《中國(guó)防癆雜志》編委會(huì) 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)結(jié)核病防治分會(huì)全國(guó)耐藥結(jié)核病協(xié)作組

耐藥結(jié)核病在長(zhǎng)期的化療過程中出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)，就是藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)。與非耐藥結(jié)核病相比較，耐藥結(jié)核病的化療需要5～6種包括針劑在內(nèi)的藥物聯(lián)合使用，種類多、療程長(zhǎng)、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高且難預(yù)測(cè)，處理難度大。常見的如藥物性肝損傷、聽力下降、耳鳴、胃腸道不適、皮膚改變、關(guān)節(jié)酸痛、精神神經(jīng)毒性等，發(fā)生后如處理不當(dāng)容易造成治療中斷、失敗、誘導(dǎo)或加重耐藥的產(chǎn)生。如何正確處理耐藥結(jié)核病化療過程中出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，對(duì)于提高耐藥結(jié)核病患者治療的依從性及治療成功率具有重要的意義。

抗結(jié)核藥物的分組

抗結(jié)核藥物可分為一線和二線藥物，為了方便耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥物的選擇和方案的設(shè)計(jì)，根據(jù)藥物的殺菌活性、臨床療效和安全性，2014年WHO相關(guān)指南及2015年中國(guó)防癆協(xié)會(huì)發(fā)布的相關(guān)指南將抗結(jié)核藥物分為五組[1-2]。表1為我國(guó)耐藥結(jié)核病治療藥物的分組。2016年WHO相關(guān)指南在五組抗結(jié)核藥物的分組中對(duì)治療利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB)及耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的藥物進(jìn)行了推薦，分為A、B、C、D(D1、D2、D3)組[3]，見表2。與2014年WHO相關(guān)指南比較，WHO在2016年更新的指南中提高了氟喹諾酮類藥物在治療RR-TB及MDR-TB中的地位，將利奈唑胺及氯法齊明升級(jí)為核心藥物，添加了鏈霉素作為備選注射類藥物，將高劑量異煙肼作為D1類非核心藥物，而2018年WHO相關(guān)指南則將莫西沙星或左氧氟沙星、利奈唑胺、貝達(dá)喹啉作為A類核心藥物[4]。

耐藥結(jié)核病化療過程中不同藥品所致不良反應(yīng)的處理

一、氟喹諾酮類藥物(莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星)

氟喹諾酮類藥物的藥品不良反應(yīng)具有一定的共性，最常見的是胃腸道反應(yīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)

表1 耐藥結(jié)核病治療藥物分組(引自文獻(xiàn)[2])

表2 RR-TB及MDR-TB治療藥物分組(引自文獻(xiàn)[3])

注a：表示患者必須HIV檢測(cè)陰性方可使用(比如頭痛、頭暈)、心電圖異常(比如Q-T間期延長(zhǎng))、糖代謝紊亂、光毒性、肌腱與關(guān)節(jié)疼痛、皮膚超敏反應(yīng)，以及一定程度的肝臟毒性。有肌腱損傷或斷裂的報(bào)道[5]。

1.左氧氟沙星：其不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率的高低分別為胃腸道反應(yīng)、超敏反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。超敏反應(yīng)包括過敏性皮疹、過敏性休克、過敏性紫癜；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括誘發(fā)癲癇、失眠、幻視、頭暈乏力、跟腱疼痛；另外，左氧氟沙星在人體內(nèi)主要通過腎臟排泄，腎功能不全者使用時(shí)需要監(jiān)測(cè)相應(yīng)指標(biāo)。停藥指征界定為：嚴(yán)重的過敏反應(yīng)、跟腱炎、藥物引發(fā)的腎功能異常。一般的肌肉酸痛不應(yīng)作為停藥的指征。

2.莫西沙星：最常見的不良反應(yīng)是消化系統(tǒng)反應(yīng)，依據(jù)發(fā)生頻率位居前列者有惡心、肝功能異常、嘔吐、腹部不適；其次是神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，包括頭暈、頭痛、失眠、嗜睡等；再其次是血液系統(tǒng)反應(yīng)，包括白細(xì)胞、血小板減少等；其他的不良反應(yīng)有心血管反應(yīng)(如心悸、Q-T間期延長(zhǎng)等)、超敏反應(yīng)、肌肉及關(guān)節(jié)酸痛等[6-7]。停藥指征除了與左氧氟沙星相同外，發(fā)生Q-T間期延長(zhǎng)而超過0.48 ms時(shí)應(yīng)停止使用。

3.加替沙星：主要需警惕可能引起的血糖異常，其他不良反應(yīng)可有胃腸道癥狀、皮膚過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等。原則上糖尿病患者、糖耐量異常的患者不予以使用。

二、二線注射類藥物(卷曲霉素、阿米卡星、鏈霉素、卡那霉素)

注射類氨基糖苷類和多肽類藥物的不良反應(yīng)具有共性，包括耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用。

1.卷曲霉素：其最常見的不良反應(yīng)是血尿、尿量或排尿次數(shù)減少、低鉀血癥、腎毒性；耳部及前庭癥狀發(fā)生率較少。由于腎毒性表現(xiàn)較明顯，因此用藥期間需監(jiān)測(cè)腎功能和尿常規(guī)。另外還會(huì)發(fā)生一定的神經(jīng)肌肉阻滯作用，當(dāng)發(fā)生血尿、聽力下降及耳部癥狀等不良反應(yīng)后，應(yīng)予以停用。

2.阿米卡星/卡那霉素：常見的不良反應(yīng)依次為耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉的阻滯作用、超敏反應(yīng)、造血系統(tǒng)影響、呼吸系統(tǒng)損傷。耳毒性反應(yīng)包括聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感、眩暈、步履不穩(wěn)；腎毒性包括血尿、血尿素氮及肌酐增高。神經(jīng)肌肉的阻滯作用包括血壓下降、肌肉松弛、呼吸抑制[8]。上述不良反應(yīng)大多為可逆性，停藥后即見減輕，但亦有個(gè)別報(bào)道出現(xiàn)腎功能衰竭。發(fā)生聽力減退、耳鳴等耳部癥狀后，應(yīng)予以停藥，停藥后大多數(shù)癥狀可逆轉(zhuǎn)，但原則上不再予以使用。

國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道在導(dǎo)致聽力下降方面卷曲霉素的發(fā)生率低于阿米卡星[9]，但最新一項(xiàng)國(guó)外研究[10]發(fā)現(xiàn)卷曲霉素引起的低鉀血癥發(fā)生率較高，由于卷曲霉素的不良反應(yīng)在最新的WHO耐藥結(jié)核病指南中已將其移去,但在國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的條件下卷曲霉素等氨基糖苷類注射劑仍將發(fā)揮一定的作用。

3.鏈霉素：其不良反應(yīng)除了上述耳毒性、腎毒性外，比較常見的有超敏反應(yīng)，以發(fā)熱、皮疹為主。有報(bào)道可發(fā)生非常嚴(yán)重的大皰性表皮松解癥(epidermolysis bullosa，EB)[11]。耳毒性反應(yīng)表現(xiàn)為麻木、頭暈、耳聾等急性反應(yīng)以及耳蝸損害的慢性毒性反應(yīng)，一般發(fā)生較遲，常在用藥數(shù)月后或停藥以后發(fā)生，其主要癥狀是耳鳴和耳聾等。鏈霉素對(duì)腎臟的損傷較輕，表現(xiàn)為蛋白尿和管型尿，部分出現(xiàn)腎功能暫時(shí)減退，停藥后可恢復(fù)。鏈霉素出現(xiàn)上述不良反應(yīng)后應(yīng)予以停藥，原則上不再使用。

