金元虹　潘炯偉

[摘要] 目的 探討晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼片治療的效果。 方法 選取2015年1月～2017年5月于我院行化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者55例，其中應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合順鉑治療的27例患者為常規(guī)組，加用甲磺酸阿帕替尼治療的28例患者為干預(yù)組。觀察患者的治療效果、相關(guān)指標(biāo)變化、不良反應(yīng)及生存質(zhì)量。 結(jié)果 干預(yù)組患者的ORR、DCR、不良反應(yīng)總發(fā)生率及生存質(zhì)量均高于常規(guī)組（P<0.05）;兩組患者治療后的CEA、VEGF和MMP-9水平均低于治療前（P<0.05），且干預(yù)組患者治療后CEA、VEGF和MMP-9水平更低（P<0.05）。 結(jié)論 甲磺酸阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果顯著。

[關(guān)鍵詞] 肺癌;非小細(xì)胞肺癌;晚期;甲磺酸阿帕替尼

[中圖分類號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）10-0112-04

Analysis on the clinical effect of apatinib mesylate tablet in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

JIN Yuanhong? ?PAN Jiongwei

Department of Respiratory Medicine，Lishui Peoples Hospital in Zhejiang Province，Lishui? ?323000，China

[Abstract] Objective To investigate the effect of lapatinib mesylate tablets in the patients with advanced non-small cell lung cancer. Methods A total of 55 patients with advanced non-small cell lung cancer who were given chemoth·erapy in our hospital from January 2015 to May 2017 were selected. Among them， 27 patients who were given paclitaxel combined with cisplatin for treatment were assigned to the conventional group. 28 patients who were given apatinib mesylate for treatment were assigned to the intervention group. The patient's therapeutic effect， related index changes， adverse reactions and quality of life were observed. Results ORR， DCR， total incidence rate of adverse reactions and quality of life in the intervention group were higher than those in the conventional group（P<0.05）; the levels of CEA， VEGF and MMP-9 in the two groups after treatment were lower than those before treatment（P<0.05）. Patients in the intervention group had lower levels of CEA， VEGF， and MMP-9 after treatment（P<0.05）. Conclusion The clinical effect of lapatinib mesylate in the treatment of advanced non-small cell lung cancer is significant.

[Key words] Lung cancer;Non-small cell lung cancer;Advanced;Lapatinib mesylate

肺癌是呼吸系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均較高，有統(tǒng)計(jì)資料顯示，2012年全球新增肺癌患者180萬例，在全球新增癌癥患者中所占的比例高達(dá)13%[1]。肺癌有非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌之分，約80%的患者為非小細(xì)胞肺癌，又有腺癌和鱗癌兩種亞型，因非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞具有生長和分裂較慢、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移晚的特點(diǎn)，56%以上患者就診時(shí)已出現(xiàn)不同程度的轉(zhuǎn)移[2]。甲磺酸阿帕替尼片是一種抗血管生成的靶向藥物，已在胃癌、肝癌等惡性腫瘤治療中取得了較好的效果，為了研究其在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2017年5月于我院行化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者55例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)、病理組織學(xué)等檢查方法確診，并排除合并慢性基礎(chǔ)性疾病干擾治療效果、肝腎功能異常、合并其他原發(fā)性腫瘤、Karnofsky功能狀態(tài)評分<60分、3分≤PS評分≤5分及終末期耐受性差者。

依治療方法的不同將55例患者分為常規(guī)組（n=27）和干預(yù)組（n=28）。常規(guī)組男17例，女10例;年齡43～81歲，平均（59.74±5.28）歲;腫瘤直徑2.45～5.61 cm，平均（3.17±0.52）cm;病理類型：腺癌16例，鱗癌11例;病理分期：Ⅲ期8例，Ⅳ期19例;組織分化程度：高分化2例、中分化9例和低分化16例。干預(yù)組男18例，女10例;年齡42～81歲，平均（59.72±5.31）歲;腫瘤直徑2.44～5.63 cm，平均（3.18±0.53）cm;病理類型：腺癌17例，鱗癌11例;病理分期：Ⅲ期9例，Ⅳ期19例;組織分化程度：高分化2例、中分化10例和低分化16例。兩組患者一般資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2治療方法

