王 玉 朱振洪 楊潔紅 萬海同

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053）

丹紅注射液是由丹參和紅花組成的中藥復(fù)方注射劑。銀杏達莫注射液是由銀杏葉的有效成分加入小劑量雙嘧達莫制成。現(xiàn)代研究顯示二藥均具有相似的藥理活性，如保護血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、抗炎、抗氧化等，且都廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病。有研究對二者的治療效果進行比較，但結(jié)論不一。本研究采用Meta分析系統(tǒng)評價丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療心腦血管疾病的有效性、安全性、經(jīng)濟性，以期為醫(yī)師、患者和醫(yī)療服務(wù)付費方在優(yōu)選治療方案或高效配置醫(yī)療資源方面提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

以 “腦梗死”“冠心病心絞痛”“血管性癡呆”“丹紅注射液”“銀杏達莫注射液”“Danhong injection”“Dan hong injection”“ginkgo-dipyridamole injection”“ginkgo dipyridamole injection”為檢索詞對丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療心腦血管疾病的臨床試驗進行文獻檢索。檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Corchrane Library、Springer。同時檢索相關(guān)期刊與會議論文。檢索時限為2000年1月1日至2017年11月10日。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

參照國家循證醫(yī)學(xué)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊標(biāo)準(zhǔn)制定，各病癥納入標(biāo)準(zhǔn)見表1。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

針對不同病癥預(yù)先設(shè)定數(shù)據(jù)提取表格，建立相應(yīng)病癥資料提取數(shù)據(jù)庫，提取的數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年份、用藥方法、病例年齡、療程、結(jié)局指標(biāo)等，分歧時通過查閱文獻、討論或征求第三方意見解決。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的系風(fēng)險評估工具對納入研究的方法學(xué)進行質(zhì)量評價。對異常值數(shù)據(jù)予以不計入相應(yīng)的統(tǒng)計圖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。分類變量使用比值比（OR）或相對危險度（RR），連續(xù)性資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，同時給出其95%的置信區(qū)間（CI）。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析。若I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

1.5 成本確定及成本效果分析

本研究屬文獻研究，故藥物經(jīng)濟學(xué)分析成本只包含用藥成本，并對用藥成本進行貼現(xiàn)。成本數(shù)據(jù)來源于http：//www.china-yao.com/藥品價格 315 網(wǎng)（2017 年 11月）。通過文獻檢索收集成本、效果數(shù)據(jù)，進行丹紅注射液和銀杏達莫注射液隨機對照臨床試驗的藥物經(jīng)濟學(xué)評價。療效比較無統(tǒng)計學(xué)差異，采用最小成本法分析（MCA）；有統(tǒng)計學(xué)差異，采用成本效果分析（CEA）以評價其藥物經(jīng)濟性。

表1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

根據(jù)制定的檢索策略在相關(guān)的數(shù)據(jù)庫進行檢索。經(jīng)過初篩后的文獻78篇。全文閱讀后共納入16篇文獻。其中，腦梗死納入文獻9篇［8-16]，冠心病心絞痛納入文獻 3 篇［17-19]，血管性癡呆納入文獻 4 篇［20-23]。 對納入本研究的文獻使用Jadad改良版量表進行質(zhì)量評價，16 篇文獻中，4 分以上的研究 4 篇［11，14，20-21]。納入文獻基本情況及質(zhì)量評分見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 兩種注射液治療腦梗死Meta分析結(jié)果 9篇［8-16]涉及治療腦梗死文獻的系統(tǒng)評價中，納入臨床療效、NIHSS評分、血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細胞比容、紅細胞變形指數(shù)7個指標(biāo)，結(jié)果表明：丹紅注射液治療腦梗死，其臨床療效、NIHSS評分、血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切均優(yōu)于銀杏達莫注射液組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但在紅細胞比容、紅細胞變形指數(shù)方面，二者并無顯著差異（P=0.05和P＞0.05），見圖 1，圖 2。

表2 納入文獻基本情況及質(zhì)量評分

圖1 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療腦梗死療效比較森林圖

2.2.2 兩種注射液治療冠心病心絞痛Meta分析結(jié)果3篇［17-19]涉及治療冠心病心絞痛文獻的系統(tǒng)評價中，納入心絞痛療效、心電圖療效指標(biāo)，結(jié)果表明：丹紅注射液治療冠心病心絞痛心電圖療效，與銀杏達莫注射液比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在治療冠心病心絞痛臨床療效方面，與銀杏達莫注射液相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖 3，圖 4。

圖2 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療腦梗死亞組分析森林圖

圖3 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療冠心病心絞痛療效比較森林圖

圖4 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療冠心病心絞痛心電圖療效比較森林圖

2.2.3 兩種注射液治療血管性癡呆Meta分析結(jié)果 4篇［20-23]涉及治療血管性癡呆文獻的系統(tǒng)評價中，納入臨床療效、ADL評分等指標(biāo)，結(jié)果表明：丹紅注射液在治療血管性癡呆的臨床療效與銀杏達莫注射液無顯著差異（P＞0.05），但在ADL評分方面，丹紅注射液優(yōu)于銀杏達莫注射液（P＜0.05），見圖 5，圖 6。

圖5 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療血管性癡呆療效比較森林圖

圖6 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療血管性癡呆ADL量表評分比較森林圖

2.2.4 不良反應(yīng)分析 丹紅注射液與銀杏達莫注射液均無相關(guān)病例。丹紅注射液與銀杏達莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆3個病證的療效系統(tǒng)分析結(jié)果見圖7。