三、其他核心二線藥物

1.丙硫異煙胺與乙硫異煙胺：兩者的不良反應(yīng)比較常見的為胃腸道反應(yīng)、厭食、流涎、口中金屬味、惡心，其中以服藥后惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、腹痛及肝功能損傷較為常見。上述反應(yīng)為劑量依賴性，如不能耐受，酌情減量或暫停服藥后癥狀能緩解[12]。除此以外，尚有精神憂郁、步態(tài)不穩(wěn)或麻木、針刺感、燒灼感、手足疼痛(周圍神經(jīng)炎)、精神錯(cuò)亂或其他精神改變(中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性)等。

輕癥不良反應(yīng)予以對(duì)癥處理、減少劑量即可，嚴(yán)重不良反應(yīng)則應(yīng)予以停藥。停藥指征：嚴(yán)重藥物性肝損傷、嚴(yán)重超敏反應(yīng)。一般的胃腸道反應(yīng)及輕度過敏反應(yīng)癥狀不是停藥指征。

2.環(huán)絲氨酸：學(xué)名“右旋-4-氨基-3-四氫異惡唑酮”。其可能發(fā)生的不良反應(yīng)依次為神經(jīng)系統(tǒng)、精神類不良反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)。神經(jīng)系統(tǒng)常見的不良反應(yīng)為頭痛、眩暈、嗜睡、定向或記憶障礙、震顫等；精神類癥狀常見行為異常、精神抑郁、幻覺、錯(cuò)覺、抽搐、自殺傾向，甚至精神病發(fā)作。上述不良反應(yīng)較其他二線抗結(jié)核藥物的發(fā)生頻率高；總的不良反應(yīng)發(fā)生率約9.1%，其中精神類不良反應(yīng)發(fā)生率為5.4%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為1.1%[13]，但嚴(yán)重的精神類不良反應(yīng)多以個(gè)案報(bào)告為主[14-16]；國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[17]顯示，耐藥結(jié)核病治療中發(fā)生與環(huán)絲氨酸很可能相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀發(fā)生率為4.3%，除此以外偶見胃腸道反應(yīng)，少數(shù)可有肝功能異常。服藥前應(yīng)對(duì)患者的精神狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，無原發(fā)性精神異常者先予以小劑量服用，同時(shí)觀察有無相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生；若無異常，可在2～4周后逐步調(diào)整劑量至足量。一旦發(fā)生精神、神經(jīng)癥狀，則需立即停藥。

3.特立齊酮：又名苯環(huán)絲氨酸，含有2個(gè)分子的環(huán)絲氨酸，與環(huán)絲氨酸同屬吩嗪類衍生物，可替代環(huán)絲氨酸。兩者的作用機(jī)制、藥效和不良反應(yīng)等相似，具完全性交叉耐藥。該藥的毒性較環(huán)絲氨酸低，不良反應(yīng)較環(huán)絲氨酸少。但對(duì)肝功能不全及肌酐清除率<30 ml/min的患者尚無推薦劑量。目前，有關(guān)特立齊酮的研究及安全性和有效性的報(bào)道較少，有報(bào)道血液透析的患者普遍能夠較好地耐受特立齊酮。

4.利奈唑胺：該藥物引起的不良反應(yīng)主要是對(duì)血液系統(tǒng)的影響，如骨髓抑制作用包括血紅蛋白、白細(xì)胞或血小板的減少[18]，還有乳酸酸中毒[19]。其他的不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、惡心、視力下降甚至失明，以及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)[20-22]；有時(shí)還可引起低血糖[23]。罕見發(fā)生的不良反應(yīng)有皮膚黑棕色及毛舌的報(bào)道[24]。不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥劑量有關(guān)。發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制及周圍神經(jīng)炎等表現(xiàn)則需要停藥處理。輕度的不良反應(yīng)可對(duì)癥處理，同時(shí)需要密切觀察癥狀的變化。

5.氯法齊明：其不良反應(yīng)包括：(1)光敏反應(yīng)、皮膚黏膜著色為其主要不良反應(yīng)。服藥2周后即可出現(xiàn)皮膚和黏膜紅染，呈粉紅色、棕色、甚至黑色。著色程度與劑量、療程呈正比，停藥2個(gè)月后逐漸減退，約1～2 年才能褪完。該藥可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡紅色，且可通過胎盤使胎兒著色，但未有致畸的報(bào)道。(2)約70%～80%的患者用藥后會(huì)發(fā)生皮膚魚鱗病樣改變，尤以四肢和冬季為主。停藥后2～3個(gè)月可好轉(zhuǎn)。(3)可致食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。總體從臨床觀察，氯法齊明引起的最常見的不良反應(yīng)是皮膚色澤的改變，其他引起的不良反應(yīng)如肝功能異常等顯得不突出，而發(fā)生皮膚色澤的改變不是停藥指征。

四、其他藥物(非MDR-TB核心藥物)

1.高劑量異煙肼：由于使用劑量超過常規(guī)使用量，容易發(fā)生藥物性肝損傷、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

2.對(duì)氨基水楊酸：其不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)及肝功能損傷為主。若發(fā)生超敏反應(yīng)，如皮膚瘙癢、皮疹、剝脫性皮炎、藥物熱及嗜酸粒細(xì)胞升高等，應(yīng)立即停藥；此外還有腎臟刺激癥狀，如結(jié)晶尿、蛋白尿、管型尿、血尿等不良反應(yīng)?；颊呒谞钕俟δ艿拖聲r(shí)，合用乙硫異煙胺時(shí)會(huì)加重甲狀腺功能低下的風(fēng)險(xiǎn)。

3.貝達(dá)喹啉：是一種全新的抗結(jié)核藥物，全球多中心臨床研究使用貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的治療成功率達(dá)71.3%[25]，僅5.8%的患者由于不良反應(yīng)的發(fā)生而中斷使用；1例患者死亡，但死因?yàn)榉菓?yīng)用貝達(dá)喹啉引起。有研究報(bào)道，最常見的不良反應(yīng)是Q-T間期延長(zhǎng)，Q-Tc(經(jīng)心率矯正的Q-T間期)間期大于500 ms者可達(dá)11%，但無心律失常及有癥狀心血管疾病的發(fā)生[26]。其他不良反應(yīng)還有胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、納差)，關(guān)節(jié)疼痛，頭痛(相對(duì)于安慰劑組，使用貝達(dá)喹啉組咯血和胸痛更為常見)；其他少見的不良反應(yīng)有高尿酸血癥、磷脂在身體組織中的積累表現(xiàn)、氨基轉(zhuǎn)移酶增高、胰腺炎等。

4.德拉馬尼：德拉馬尼是一種硝基咪唑惡唑類衍生物，也是一種全新的抗結(jié)核藥物。前期治療MDR-TB的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，患者對(duì)該藥具有良好的耐受性；不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)、失眠為主，雖然Q-T間期延長(zhǎng)可見，卻無暈厥、心律失常等臨床癥狀[27-28]。其他的不良反應(yīng)如下：心血管系統(tǒng)反應(yīng)(如心悸)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(如頭痛、感覺異常、震顫、頭暈、耳鳴等)、精神癥狀反應(yīng)(如精神不振)、骨骼肌肉不良反應(yīng)(如關(guān)節(jié)或肌肉疼痛)、血液系統(tǒng)反應(yīng)(如網(wǎng)織紅細(xì)胞增多)，以及低血鉀、高尿酸血癥等。

5.對(duì)氨基水楊酸-異煙肼：對(duì)氨基水楊酸-異煙肼的化學(xué)名稱為“4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸”，系異煙肼與對(duì)氨基水楊酸的化學(xué)合成物?；颊邔?duì)該藥的耐受性佳，不良反應(yīng)較少，偶有頭暈、頭痛、失眠、發(fā)熱、皮疹、惡心、乏力、黃疸、周圍神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎及血細(xì)胞減少等。肝腎功能不良者和有精神病史、癲癇病史及腦外傷史者慎用。精神病、癲癇、嚴(yán)重肝功能障礙患者禁用。