常規(guī)組：患者應(yīng)用紫杉醇注射液（上海創(chuàng)諾制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20103297）聯(lián)合順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H2004 0813）進(jìn)行化療，即75 mg/m2的紫杉醇和25 mg/m2順鉑靜脈滴注，連續(xù)用藥3周為1個(gè)療程，停藥1 d再繼續(xù)下1個(gè)療程的治療。

干預(yù)組：患者加用甲磺酸阿帕替尼片治療，即850 mg的甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20140103）口服，每天1次，連續(xù)用藥3周為1個(gè)療程，停藥1 d再繼續(xù)下1個(gè)療程的治療。

所有患者均連續(xù)進(jìn)行4個(gè)療程的治療，同時(shí)給予補(bǔ)液、止嘔、糾正水電解質(zhì)紊亂等支持治療，治療過程中對患者的呼吸、心率和血壓等生命體征進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)測。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者的治療效果、相關(guān)指標(biāo)[血清癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）]變化、不良反應(yīng)及生存質(zhì)量。

所有患者4個(gè)療程的治療結(jié)束后，以實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECISF）[3-4]為依據(jù)，對患者的近期療效進(jìn)行評估，主要分為4個(gè)級別，患者所有病灶均消失為完全緩解（CR）、患者腫瘤體積縮小≥30%為部分緩解（PR）、患者腫瘤體積有縮小但<30%為疾病穩(wěn)定（SD）、患者腫瘤體積增加≥20%或未見新病灶為疾病進(jìn)展（PD），CR和PR患者在所有患者中所占的百分比為客觀反映率（ORR），CR、PR和SD患者在所有患者中所占的百分比為疾病控制率（DCR）。

治療前后抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 mL，離心后取上清液，應(yīng)用放射免疫法檢測患者CEA水平，應(yīng)用酶聯(lián)免疫法檢測患者的VEGF和MMP-9水平。

以美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-TCT）[5]為依據(jù)，對患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評估。

以歐洲癌癥研究與治療組織（E-OR-TC）編制的生存質(zhì)量核心問卷（QLQ-C30）[6-7]為依據(jù)，評估患兒的生存質(zhì)量，量表主要包括5個(gè)功能量表[軀體功能（PF）、角色功能（RF）、情緒功能（EF）、認(rèn)知功能（CF）和社會(huì)功能（SF）]、3個(gè)癥狀量表[疲乏（FA）、惡心嘔吐（NV）和疼痛（PA）]、6個(gè)單項(xiàng)測量項(xiàng)目和1個(gè)整體生存質(zhì)量量表（GQL），共30個(gè)條目，功能量表和整體生存質(zhì)量量表的評分高低與患兒功能、生存質(zhì)量的優(yōu)良呈正相關(guān)，癥狀量表和單項(xiàng)測量項(xiàng)目的評分高低與患兒癥狀、單項(xiàng)測量項(xiàng)目的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)錄入SPSS18.0軟件數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

干預(yù)組患者的ORR和DCR均明顯高于常規(guī)組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者治療后的CEA、VEGF和MMP-9水平均明顯低于治療前（P<0.05），且干預(yù)組患者治療后CEA、VEGF和MMP-9水平更低（P<0.05）。見表2。

2.3兩組不良反應(yīng)比較

干預(yù)組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯高于常規(guī)組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組生存質(zhì)量比較

干預(yù)組患者各功能量表評分和整體生存質(zhì)量量表評分均明顯高于常規(guī)組（P<0.05），各癥狀量表評分和各單項(xiàng)測量項(xiàng)目評分均明顯低于常規(guī)組（P<0.05）。見表4。

3 討論

晚期非小細(xì)胞肺癌是一種復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)均比較高的惡性病變，與遺傳、環(huán)境及二手煙等因素的關(guān)系密切，臨床治療難度較大[8]，近年來，一線化療方案失敗后，臨床醫(yī)師和患者多采用2線方案進(jìn)行治療，但療效欠佳，有學(xué)者提出了啟動(dòng)三線化療方案，即靶向治療，以減緩肺癌進(jìn)展、改善患者生存質(zhì)量的措施[9]。

