)組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。耐藥是治療失敗的已知因素，即耐藥性越嚴重，治療失敗率越高[16-17]。如果患者耐藥性不嚴重，則可能當時為“治愈”，而過后作為“隱患”可導致再次復發(fā)；反之，患者耐藥性嚴重，則可能在治療6個月時即宣布治療失敗。本研究在入組時已排除了MDR-TB和XDR-TB等嚴重耐藥患者，僅包含敏感、單耐藥和多耐藥的復治患者，所以此“隱患”通過隨訪觀察才能發(fā)現(xiàn)。因此，復治肺結(jié)核患者的治療方案應該把耐藥的隱患全部排除，并切實保證復治方案中有5種有效的、敏感的藥物方可減少因耐藥隱患所致再次復發(fā)的可能性。當然這個有效、敏感的藥物劑量必須是血藥濃度達標的。

本研究300例治療成功患者在本次治療期間仍有部分患者使用利福平或利福噴丁劑量不足，即仍然采用低劑量利福類藥物；統(tǒng)計分析顯示，低劑量使用利福類藥物的患者在本次療程結(jié)束后的再次復發(fā)率為65.2%，明顯高于使用合理劑量的34.8%(表3)；在去除混雜因素進行多因素logistic回歸分析后，發(fā)現(xiàn)低劑量使用利福類藥物為復治肺結(jié)核患者再次復發(fā)的危險因素。而這種不規(guī)范使用利福類藥物劑量的情況是結(jié)核病專科醫(yī)院的普遍現(xiàn)象[18]，應該引起業(yè)界的足夠重視。我國人口營養(yǎng)狀態(tài)的改善，是引起個體體質(zhì)量不斷增加的因素之一[19]；從住院肺結(jié)核患者體質(zhì)量的調(diào)查即可看出，近60年住院肺結(jié)核患者的體質(zhì)量呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢[20]。近30多年來，我國一直采用的統(tǒng)一治療劑量已不再適合目前的部分肺結(jié)核患者，如此對于部分患者就達不到精準治療的目的了。近年已有相關研究論證了利福類抗結(jié)核藥物劑量不足可導致治療效果差、失敗率高，并且容易導致耐藥[21]。因此，無論初治或復治患者的治療方案，利福類藥物要按患者體質(zhì)量給予合理的治療劑量，必要時可監(jiān)測抗結(jié)核藥物的血藥濃度以指導精準用藥。

在治療成功后，本次研究對兩組患者胸部X線檢查顯示結(jié)核空洞是否閉合進行比較，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=9.246，P=0.002)。觀察治療成功時患者肺部空洞是否閉合的意義，較再次復發(fā)時胸片顯示結(jié)核病灶惡化的意義更大，對如何防止再次復發(fā)更有現(xiàn)實意義。相關研究也得出了肺部空洞的存在是結(jié)核復發(fā)的獨立危險因素[22-23]。

盡管復治肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者在再次復發(fā)患者中的構成比較高，達到30.4%(7/23)，并發(fā)糖尿病與未并發(fā)糖尿病患者比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.436，P=0.064)。但本研究顯示，并發(fā)糖尿病患者中XDR-TB和MDR-TB例數(shù)多于未并發(fā)糖尿病患者，這是應該引起重視的。Baker等[24]研究證實，并發(fā)糖尿病患者的肺結(jié)核復發(fā)風險明顯增加。鑒于上述，今后應該觀察停藥后并發(fā)糖尿病患者的血糖控制情況是否與耐藥和復發(fā)有關聯(lián)。

最后，本次研究存在一定的局限性和不足。除對再次復發(fā)患者無法鑒別是否為治愈后的外源性再感染外，對個別涂陽培陰者，沒有采用介入技術進行活檢，難于確定是否為NTM肺病。本研究還缺乏對再次復發(fā)患者的臨床癥狀分析，以及對再次復發(fā)患者累計用藥時間≥7個月與患者病灶大小之間的關系等的研究。雖然多因素分析發(fā)現(xiàn)了再次復發(fā)的肺結(jié)核與多種“隱患”(既往累計抗結(jié)核用藥時間≥7個月、治療前存在耐藥、再次復治使用低劑量利福類藥物，以及治療結(jié)束時胸片顯示仍有空洞存在)有相關性，但這還遠遠不夠，需要在今后的工作中進行更加深入的研究，以便得到進一步的證實。

志謝對于以下各合作單位及參與研究工作的人員對本研究所做的貢獻表示衷心感謝！首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院臨床中心(田希忠、王紅)，結(jié)核科(陳效友、謝莉)；廣東省結(jié)核病控制中心(鐘球)；天津市結(jié)核病控制中心(傅衍勇)；遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院(陳玲)；北京結(jié)核病控制研究所(李波)；原解放軍第三O九醫(yī)院(林明貴)；重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院結(jié)核科(黎友倫)；沈陽市胸科醫(yī)院(梁煊)；新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院結(jié)核科(尚好珍)；河南省疾病預防控制中心結(jié)控所(馬麗萍)；黑龍江省結(jié)核病防治所(閆興錄)；浙江省疾病預防控制中心結(jié)核病防治所(王曉萌)；哈爾濱市胸科醫(yī)院(紀濱英)；內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院(高飛)；湖北省荊州市傳染病醫(yī)院(陳森林)；湖北省荊門市疾病預防控制中心結(jié)核病防治所(吳湘)；包頭市第三人民醫(yī)院結(jié)核科(閆俊萍)；唐山市第四醫(yī)院結(jié)核科(張朋)；秦皇島市第三醫(yī)院結(jié)核科(孫瑞敏)；北京老年醫(yī)院門診部(曹文利)；徐州市傳染病醫(yī)院結(jié)核科(張海晴)；北京京煤集團總醫(yī)院結(jié)核科(陳東進)