6.亞胺培南-西司他丁及美羅培南：該類藥物屬于碳青霉烯類抗生素，國(guó)內(nèi)外的相關(guān)指南均指出可用于MDR-TB與廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)患者的長(zhǎng)期治療中。在用于抗感染治療的經(jīng)驗(yàn)報(bào)道中，國(guó)內(nèi)最常見者依次為神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)的不良反應(yīng)[29]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括神志恍惚、意識(shí)不清、四肢抽搐等；消化系統(tǒng)癥狀包括腹瀉、肝損傷等；循環(huán)系統(tǒng)癥狀包括心悸、氣短等。大多數(shù)不良反應(yīng)在停藥后均能恢復(fù)。國(guó)外報(bào)道，該類藥物的耐受性佳，不良反應(yīng)發(fā)生率低，僅少數(shù)患者發(fā)生腹瀉(2.5%)、皮疹(1.4%)、惡心嘔吐(1.2%)[30]。

7.阿莫西林-克拉維酸鉀：該藥有針劑及口服制劑，其用于感染性疾病中報(bào)道最多的不良反應(yīng)是皮膚及其附件損傷，表現(xiàn)為皮膚過敏癥狀；其次是消化系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；再其次為神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、頭昏、眼花等。本藥總體上不良反應(yīng)輕微，經(jīng)過處理后預(yù)后良好[31]。罕見的有誘導(dǎo)血小板減少的報(bào)道[32]。

五、一線口服抗結(jié)核藥物

依照2015年國(guó)內(nèi)指南的分類，一線抗結(jié)核藥物包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福噴丁、利福布汀[2]。

1.異煙肼：在國(guó)內(nèi)人群中總體不良反應(yīng)發(fā)生率偏低，國(guó)內(nèi)報(bào)道約為2.4%[33]。常見的不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率依次為胃腸道反應(yīng)(包括食欲不振、惡心等)、超敏反應(yīng)(包括藥物性皮疹等)、肝功能損傷、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(包括頭痛、精神異常、外周神經(jīng)炎等)、血液系統(tǒng)反應(yīng)，相對(duì)少見的主要包括血白細(xì)胞減少、貧血等。異煙肼引起的藥物性肝損傷發(fā)生的頻率與機(jī)體的乙酰化代謝速度有關(guān)[34]。

2.利福平：其不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率依次為消化道反應(yīng)(包括惡心、嘔吐、胃部不適、腹瀉等)、藥物性肝損傷、超敏反應(yīng)(包括藥物性皮疹、發(fā)熱、“流感樣癥候群”等)；另外，血液系統(tǒng)反應(yīng)也較常見，包括白細(xì)胞及血小板減少、貧血等，偶見溶血性貧血。

3.利福噴丁與利福布?。豪姸∨c利福平同屬利福霉素類藥物，各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生較利福平輕微；包括胃腸道反應(yīng)、藥物性肝損傷、超敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)異常，但是其發(fā)生率均較利福平低，安全性較佳。

利福布汀也同屬于利福霉素類藥物，是利福平的衍生物，具有較強(qiáng)的脂溶性及組織滲透性[35]，對(duì)于非結(jié)核分枝桿菌菌株及部分MDR-TB菌株具有一定的抗菌優(yōu)勢(shì)[36-38]。

4.吡嗪酰胺：該藥可引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝腫大、過敏反應(yīng)，肝損傷與使用的劑量和療程有關(guān)，老年人、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良者肝損傷的發(fā)生率增加；其次，可引起高尿酸血癥、關(guān)節(jié)疼痛、胃腸道反應(yīng)，后者表現(xiàn)為食欲不振、惡心嘔吐。個(gè)別患者可發(fā)生光敏反應(yīng)，皮膚暴露部位呈紅棕色。停藥指征：痛風(fēng)發(fā)生、嚴(yán)重的藥物性肝損傷、嚴(yán)重的超敏反應(yīng)。輕度關(guān)節(jié)及肌肉酸痛、血尿酸濃度升高均非停藥的絕對(duì)指征。

5.乙胺丁醇：該藥主要的不良反應(yīng)是視神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為視物模糊、眼球脹滿感、異物感、流淚、羞明等，嚴(yán)重者視力減退、視野缺損、辨色力減弱、甚至失明。停藥指征：視力持續(xù)下降、視物模糊。

耐藥結(jié)核病化療過程中各類系統(tǒng)不良反應(yīng)的處理

耐藥結(jié)核病患者在整個(gè)治療過程中可發(fā)生各種各樣的不良反應(yīng)，有報(bào)道統(tǒng)計(jì)MDR-TB的各種藥品不良反應(yīng)發(fā)生率約為58.0%～69.2%，依照發(fā)生頻率依次為耳毒性、精神神經(jīng)反應(yīng)、胃腸道失調(diào)、關(guān)節(jié)疼痛、癲癇、肝炎、皮膚反應(yīng)等[39-40]。一旦患者出現(xiàn)異常癥狀，首先需要判斷是否與藥物有關(guān)；其次需要判斷藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度及可能涉及的藥物種類；最后，應(yīng)在上述判斷的基礎(chǔ)上進(jìn)行及時(shí)、合理的處理。

一、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

1. 惡心嘔吐：可疑的藥物為乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、吡嗪酰胺、利福平、乙胺丁醇、異煙肼、貝達(dá)喹啉、阿莫西林-克拉維酸、氯法齊明或其他藥物。

處理方法：(1)應(yīng)排除非藥物性因素引起的惡心、嘔吐癥狀，比如是否存在消化系統(tǒng)的急慢性疾病，如胃炎、肝炎等，以及妊娠等。(2)評(píng)估癥狀的嚴(yán)重性，癥狀為輕、中度的，可對(duì)癥處理，不必停藥；若輕、中度癥狀經(jīng)過處理后無好轉(zhuǎn)且癥狀逐漸加重而出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀者，則停止可疑藥物，并觀察停藥后癥狀的改善情況。惡心、嘔吐嚴(yán)重的患者，需要了解有無脫水、電解質(zhì)紊亂的發(fā)生。若有指征，應(yīng)補(bǔ)充水分、糾正電解質(zhì)紊亂。如果患者嘔吐物帶血，應(yīng)檢測(cè)血紅蛋白指標(biāo)，對(duì)可能存在的胃腸道出血性疾病進(jìn)行治療；同時(shí)給予對(duì)癥治療，比如止吐、抗酸等。(3)乙硫異煙胺、丙硫異煙胺和對(duì)氨基水楊酸的組合通常會(huì)導(dǎo)致發(fā)生較高可能的胃腸道不良反應(yīng)。如為乙硫異煙胺、丙硫異煙胺或?qū)Π被畻钏嵋?，可從小劑量開始(乙硫異煙胺、丙硫異煙胺各100 mg，對(duì)氨基水楊酸2～4 g)，逐漸增加至患者能夠耐受的劑量。(4)該不良反應(yīng)通常是劑量依賴性，部分藥物將劑量減小，癥狀可隨著減輕。停用可疑藥物的措施必須嚴(yán)格掌握。(5)為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，部分藥物可分開服用(如吡嗪酰胺、丙硫異煙胺等)，或睡前服用(如利福噴丁)。(6)為了保障抗結(jié)核藥物治療的順利進(jìn)行，對(duì)于癥狀較輕的患者給予對(duì)癥治療后癥狀緩解者，可不必停用可疑的抗結(jié)核藥物。

2.腹瀉、胃腸脹氣：可疑藥物為對(duì)氨基水楊酸、氟喹諾酮類藥物、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、利福霉素類藥物，以及其他廣譜抗生素。

處理方法：(1)評(píng)估癥狀的嚴(yán)重性，輕度及中度可不必停藥，嚴(yán)重癥狀者停用可疑藥物；(2)單純腹瀉(無血便及發(fā)熱)，可口服洛哌丁胺(易蒙停)止瀉，起始劑量4 mg，隨后每次腹瀉后增加服用2 mg，24 h 內(nèi)最大使用劑量為10 mg；(3)腹瀉嚴(yán)重者，除了停用可疑藥物，應(yīng)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)(尤其血鉀)和脫水情況，及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)充；(4)對(duì)于癥狀嚴(yán)重程度與用藥劑量相關(guān)的藥物(比如對(duì)氨基水楊酸),可減少其使用劑量，先從小劑量開始，2周內(nèi)逐漸增加至足量。