惡性腫瘤組織的生長需要血液提供營養(yǎng)和氧氣，其生長過程中產(chǎn)生的一氧化碳、尿酸和肌酐等代謝產(chǎn)物也需要經(jīng)血液運(yùn)輸排出，若抑制了新生血管的生成，當(dāng)腫瘤體積達(dá)到一定大小，其原有的血液供應(yīng)不足以滿足腫瘤細(xì)胞代謝的需要，引起腫瘤組織缺氧，惡性腫瘤組織的生長因營養(yǎng)和氧氣的缺乏而受到抑制，進(jìn)一步引起腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。

Folkman教授在1971年提出了腫瘤的生長主要依賴于腫瘤血管的形成，并指出未來腫瘤的治療將以“抗腫瘤血管生成”為主，之后的30多年抗血管生成成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向[11]。分子靶向治療是對腫瘤增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程相關(guān)信號(hào)通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行干擾或阻斷，以控制腫瘤的生長。VEGF及其受體（VEGFRs）在多種腫瘤血管內(nèi)皮及淋巴管中的表達(dá)較高，為臨床腫瘤靶向治療提供了新方向，而VEGFR2是VEGF介導(dǎo)的血管生成通路的主要介質(zhì)[12]，故靶向治療的主要機(jī)制是將激活的和游離狀態(tài)的VEGF濃度降低，將VEGF與VEGFR-2信號(hào)間的傳導(dǎo)通路切斷。

血管的生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)中具有重要的作用，其中VEGF對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有刺激作用，可增加腫瘤微血管的通透性，有助于腫瘤血管的生成，誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，是血管生成因子中作用最強(qiáng)的一種[13]，同時(shí)VEGF可激活腫瘤細(xì)胞上的酪氨酸激酶受體，血管內(nèi)皮生長因子受體-1（VEGFR-1）具有正調(diào)控單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞遷移的效果、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）主要在淋巴細(xì)胞內(nèi)表達(dá)、血管內(nèi)皮生長因子受體-3（VEGFR-3）主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，在血管發(fā)生和生成中起著重要的作用[14]。

甲磺酸阿帕替尼是一種我國自主研發(fā)的化學(xué)名稱為甲磺酸N-[4-（氰基環(huán)戊基）苯基]{2-[（4-吡啶甲基）氨基]（3-吡啶）}甲酰胺（C25H27N503S）、具有獨(dú)立產(chǎn)權(quán)的新型分子[15]，也是分子量為493.58Da的酪氨酸酶抑制劑，對VEGFR-2的選擇性較高，明顯優(yōu)于同類小分子酪氨酸激酶抑制劑，且對c-kit和c-src酪氨酸激酶具有輕度抑制作用[16]，國家食品藥品管理監(jiān)督總局于2014年10月17日批準(zhǔn)其作為國家1.1類新藥上市[17]，也是全球首個(gè)被證實(shí)晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后安全有效的小分子抗血管生成的靶向藥物[18]。

此外，甲磺酸阿帕替尼可作用于VEFG受體細(xì)胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致酪氨酸激酶失活，阻斷了VEGF與VEGFR-2的結(jié)合，減少了VEGF的生成，通過對血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖的抑制作用發(fā)揮抑制腫瘤血管的功能，故也被稱為VEGFR-2抑制劑[19]。本次研究中，干預(yù)組患者加用甲磺酸阿帕替尼治療后，ORR、DCR及生存質(zhì)量均高于常規(guī)組（P<0.05），CEA、VEGF和MMP-9水平低于常規(guī)組（P<0.05）。但本研究中，干預(yù)組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯高于常規(guī)組（P<0.05），說明甲磺酸阿帕替尼的不良反應(yīng)以高血壓、口腔黏膜炎、手足綜合征和蛋白尿?yàn)橹?，但均較輕，后三者多是組織中維生素缺乏引起的，治療中給予大劑量維生素B6可緩解[20];高血壓患者給予合理的降壓藥行2周降壓治療即可控制。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌可提高治療效果和生存質(zhì)量，降低CEA、VEGF和MMP-9水平，雖不良反應(yīng)較多，但給予對癥處理后可緩解，臨床需行進(jìn)一步，探究甲磺酸阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的長期療效及引起不良反應(yīng)主要因素，以為臨床晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療提供更為可靠的依據(jù)。

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