陳浙麗　倪琳　沈鑫華　雷禮磊　那萬秋　潘新根　陳科　何衛(wèi)亮

[摘要] 目的 探討病程對(duì)老年2型糖尿病患者認(rèn)知功能及相關(guān)危險(xiǎn)因素的影響。 方法 選擇2型糖尿病患者193例，按病程分為四組：新診斷組、病程1年以內(nèi)組、病程1～5年組和病程>5年組。比較各組間一般臨床特征、生化指標(biāo)和神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)量表得分。 結(jié)果 年齡（P=0.024）、治療方法（P<0.001）以及總膽固醇（P=0.037）在各病程組間存在顯著性差異。以認(rèn)知功能障礙作為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病病程（OR=1.205，95%CI=1.128～1.286）和藥物治療（OR=2.931，95%CI=1.067～8.053）與認(rèn)知功能障礙存在關(guān)聯(lián)性。 結(jié)論 老年2型糖尿病患者存在認(rèn)知功能障礙，糖尿病病程是重要的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;認(rèn)知功能;阿爾茨海默病;危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）10-0090-05

Effect of disease course on the cognitive function and related risk factors in the elderly patients with type 2 diabetes

CHEN Zheli1? ?NI Lin2? ?SHEN Xinhua1? ?LEI Lilei1? ?NA Wanqiu1? ?PAN Xin'gen1? ?CHEN Ke1? ?HE Weiliang1

1.Department of Psychiatry， Huzhou Third People's Hospital in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China; 2.Department of Endocrinology， Huzhou First People's Hospital in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of disease course on cognitive function and related risk factors in elderly patients with type 2 diabetes. Methods A total of 193 patients with type 2 diabetes were selected and divided into 4 groups according to the course of disease， the new diagnosis group， the group of the course of disease within 1 year， the group of the course of disease between 1-5 years and the group of the course of disease over 5 years. The general clinical features， biochemical indicators and neuropsychological test scores among the groups were compared. Results Age（P=0.024）， treatment methods （P<0.001）， and total cholesterol （P=0.037） were significantly different among the groups of different courses of disease. Logistic regression analysis using cognitive dysfunction as a dependent variable revealed that the course of diabetes（OR=1.205， 95%CI=1.128-1.286） and medical treatment （OR=2.931， 95%CI=1.067-8.053） was associated with cognitive dysfunction. Conclusion There is a cognitive dysfunction in the elderly patients with type 2 diabetes， and the course of diabetes is an important risk factor.

[Key words] Type 2 diabetes; Cognitive function; Alzheimer's disease; Risk factors

在人口老齡化的大背景下，糖尿病和癡呆等疾病已成為影響健康的重大問題。如何科學(xué)地對(duì)待以及預(yù)防老齡化疾病如阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）已經(jīng)成為該領(lǐng)域研究的重要課題。而輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）作為AD的預(yù)警信號(hào)，也早已成為了人們共同關(guān)心的課題。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，雖然MCI發(fā)病率（14%左右）遠(yuǎn)高于癡呆的發(fā)病率（1%左右），但MCI具有更高的預(yù)防和干預(yù)價(jià)值，可提前采取措施，盡可能減少癡呆的發(fā)生[1]。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）則是一種累及腎臟、心血管、視網(wǎng)膜、甚至大腦等多個(gè)器官結(jié)構(gòu)和功能改變的疾病，亦可損害患者的認(rèn)知功能。目前許多研究均肯定了糖尿病與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系。本研究旨在觀察老年糖尿病患者中，糖尿病病程對(duì)認(rèn)知功能及相關(guān)危險(xiǎn)因素的影響。旨在為防治老年T2DM認(rèn)知功能障礙、減少疾病負(fù)擔(dān)提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年11月～2015年11月在湖州市第三人民醫(yī)院和湖州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的老年2型糖尿病患者193例，其中男93例，女100例，年齡（69.45±5.40）歲。根據(jù)糖尿病病程分四組，第一組：新診斷T2DM老年患者;第二組：糖尿病病程≤1年組老年患者;第三組：糖尿病病程1～5年組老年患者;第四組：糖尿病病程≥5年組老年患者。其中，新診斷組21例，男11例，女10例;1年以內(nèi)組30例，男17例，女13例;1～5年組37例，男18例，女19例;>5年組95例，男47例，女48例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診符合2型糖尿病的年齡60歲及以上的老年患者;所有研究對(duì)象均簽署知情同意書;研究方案通過湖州市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者有嚴(yán)重視力、聽力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙或其他嚴(yán)重影響進(jìn)一步檢查的情況;（2）慢性酒精中毒或藥物成癮史的患者，有急性和難以控制的疾病的患者;（3）甲狀腺功能減退患者，嚴(yán)重心、肝、腎功能不全患者，惡性腫瘤患者;（4）有精神分裂癥、單純的明顯抑郁癥狀的患者;（5）患者或其法定監(jiān)護(hù)人不愿意參與本研究。