注意事項(xiàng)：輕度腹瀉及脹氣，應(yīng)鼓勵(lì)患者認(rèn)識(shí)到該種程度的不良反應(yīng)是可耐受的，癥狀通常會(huì)在治療數(shù)周后逐漸消失，從而避免造成治療中斷。長(zhǎng)期使用莫西沙星等氟喹諾酮類藥物，以及其他較強(qiáng)的廣譜抗生素，可引發(fā)菌群失調(diào)，從而造成腹瀉、胃脹氣等癥狀。腹瀉并發(fā)發(fā)熱，伴或不伴血便提示可能存在其他情況(疾病)，不一定或不僅僅是抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)所致；注意排除其他可能引起腹瀉的原因，如乳糖不耐受等；2歲以上兒童可使用洛哌丁胺以改善癥狀，可逐漸增加抗結(jié)核藥物的劑量或間歇使用。

3.胃部不適、腹痛：可疑藥物按照發(fā)生頻次依次為對(duì)氨基水楊酸、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、氯法齊明、氟喹諾酮類藥物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、異煙肼及其他藥物。

處理方法：(1)評(píng)估癥狀的嚴(yán)重程度，輕、中度者可不必停藥，進(jìn)行對(duì)癥處理。(2)在診治思路上，首先應(yīng)想到腹痛可能與相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)，如胰腺炎、乳酸性酸中毒及肝炎。懷疑上述可能原因后，應(yīng)立即完善相關(guān)的檢查給予明確。(3)若癥狀與胃炎相似(上腹部不適或燒灼感、反酸)，可使用H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑等緩解癥狀；制酸劑則可能降低氟喹諾酮類藥物的吸收，應(yīng)避免使用。(4)嚴(yán)重胃部不適及腹痛者，可短時(shí)停用可疑藥物(如1～7 d)，同時(shí)觀察停藥后癥狀的變化；若未減輕，應(yīng)即刻進(jìn)行消化系統(tǒng)相關(guān)檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)行及時(shí)治療；(5)對(duì)于不良反應(yīng)與用藥劑量相關(guān)的可疑藥物，可嘗試減少可疑藥物的用量，觀察癥狀的改善情況，并權(quán)衡利弊，決定該藥物的取舍。

注意事項(xiàng)：在處理該不良反應(yīng)時(shí)，一般嚴(yán)重胃炎(可伴隨嘔血、黑便)比較少見，使用抗酸藥物的時(shí)間必須嚴(yán)格控制，以防影響抗結(jié)核藥物的吸收，一般推薦于服用抗結(jié)核藥物前或后2 h使用抗酸藥物。癥狀嚴(yán)重而需要停藥者，注意停用可疑藥物后癥狀應(yīng)該消失。在尋找發(fā)生不良反應(yīng)的原因時(shí)，如患者在服用非甾體類抗炎藥物，應(yīng)予以停用。有報(bào)道應(yīng)用氯法齊明時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重的腹痛，盡管報(bào)道少見，但是一旦發(fā)生，就應(yīng)停用。如并發(fā)幽門螺旋桿菌感染，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行治療。必要時(shí)行胃鏡檢查，以排除胃部器質(zhì)性疾病。

4.腸道菌群失調(diào)：可疑藥物為長(zhǎng)期聯(lián)合使用的多種抗生素，如氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類藥物等。

處理辦法：腸道菌群失調(diào)可見于對(duì)MDR-TB或XDR-TB患者進(jìn)行治療時(shí)，聯(lián)合使用多種抗生素組成抗結(jié)核藥物治療方案并且長(zhǎng)期使用的情況下(比如長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月以上的氨基糖苷類聯(lián)合氟喹諾酮類等藥物的聯(lián)合使用)，表現(xiàn)為腹瀉或大便次數(shù)增多。根據(jù)癥狀的輕重進(jìn)行合適的處理，輕、中度癥狀予以口服培菲康等治療，一般癥狀可逐漸減輕；腹瀉嚴(yán)重者需要進(jìn)行補(bǔ)液等對(duì)癥治療，必要時(shí)短期停用可疑藥物，待胃腸道癥狀恢復(fù)后可再嘗試逐漸添加，同時(shí)注意口服促進(jìn)腸道菌群平衡的藥物，以緩解癥狀或防止再次發(fā)生。

5.藥物性肝損傷：可疑藥物為吡嗪酰胺、異煙肼、利福平、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇等。

處理方法：一旦出現(xiàn)藥物性肝損傷，應(yīng)該遵循一定的原則進(jìn)行處理[41]：(1)治療前應(yīng)該綜合評(píng)估患者的結(jié)核病病情、肝損傷程度、相關(guān)危險(xiǎn)因素及全身情況等。(2)僅丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<3倍正常值上限(ULN)，無明顯癥狀、無黃疸，可在密切觀察下行保肝治療并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物；(3)ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2 ULN，應(yīng)停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物，行保肝治療，同時(shí)進(jìn)行密切觀察；(4)ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN并伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極進(jìn)行保肝治療，嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)住院采取綜合治療措施，有肝功能衰竭表現(xiàn)時(shí)應(yīng)積極采取搶救措施；(5)如果重新使用某種藥物導(dǎo)致再次出現(xiàn)肝損傷癥狀和肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高，應(yīng)考慮永久性停用此藥物；(6)待患者肝功能恢復(fù)正常后，需要選擇對(duì)肝功能損傷影響較小的抗結(jié)核藥物以組成新的方案進(jìn)行治療及評(píng)估，同時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)肝功能的變化，防止再次發(fā)生藥物性肝損傷。

注意事項(xiàng)：在處理藥物性肝損傷時(shí)，應(yīng)仔細(xì)分析最有可能引起肝損傷的藥物，而且在以后的方案中應(yīng)當(dāng)避免使用；停用可疑藥物后癥狀一般可消失，肝功能逐步恢復(fù)正常；治療過程中要加強(qiáng)肝功能的監(jiān)測(cè)；為排除其他原因引起的肝炎，應(yīng)進(jìn)行病毒血清學(xué)檢測(cè)，特別是對(duì)甲型、乙型、丙型病毒性肝炎相關(guān)的血清學(xué)檢測(cè)。

二、神經(jīng)及精神系統(tǒng)不良反應(yīng)

1.周圍神經(jīng)病：可疑藥物包括異煙肼、環(huán)絲氨酸、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、利奈唑胺、氟喹諾酮類藥物、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、乙胺丁醇等。

在對(duì)MDR-TB患者的治療中，周圍神經(jīng)病的發(fā)生率可達(dá)13%；文獻(xiàn)報(bào)道多發(fā)生在下肢(藥物性周圍神經(jīng)病多為長(zhǎng)度依賴性感覺或運(yùn)動(dòng)周圍神經(jīng)病，所以癥狀以四肢末梢特別是雙足為重)，在MDR-TB患者平均療程的9.1個(gè)月發(fā)生[42]。

處理方法：應(yīng)根據(jù)癥狀的輕重程度分別予以治療。(1)維生素B6(10 mg/片)，每次1～2片，每天3次口服，可逐漸加量，最大總劑量200 mg/d；(2)減低可疑藥物的用量；(3)必要時(shí)停用可疑藥物；(4)對(duì)于麻痛等感覺癥狀明顯者可應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥物和抗驚厥藥物。三環(huán)類抗抑郁藥可選擇阿米替林(起始劑量睡前12.5 mg口服；可逐漸加至最大劑量75 mg，睡前口服)，不采用帶有選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑的三環(huán)類抗抑郁藥?？梢允褂每贵@厥藥，如卡馬西平(100～400 mg/次，每天2次口服)、加巴噴丁(100～300 mg/次，每天3次口服；最大劑量每天3600 mg，分3～4次口服)、普瑞巴林(75～150 mg/次，每天2次口服)?；颊卟l(fā)某些疾病(如糖尿病、HIV感染和酒精中毒)時(shí)，發(fā)生周圍神經(jīng)病的可能性加大，但是這并不妨礙上述藥物的使用。神經(jīng)炎可能不可逆轉(zhuǎn)，但有些患者在停止使用可疑藥物后情況會(huì)有所改善。利奈唑胺相關(guān)神經(jīng)炎常發(fā)生在后續(xù)使用階段，且神經(jīng)炎癥狀常較為持久；一旦發(fā)生，應(yīng)考慮停用利奈唑胺，可以加用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物(如維生素B1 10 mg/次，每天3次口服；以及甲鈷胺500 μg/次，每天3次口服)。