2.2.5 發(fā)表偏倚分析 從丹紅注射液與銀杏達莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆療效的漏斗圖來看，分布遠離橫軸且較集中，說明本研究樣本量較大，標(biāo)準(zhǔn)誤較少，呈對稱的漏斗狀偏倚較少。見圖8。

圖7 丹紅注射液與銀杏達莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆的Meta分析

圖8 丹紅注射液與銀杏達莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆療效的漏斗圖

2.3 藥物經(jīng)濟學(xué)評價

2.3.1 用藥方案成本 試驗組藥物為山東步長制藥有限公司生產(chǎn)的丹紅注射液 （國藥準(zhǔn)字號：Z20026866），10 mL/支，推薦零售價47.8元，銀杏達莫注射液為貴州益佰制藥股份有限公司（國藥準(zhǔn)字號：H52020032），10 mL/支，推薦零售價28.9元。

2.3.2 成本-效果分析 根據(jù)藥物經(jīng)濟學(xué)分析的原則，對于Meta分析中無統(tǒng)計學(xué)差異的效果指標(biāo)采用最小成本法分析，有統(tǒng)計學(xué)差異的效果指標(biāo)采用成本-效果分析，并進行增量成本-效果分析。通過增量成本-效果分析發(fā)現(xiàn)，與銀杏達莫注射液相比，丹紅注射液在治療腦梗死療效、冠心病心絞痛的心電圖療效及血管性癡呆療效中，每增加1個療效，分別需多花0.56、1.32、5.67元。根據(jù)WHO關(guān)于藥物經(jīng)濟學(xué)評價的推薦意見：增量成本效果比（ICER）＜人均GDP，增加的成本完全值得，人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受，ICER＞3倍人均GDP時，增加的成本不值得［24]。 《中國統(tǒng)計年鑒（2017 年）》中 2017 年人均 GDP為579863元。因此，與銀杏達莫注射液相比，丹紅注射液在治療腦梗死臨床療效、冠心病心絞痛的心電圖療效以及治療血管性癡呆療效方面，增加的成本完全值得，更具有成本-效果優(yōu)勢。具體成本-效果分析及增量成本-效果分析結(jié)果見表3。

2.3.3 敏感性分析 現(xiàn)假設(shè)該藥品價格降低10%，治療效果不變，對此進行敏感性分析，結(jié)果顯示，當(dāng)藥品價格降低10%時，丹紅注射液治療腦梗死的藥物經(jīng)濟學(xué)分析結(jié)果不變。表明本研究的藥物經(jīng)濟學(xué)分析結(jié)果穩(wěn)定可靠，具體分析結(jié)果見表4。

表3 藥物經(jīng)濟學(xué)比較結(jié)果

表4 不同用藥方案成本-效果的敏感性分析

3 討 論

3.1 Meta分析結(jié)論

心腦血管疾病是人類的重要死因和慢性病管理的重點之一。有研究表明我國心血管藥品采購花費第一位藥物類別是心腦血管循環(huán)改善藥，其中包含大量中成藥［25-26]。可見開展中成藥治療心腦血管疾病方面的循證及藥物經(jīng)濟學(xué)研究迫在眉睫，且到目前為止，還未有研究對其做全面的藥物經(jīng)濟學(xué)評價。

丹紅注射液源于中藥丹參、紅花，大量臨床研究證實其具有改善微循環(huán)、抗栓、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注損傷、清除自由基、抑制內(nèi)皮素釋放、阻滯鈣通道等作用，在藥理活性上體現(xiàn)出多靶點、多環(huán)節(jié)作用的特點［27]。銀杏達莫注射液是我國心腦血管疾病治療應(yīng)用較為成熟的藥物，其中的銀杏總黃酮可擴張冠脈血管、腦血管，雙嘧達莫可抑制血小板聚集，其作用、用途與丹紅注射液相近［28]，因此選擇銀杏達莫注射液作為對照。Meta分析結(jié)果顯示，丹紅注射液治療腦梗死，其臨床療效、NIHSS評分、血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細胞比容、紅細胞變形指數(shù)均優(yōu)于銀杏達莫注射液組；丹紅注射液在治療冠心病心絞痛心電圖療效方面，優(yōu)于銀杏達莫注射液，而在治療冠心病心絞痛臨床療效方面，與銀杏達莫注射液相比無統(tǒng)計學(xué)差異；丹紅注射液在治療血管性癡呆的臨床療效與ADL評分方面，均優(yōu)于銀杏達莫注射液對照組。在不良反應(yīng)方面，丹紅注射液與銀杏達莫注射液均無相關(guān)病例。

3.2 藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)論

根據(jù)成本-效果分析結(jié)果顯示，與銀杏達莫注射液相比，丹紅注射液在治療腦梗死臨床療效、冠心病心絞痛的心電圖療效以及治療血管性癡呆療效方面，更具有成本-效果優(yōu)勢。且增量成本-效果分析結(jié)果也證實了這一點。本研究通過將藥物成本降低10%進行敏感性分析，其結(jié)果與藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果一致，亦證明了丹紅注射液具有良好的經(jīng)濟性，因此患者在藥物選擇上需要權(quán)衡。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)，丹紅注射液為治療腦梗死、冠心病心絞痛的安全、有效方案，且較銀杏達莫注射液更為經(jīng)濟。受限于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，上述結(jié)論尚需今后開展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗證。