2．頭痛：可疑藥物為環(huán)絲氨酸、貝達(dá)喹啉。

處理方法：同樣根據(jù)癥狀的輕重程度不同予以不同的處理。(1)輕度頭痛者予以鎮(zhèn)痛劑，如布洛芬或?qū)σ阴０被樱?2)難治性頭痛可使用低劑量三環(huán)類抗抑郁藥；(3)鼓勵(lì)進(jìn)行水化治療；(4) 起始采用低劑量環(huán)絲氨酸(250～500 mg/d；每次250 mg，每日1～2次口服)治療有助于減輕治療初期的頭痛癥狀，以后緩慢在1～2周內(nèi)增加劑量至足量或適量。在治療中應(yīng)排除導(dǎo)致頭痛的其他因素，首先要排除顱內(nèi)感染的可能性，如腦膜炎、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病(HIV感染并發(fā)其他感染者需接受頭顱CT或MR檢查，以及腦脊液檢測(cè)分析)。維生素B6可預(yù)防環(huán)絲氨酸的神經(jīng)毒性作用，推薦劑量是每250 mg環(huán)絲氨酸予以50 mg維生素B6，口服。環(huán)絲氨酸和貝達(dá)喹啉引起的頭痛通常為自限性。

3.抑郁、自殺傾向：可疑藥物包括環(huán)絲氨酸、氟喹諾酮類藥物、異煙肼、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺等。

處理方法：先對(duì)患者進(jìn)行心理咨詢；抑郁癥狀比較明顯時(shí)，初期給予抗抑郁治療(選用5-HT再攝取抑制劑，如氟西汀或者類似藥物)?？紤]到藥物間的相互作用，不應(yīng)給患者使用利奈唑胺；降低可疑藥物的用量或停用可疑藥物；自殺傾向者予以住院治療并進(jìn)行24 h監(jiān)護(hù)并停用環(huán)絲氨酸，進(jìn)行精神心理咨詢及抗抑郁治療；降低異煙肼、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺劑量，直到患者癥狀穩(wěn)定。同時(shí)評(píng)估、關(guān)注心理和社會(huì)原因，社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境和慢性疾病引起患者抑郁的作用不可低估。疾病治愈時(shí)患者抑郁癥狀可能會(huì)得到明顯改善?；颊咭郧暗囊钟舨∈凡⒉环恋K上述抗結(jié)核藥物的使用，但有增加治療時(shí)發(fā)生抑郁的可能性。若治療初期抑郁癥狀明顯者，應(yīng)避免使用環(huán)絲氨酸。條件許可的情況下建議監(jiān)測(cè)血藥濃度，以指導(dǎo)臨床用藥。

4.精神癥狀：可疑藥物包括環(huán)絲氨酸、異煙肼、對(duì)氨基水楊酸-異煙肼、氟喹諾酮類藥物、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺等。

處理方法：短暫停用可疑藥物(1～4周)直到精神癥狀得到控制，最有可能的藥物為環(huán)絲氨酸，其次為高劑量異煙肼；中、重度癥狀持續(xù)存在，應(yīng)給予抗精神病治療；患者有危及到他人的行為時(shí)，應(yīng)收入精神病房；降低可疑藥物的用量或停用可疑藥物；增加口服維生素B6，最大劑量可達(dá)200 mg/d)；部分MDR-TB患者需要全程持續(xù)進(jìn)行鎮(zhèn)靜藥物治療?；颊咭酝木癫∈凡⒉环恋K上述藥物的使用，但有可能增加治療時(shí)發(fā)生精神癥狀的可能性。完成耐藥結(jié)核病的治療后或停用上述可疑藥物時(shí)，精神癥狀往往可以逆轉(zhuǎn)。對(duì)新出現(xiàn)的精神錯(cuò)亂的患者要查血肌酐值，腎功能下降可引起血液中環(huán)絲氨酸水平升高，后者可導(dǎo)致精神錯(cuò)亂。

5.癲癇(驚厥)：可疑藥物包括環(huán)絲氨酸、異煙肼、對(duì)氨基水楊酸-異煙肼、氟喹諾酮類藥物等。

處理方法：一旦發(fā)生，應(yīng)立即停用可疑藥物，同時(shí)除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染?？拱d癇(驚厥)治療常用左乙拉西坦、卡馬西平或丙戊酸。增加維生素B6至最大劑量(200 mg/d)。檢測(cè)血清電解質(zhì)水平，包括鉀、鈉、碳酸氫鹽、鈣、鎂及氯化物等。癲癇(驚厥)控制后，如果方案中可疑藥物不可缺少，可嘗試采用較低劑量應(yīng)用。通常持續(xù)應(yīng)用抗癲癇(驚厥)藥物直到抗結(jié)核治療療程結(jié)束或停用可疑藥物。如果癲癇(驚厥)能夠得到很好的控制或正在接受抗癲癇(驚厥)治療，患者以往的癲癇病史并不妨礙上述抗結(jié)核藥物的使用。有癲癇史的患者在接受MDR-TB化學(xué)治療時(shí)發(fā)生癲癇(驚厥)的危險(xiǎn)性增大。腎功能低下患者要注意檢查血肌酐，血肌酐水平升高可引起癲癇(驚厥)發(fā)作。

6.前庭功能障礙(耳鳴、眩暈、站立不穩(wěn))：可疑藥物包括鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、氟喹諾酮類藥物、異煙肼、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、利奈唑胺等。

處理方法：早期前庭功能障礙者采用注射類抗結(jié)核藥物時(shí)，可改為每周2次或3次給藥，氨基糖苷類藥物換用卷曲霉素。經(jīng)過上述調(diào)整后患者癥狀繼續(xù)進(jìn)展時(shí)，應(yīng)停用注射類抗結(jié)核藥物；其余可疑的口服藥物經(jīng)評(píng)估后，可采取減少劑量的方法或停藥觀察。耳塞和間斷耳鳴是前庭功能障礙的早期癥狀，有耳塞癥狀時(shí)應(yīng)立即進(jìn)行電測(cè)聽檢查，測(cè)聽力可發(fā)現(xiàn)高頻聽力喪失。前庭功能損傷不可逆，不會(huì)隨停藥而改善，故早期發(fā)現(xiàn)、早期處理非常重要。

7.聽力減退(同樣見于上述前庭功能障礙)：可疑藥物包括鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、克拉霉素等。

處理方法：進(jìn)行電測(cè)聽檢查了解聽力的損害情況，并與初始聽力對(duì)比。使用氨基糖苷類注射藥物的患者，若對(duì)氨基糖苷類藥物敏感，則換用卷曲霉素；一旦發(fā)生聽力下降，應(yīng)停用可疑藥物； MDR-TB患者開始治療時(shí)應(yīng)該了解其過去聽力病史，使用過氨基糖苷類藥物的患者若有聽力受損的病史，使用時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)聽力監(jiān)測(cè)。高頻聽力喪失，只有通過檢查才能早期發(fā)現(xiàn)，聽力減退往往是不可逆的，但克拉霉素導(dǎo)致的聽力減退一般可逆轉(zhuǎn)。在使用上述藥物時(shí)，除了加強(qiáng)對(duì)患者的宣傳教育外，用藥前及用藥中進(jìn)行聽力監(jiān)測(cè)是必不可少的。

8.視覺損傷及視神經(jīng)炎：可疑藥物包括乙胺丁醇、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、利奈唑胺、利福布汀、異煙肼、鏈霉素等。

處理方法：停用乙胺丁醇并不再重新使用，轉(zhuǎn)診眼科專家。最常引起該反應(yīng)的藥物是乙胺丁醇，這種癥狀隨著藥物停用通?？色@得緩解。并發(fā)糖尿病者要加強(qiáng)控制血糖水平。

9.味覺損傷(金屬味)：可疑藥物包括乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、克拉霉素、氟喹諾酮類藥物等。

處理方法：吮硬糖或嚼口香糖都有效；停藥后味覺即可恢復(fù)，鼓勵(lì)患者耐受這種不良反應(yīng)。

三、皮膚藥物不良反應(yīng)(過敏反應(yīng))

可疑藥物：吡嗪酰胺、氟喹諾酮類藥物、氯法齊明、利福布汀或任何藥物。在HIV陽性的結(jié)核病患者中可發(fā)生由氨硫脲引起的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)[43]。

皮膚藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)為服用藥物后皮膚瘙癢及皮疹，短則服藥后30 min，長(zhǎng)則服藥后1～2個(gè)月發(fā)生皮疹。一般首發(fā)于面部，再逐漸擴(kuò)散至四肢、軀干部位，嚴(yán)重者遍布全身。停用可疑藥物后皮疹明顯減輕至恢復(fù)正常，重復(fù)用藥或使用類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物皮疹可再次發(fā)生，甚至更為嚴(yán)重。

處理方法：(1)反應(yīng)輕微者，一般予以相應(yīng)的治療后幾周即可消失，不必停藥。如利福平或吡嗪酰胺引起的皮膚紅斑為常見的輕微過敏反應(yīng)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)可自行消退。也可適當(dāng)使用抗組胺藥，如第一代抗組胺藥苯海拉明，或第二代抗組胺藥氯雷他定、西替利嗪等。(2)嚴(yán)重過敏反應(yīng)者，皮疹遍布全身，伴隨全身癥狀，如發(fā)熱、內(nèi)臟功能異常，嚴(yán)重者累及黏膜，以及產(chǎn)生皮膚松解剝脫；應(yīng)立即停用所有治療藥物，采用標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)急方案處理過敏反應(yīng)，直至過敏狀態(tài)好轉(zhuǎn)。(3)患者過敏狀態(tài)完全恢復(fù)正常后，逐一試用治療藥物，從最不易引起過敏反應(yīng)的藥物開始,對(duì)高度可疑的過敏藥物原則上不推薦再次使用。(4)消除其他潛在的可能引起皮膚過敏反應(yīng)的因素(比如疥瘡、昆蟲叮咬、食物或其他環(huán)境因素)。(5)異煙肼和含酪胺的食物(奶酪、紅酒)同時(shí)服用可引起潮熱、瘙癢、心悸。如果發(fā)生這種情況，建議患者避免同時(shí)服用。(6)在制定抗結(jié)核藥物治療方案之前，需仔細(xì)詢問患者既往的藥物過敏史。對(duì)于過敏病史明確的藥物應(yīng)在患者治療卡片上標(biāo)識(shí)并不予以選用，亦應(yīng)注意避免使用存在交叉過敏反應(yīng)可能的藥物；皮膚干燥是使用氯法齊明的一個(gè)常見的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)(特別是糖尿病患者)，建議對(duì)患者加強(qiáng)保濕措施。(7)特殊情況必須使用某類藥物者，可使用脫敏療法，但不推薦對(duì)鏈霉素、利福平等藥物使用該方法。

四、腎臟及電解質(zhì)異常

1.腎毒性：可疑藥物包括鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素等。

處理方法：(1)停用可疑藥物；(2)如果以前方案中使用過氨基糖苷類注射劑，建議使用卷曲霉素。(3)在密切監(jiān)測(cè)血肌酐的前提下試用間歇療法(2～3次/周),如果血肌酐仍持續(xù)上升，停止使用注射劑。(4)根據(jù)腎小球?yàn)V過率調(diào)整相應(yīng)的抗結(jié)核藥物，腎小球?yàn)V過率測(cè)定建議采用基于血清肌酐的公式，如慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究組(CKD-EPI)腎小球?yàn)V過率評(píng)估方程。在治療時(shí)注意排除其他加重腎功能損傷的因素(如使用非甾體類抗炎藥物、并發(fā)糖尿病、使用其他藥物、脫水劑、并發(fā)充血性心力衰竭、尿路梗阻等)。糖尿病或者腎臟疾病患者發(fā)生腎毒性的危險(xiǎn)性往往更高，雖然并不妨礙上述所列藥物的使用，但需嚴(yán)格掌握使用指征，并在使用過程中進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，建議每2周檢測(cè)1次尿常規(guī)及腎功能。一旦發(fā)生腎臟損傷可能是永久性的。

2.電解質(zhì)紊亂：可疑藥物包括卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、鏈霉素等。

最常見的是低鉀血癥。低鉀血癥的發(fā)生不是停止使用卷曲霉素的絕對(duì)指征，除非嚴(yán)重的低鉀血癥(<2.5 mmol/L)及出現(xiàn)明顯癥狀者。

處理方法：(1)監(jiān)測(cè)血鉀濃度；(2)若血鉀降低，同時(shí)應(yīng)檢查血鎂、血鈣濃度；(3)按需補(bǔ)充電解質(zhì)，如不能檢測(cè)血鎂濃度，對(duì)低鉀血癥患者可行經(jīng)驗(yàn)性的補(bǔ)鎂治療；(4)若出現(xiàn)嚴(yán)重的低鉀，需住院治療；暫時(shí)停止引起血鉀降低的藥物，如卷曲霉素；(5)口服電解質(zhì)治療應(yīng)與氟喹諾酮類藥物治療分開，因?yàn)榭诜娊赓|(zhì)會(huì)影響氟喹諾酮類藥物的吸收；(6)要注意到口服補(bǔ)鉀可能引起惡心和嘔吐，口服補(bǔ)鎂可引起腹瀉。

3.乳酸酸中毒：可疑藥物為利奈唑胺。

處理方法：停用利奈唑胺。乳酸酸中毒可通過血液檢測(cè)乳酸水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

五、血液系統(tǒng)損傷

可疑藥物：利奈唑胺、氟喹諾酮類藥物、利福霉素類藥物。

處理方法：(1)若骨髓抑制的程度較輕，可暫時(shí)不停藥，但需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)血象的變化；若發(fā)生骨髓抑制并逐漸加重，比如白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板等三系減少，以及重癥貧血、血小板持續(xù)下降，則立即停用利奈唑胺等可疑藥物。(2)若骨髓抑制解除且利奈唑胺對(duì)該治療方案很重要，則可考慮重新低劑量使用利奈唑胺(300 mg/d，頓服)，但需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；對(duì)于氟喹諾酮類及利福霉素類藥物則略有不同，除非其對(duì)于方案的組成及制定同樣非常重要，停藥后一般情況下不考慮再次使用。(3)嚴(yán)重貧血、血小板減少時(shí)，可輸注紅細(xì)胞懸液或單采血小板。(4)注意排除非藥物相關(guān)因素引起的血液系統(tǒng)損傷。

注意事項(xiàng)：需要注意其他抗結(jié)核藥物也可導(dǎo)致血液學(xué)異常(白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、紅細(xì)胞發(fā)育不全、凝血功能異常，以及嗜酸性細(xì)胞增多)。

六、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

主要為Q-Tc間期延長(zhǎng)及心律失常。

可疑藥物：貝達(dá)喹啉、氟喹諾酮類、克拉霉素、氯法齊明。氟喹諾酮類藥物中，莫西沙星和加替沙星最有可能延長(zhǎng)Q-Tc間期，而左氟沙星和氧氟沙星引起該反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低。

處理方法：反復(fù)心電圖檢查確認(rèn)是否為Q-Tc間期延長(zhǎng)。若Q-Tc值超過500 ms，應(yīng)該停用貝達(dá)喹啉；Q-Tc間期延長(zhǎng)應(yīng)考慮停用相關(guān)藥物。檢查血鉀、鈣及鎂水平，建議保持血鉀水平高于4 mmol/L,血鎂水平高于0.74 mmol/L。氟喹諾酮類使用時(shí)避免同時(shí)使用可能延長(zhǎng)Q-T間期的藥物，如西沙比利、紅霉素、抗精神病藥物和三環(huán)類抗抑郁藥等。在已知有Q-T間期延長(zhǎng)的患者中應(yīng)該避免使用該類藥物，如無法糾正的低鉀血癥患者、接受ⅠA類(奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物治療的患者。Q-T間期延長(zhǎng)的程度可能隨著藥物濃度的增加而增加，故藥物使用時(shí)不應(yīng)超過推薦劑量和推薦的注射速度。若有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的危險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)超過了藥物帶來的益處，則考慮停用莫西沙星。

注意事項(xiàng)：(1)Q-Tc間期通常小于440 ms，Q-Tc 間期超過440 ms即視為延長(zhǎng)。Q-Tc間期延長(zhǎng)，患者有發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，類似于尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，后者將危及生命。Q-Tc間期超過500 ms的患者具有發(fā)生該類心律失常的最大風(fēng)險(xiǎn)。(2)治療前給予心電圖監(jiān)測(cè)，避免將氟喹諾酮類藥物與貝達(dá)喹啉安排在同一個(gè)化療方案中。

七、內(nèi)分泌系統(tǒng)及代謝異常

1.甲狀腺功能低下：可疑藥物為對(duì)氨基水楊酸、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺。

處理方法：給予左旋甲狀腺素治療。一般可繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療。停用對(duì)氨基水楊酸、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺后甲狀腺功能可以完全恢復(fù)。聯(lián)合應(yīng)用對(duì)氨基水楊酸和乙硫異煙胺或丙硫異煙胺，較單獨(dú)應(yīng)用其中任一藥物引起甲狀腺功能低下的危險(xiǎn)都大。建議自抗結(jié)核藥物治療療程開始即定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。

2.糖代謝障礙：包括高血糖癥、低血糖癥。可疑藥物為加替沙星、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺。

處理方法：應(yīng)用加替沙星時(shí)可導(dǎo)致高血糖或低血糖癥，一旦發(fā)生即停止使用加替沙星，而用莫西沙星替代。良好的血糖控制在治療期間十分重要。

3.高尿酸血癥：可疑藥物為吡嗪酰胺、乙胺丁醇。

處理方法：應(yīng)用吡嗪酰胺、乙胺丁醇的患者尿酸水平會(huì)增高，輕度增高者可觀察血尿酸水平變化并減少高嘌呤食物的攝入，同時(shí)多飲水和適當(dāng)服用碳酸氫鈉片。必要時(shí)可口服別嘌呤醇、苯溴馬隆以控制尿酸水平，同時(shí)多飲水。若關(guān)節(jié)出現(xiàn)嚴(yán)重腫脹、皮膚變紅及皮溫升高，應(yīng)考慮穿刺活檢，先排除痛風(fēng)、感染、自身免疫性疾病等。若出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作并考慮為藥物引起，則立即停用吡嗪酰胺等可疑藥物。

4.男子乳房發(fā)育癥：可疑藥物為異煙肼、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺。

處理方法：必要時(shí)停藥，癥狀即可改善。乳房增大令人棘手，尤其對(duì)于男性患者,溢乳也有報(bào)道。需要鼓勵(lì)患者忍受這種不良反應(yīng)。

5.脫發(fā)：可疑藥物為異煙肼、乙硫異煙胺與丙硫異煙胺。

處理方法：一般不嚴(yán)重，無需特殊處理。鼓勵(lì)患者忍受這種不良反應(yīng)，一般停藥后毛發(fā)會(huì)重新生長(zhǎng)。

八、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損傷

1.肌肉骨骼損傷：表現(xiàn)為肌肉和關(guān)節(jié)疼痛?？梢伤幬锇ㄟ拎乎０贰⒇愡_(dá)喹啉、氟喹諾酮類藥物與乙胺丁醇等。

處理方法：用非甾體類抗炎藥物治療(吲哚美辛50 mg/次，2次/d；或布洛芬400～800 mg/次，3次/d)，同時(shí)降低可疑藥物的用量；若仍然不能緩解癥狀，則停用可疑藥物；有些時(shí)候即使不予以任何干預(yù)措施，關(guān)節(jié)痛癥狀會(huì)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸緩解。

2.肌腱炎和肌腱斷裂：可疑藥物為氟喹諾酮類藥物。

處理方法：制動(dòng)，減輕關(guān)節(jié)負(fù)荷。減少用藥劑量或停用氟喹諾酮類藥物；應(yīng)用非甾體類藥物，如布洛芬400 mg/次，4次/d。氟喹諾酮類藥物引起的腱斷裂常發(fā)生在患者進(jìn)行體育鍛煉時(shí)，老年患者及并發(fā)糖尿病患者更為常見。對(duì)上述患者應(yīng)加強(qiáng)保健知識(shí)的宣傳教育，提倡合理運(yùn)動(dòng)，防止肌腱斷裂的發(fā)生。有肌腱炎癥狀的患者在采用藥物對(duì)癥治療的同時(shí)，建議使用鞋墊、支具予以保護(hù)，并配合物理治療以緩解癥狀。現(xiàn)有的臨床資料提示，使用氟喹諾酮類藥物治療MDR-TB患者發(fā)生腱斷裂相對(duì)少見；血清藥物濃度監(jiān)測(cè)有助于指導(dǎo)用藥。

九、其他

繼發(fā)皮膚、黏膜念珠菌病?？梢伤幬锇ǚZ酮類藥物、其他具有抗菌作用的抗結(jié)核藥物。

處理辦法：(1)建議局部進(jìn)行抗真菌治療或短期內(nèi)口服有效的抗真菌藥物；(2)若對(duì)上述治療的效果不明顯，建議排除其他疾病(如HIV感染)。

注意事項(xiàng)：陰道或陰莖念珠菌病、口腔念珠菌病(鵝口瘡)或皮膚褶皺處的皮膚真菌感染可在接受抗生素治療時(shí)出現(xiàn)。

耐藥結(jié)核病化療過程中對(duì)患者藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及常用藥物介紹

耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療需多種藥物聯(lián)合使用，藥品不良反應(yīng)繁多且較難預(yù)測(cè)，尤其是二線抗結(jié)核藥物，常導(dǎo)致患者從客觀上及主觀方面的停藥，不利于治療的轉(zhuǎn)歸，甚至加劇了耐藥的程度。因此，向患者進(jìn)行宣傳教育，說明堅(jiān)持治療的必要性、每種藥物可能的不良反應(yīng)和毒性反應(yīng)，以增強(qiáng)患者對(duì)可能發(fā)生的藥品不良反應(yīng)的心理準(zhǔn)備。在治療過程中，應(yīng)密切觀察藥品不良反應(yīng)，進(jìn)行及時(shí)的記錄及匯報(bào)，并進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)采取有效的預(yù)防或處理可能發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生的藥品不良反應(yīng)，最大限度地保證耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的連續(xù)性。根據(jù)WHO的建議，最好要建立國(guó)家或者地區(qū)層面的藥品不良反應(yīng)的匯報(bào)及評(píng)估體系。

表3提供了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目和時(shí)間節(jié)點(diǎn)，表4提供了處理藥品不良反應(yīng)常需使用的輔助藥物，供臨床醫(yī)師處置時(shí)參考。

重視各類藥物之間的相互作用

抗結(jié)核藥物與多種藥物存在明顯的相互作用，主要體現(xiàn)在利福霉素類藥物。有些抗結(jié)核藥物則無明顯的藥物之間的相互作用。在臨床合并用藥時(shí)須充分考慮藥物之間可能的相互作用，為了保證治療的有效性，需要了解藥物劑量如何進(jìn)行可能的調(diào)整。

一、利福霉素類藥物與其他藥物的相互作用

利福霉素類藥物可誘導(dǎo)肝藥酶細(xì)胞色素P450 3A4(CYP3A4)等酶的活性，其與以下藥物合用時(shí)可影響以下藥物的代謝，如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥、三唑類抗真菌藥、降糖藥、降脂藥、心血管系統(tǒng)(奎尼丁)藥物、環(huán)孢菌素A、三唑侖和咪達(dá)唑侖等鎮(zhèn)靜催眠藥、避孕藥、抗凝劑等，從而降低血藥濃度、影響藥效的發(fā)揮[44]。對(duì)肝藥酶的誘導(dǎo)強(qiáng)度從高到低依次為利福平、利福噴丁、利福布汀。利福布汀與甲基紅霉素、氟康唑合用時(shí)，后2種藥物可抑制以肝臟微粒體CYP介導(dǎo)的利福布汀的代謝，故可增加利福布汀及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度，從而增加其相關(guān)不良反應(yīng)(如中性粒細(xì)胞減少)的發(fā)生率；同時(shí)，在合用時(shí)甲基紅霉素的血藥濃度雖降低，但其血漿活性代謝產(chǎn)物(14-OH-甲基紅霉素)的濃度卻會(huì)增加[45]。

表3 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)表

注a：建議治療前進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，以了解患者的本底情況

表4 處理各類藥品不良反應(yīng)的常用輔助治療藥物

有研究認(rèn)為，利福布汀、利福平與貝達(dá)喹啉合用時(shí)，利福霉素類藥物可影響貝達(dá)喹啉的血漿藥物濃度，因此需要適當(dāng)調(diào)整后者的藥物劑量，以保證抗結(jié)核藥物治療的有效性[46]。

二、抗結(jié)核藥物與抗精神病類藥物的相互作用

抗精神病藥物(如抗抑郁藥物)與抗結(jié)核藥物之間具有較明顯的相互作用，如異煙肼和利奈唑胺。由于利福平會(huì)降低抗精神病藥物誘導(dǎo)酶的作用，因此兩類藥的合用容易誘發(fā)精神病的發(fā)作[47]。

三、氨基糖苷類藥物與其他藥物的相互作用

氨基糖苷類藥物在與兩性霉素B、萬古霉素、頭孢霉素、順鉑及袢利尿劑合用時(shí)，容易被誘發(fā)該類藥物的耳毒性、腎毒性不良反應(yīng)。此外，由于該類藥物有潛在的神經(jīng)肌肉阻滯作用，在與神經(jīng)肌肉阻滯劑類藥物合用時(shí)容易發(fā)生呼吸肌無力而導(dǎo)致呼吸抑制，在重癥肌無力的患者中此種不良反應(yīng)更加容易發(fā)生，建議特別在圍手術(shù)期及手術(shù)后階段應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)[48]。注意不能與多肽類藥物聯(lián)合使用。

四、氟喹諾酮類藥物與其他藥物的相互作用

含有鈣、鎂、鋁等的制酸劑能干擾氟喹諾酮類藥物的吸收、影響其藥物濃度，硫糖鋁也能影響氟喹諾酮類藥物的吸收，因此兩種藥物需要隔開2 h以上服用，防止發(fā)生相互的影響。H2受體阻斷劑卻對(duì)氟喹諾酮類藥物無明顯相互作用，因此需要同時(shí)進(jìn)行護(hù)胃治療的結(jié)核病患者盡可能使用H2受體阻斷劑，避開使用堿性制酸劑[48]。

五、其他藥物的相互作用

異煙肼是CYP3A4的弱抑制劑，可抑制抗癲癇藥物的代謝，抗癲癇藥物的使用劑量應(yīng)該適當(dāng)減量。左氧氟沙星與茶堿類藥物合用時(shí)，左氧氟沙星在體內(nèi)可通過抑制肝微粒體細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的同工酶，引起茶堿類藥物代謝減慢，血藥濃度升高，從而增加出現(xiàn)茶堿類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。左氧氟沙星也可抑制華法林的代謝，使華法林的濃度提高、抗凝作用增強(qiáng)；與口服降糖藥合用時(shí)，可引起低血糖。因此，在氟喹諾酮類藥物與上述藥物合用時(shí)，要注意由于相互作用可能產(chǎn)生的血藥濃度的改變，應(yīng)進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測(cè)與處理。

對(duì)氨基水楊酸鈉也可增強(qiáng)抗凝藥的作用，兩者合用時(shí)后者的劑量需要調(diào)整。另外，對(duì)氨基水楊酸鈉可影響利福平的吸收，導(dǎo)致利福平的血藥濃度降低，兩藥合用時(shí)需要間隔至少6 h。

氯法齊明是細(xì)胞色素P450同工酶即CYP3A4酶的抑制劑，而貝達(dá)喹啉是CYP3A4酶作用的底物，因此兩者在聯(lián)合使用治療MDR-TB時(shí)氯法齊明可能會(huì)增加貝達(dá)喹啉的濃度，從而可能增加其不良反應(yīng)的發(fā)生。雖然一項(xiàng)研究未獲得明顯證據(jù)，但仍然不能排除氯法齊明對(duì)貝達(dá)喹啉可能造成的影響[49]。

利奈唑胺在臨床使用時(shí)可出現(xiàn)中輕度的單胺氧化酶非選擇性的抑制作用，故利奈唑胺在與其他含5-HT制劑合用時(shí)，可能會(huì)增加體內(nèi)5-HT的濃度而引發(fā)5-HT的毒性作用，稱之為5-HT綜合征[50-51]，表現(xiàn)為精神、植物神經(jīng)肌肉的改變，癥狀嚴(yán)重者常危及生命，因此利奈唑胺應(yīng)該盡量避免與含5-HT類的藥物合用；假若不得不合用，則需要警惕可能潛在發(fā)生的不良反應(yīng)。

小 結(jié)

耐藥結(jié)核病的藥品不良反應(yīng)的處理對(duì)保證耐藥結(jié)核病患者進(jìn)行順利及有效的治療至關(guān)重要。首先，要熟悉所有抗結(jié)核藥物可能會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)的特征；其次，在發(fā)生了不良反應(yīng)后，以最快的速度判斷可疑藥物的種類、癥狀的嚴(yán)重程度，以及準(zhǔn)確把握處理的方法和停藥指征。在處理各個(gè)系統(tǒng)的藥品不良反應(yīng)時(shí)，需要多學(xué)科會(huì)診進(jìn)行聯(lián)合治療，熟悉常用的抗結(jié)核藥物的相互作用及藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，了解以上各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)能有效地預(yù)防及治療不良反應(yīng)的發(fā)生。

參與編寫人員同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心(肖和平、范琳、沙巍、楊馳)；中國(guó)防癆協(xié)會(huì)(成詩(shī)明)；廣州市胸科醫(yī)院(譚守勇、鄺浩斌)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(李琦、初乃惠、高微微)；復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室(徐飚)；中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心(姜世聞)；解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 全軍結(jié)核病研究所(吳雪瓊、王仲元)；重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結(jié)核科(嚴(yán)曉峰)；西安市胸科醫(yī)院結(jié)核科(任斐)；福建省福州肺科醫(yī)院結(jié)核科(陳曉紅)；黑龍江省傳染病防治院結(jié)核科(金龍)；河南省胸科醫(yī)院結(jié)核科(劉新)；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科(張文宏、朱利平、邵凌云)，消化科(丁偉群)，血液科(陳彤)，內(nèi)分泌科(楊葉虹)，骨科(陳飛雁)，心內(nèi)科(山纓)，皮膚科(駱肖群)，神經(jīng)內(nèi)科(盧家紅)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎內(nèi)科(丁峰)