1.2 方法

1.2.1 一般情況調(diào)查表? 姓名、性別、年齡、受教育年限（年）、總病程（月），合并軀體疾?。ò▌?dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)、冠心病、腦卒中、慢性肺部疾病等）、血管危險(xiǎn)因素（既往或現(xiàn)在吸煙、高血壓、高血脂）。所有研究對(duì)象清晨進(jìn)行常規(guī)體檢測(cè)血壓、身高、體重、計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）、生化檢查等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)? 禁食8～12 h后抽空腹靜脈血，檢測(cè)空腹血糖（FPG）（GOD-POD法）、糖化血紅蛋白（HBA1c）（離子交換高速液體色層分析法，HLC-72397糖化分析儀）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）[酶試劑測(cè)定法，Cobas000c701（502）]、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）（均相酶比色法）。

1.2.3 神經(jīng)心理量表評(píng)估? 對(duì)所有的患者進(jìn)行相關(guān)神經(jīng)心理量表測(cè)驗(yàn)，并由專業(yè)人員統(tǒng)一完成。量表主要包括簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查（the mini-mental state Examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（the montreal cognitive assessment，MoCA）、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（順背，倒背，總數(shù)）、連線測(cè)驗(yàn)A、B（trail making test，TMT-A，TMT-B），臨床癡呆量表（clinical dementia rating，CDR）和總體衰退量表（global deteriorate scale，GDS）。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 2型糖尿病和高血壓的判定方法? 2型糖尿病的判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）制定的診療標(biāo)準(zhǔn)，2型糖尿病8 h空腹靜脈血糖 ≥7.0 mmol/L和（或）餐后2 h靜脈血糖 ≥11.1 mmol/L或有明確2型糖尿病史[2]。記錄降糖治療的方法，包括口服降糖藥物，胰島素治療，兩者聯(lián)合使用。

1.3.2 高血壓的判定標(biāo)準(zhǔn)? 根據(jù)美國(guó)高血壓指南（美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告，JNC-Ⅶ）標(biāo)準(zhǔn)，高血壓為連續(xù) 2 次在靜息狀態(tài)下收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg，或有明確高血壓病史[3]。

1.3.3 觀察指標(biāo)? 對(duì)四組研究對(duì)象進(jìn)行FPG、HBA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C檢測(cè)和神經(jīng)心理量表（MMSE、MoCA、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、TMT-A、TMT-B、CDR、GDS）評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）描述，并采用方差分析進(jìn)行組間比較，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）[MD（QR）]描述，并采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比[n（%）]進(jìn)行描述，并采用χ2檢驗(yàn)，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析性別、年齡、受教育程度、糖尿病病程、高血壓、吸煙、合并軀體疾病及各項(xiàng)生化指標(biāo)與認(rèn)知功能障礙的關(guān)聯(lián)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各病程組一般資料比較

各病程組之間年齡以及治療方法存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01），其他指標(biāo)（性別、受教育程度、吸煙情況、BMI、高血壓患病比例、合并軀體疾病數(shù)量）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表1。

2.2 各病程組生化指標(biāo)比較

各病程組之間僅總膽固醇存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.037），其他生化指標(biāo)（SBP、DBP、FPG、LDL-C、HDL-C、TG和HBA1c）均無顯著差異（P>0.05），見表2。

2.3 各病程組神經(jīng)心理量表比較

認(rèn)知功能評(píng)估、認(rèn)知功能障礙：MMSE總分≥24分，CDR=0.5或GDS=2～3級(jí)，兩項(xiàng)同時(shí)成立，或者M(jìn)MSE總分<24分，CDR≥1，GDS≥4級(jí)，滿足三項(xiàng)之一。認(rèn)知功能正常：MMSE總分≥24分，CDR=0，GDS=1級(jí)，三項(xiàng)同時(shí)成立。各病程組之間MMSE（P<0.01）、MoCA（P<0.01）、 倒背（P=0.005）、總數(shù)（P=0.01）、TMT-A（P<0.01）和TMT-B（P<0.01）量表得分均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)知功能障礙亦存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=44.178，P<0.001），順背得分無顯著差異（P=0.075），見表3。

2.4 Logistic回歸分析

以性別、年齡、受教育程度、糖尿病病程、高血壓、吸煙、合并軀體疾病，各項(xiàng)生化指標(biāo)作為自變量，以認(rèn)知功能障礙作為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析。Logistic結(jié)果顯示，糖尿病病程（OR=1.205，95%CI=1.128～1.286）、藥物治療（OR=2.931，95%CI=1.067～8.053）與認(rèn)知功能障礙存在關(guān)聯(lián)性，見表4。

3 討論

3.1 老年2型糖尿病患者存在認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知功能障礙是由一定因素誘發(fā)，多種因素聯(lián)合作用所致的神經(jīng)功能減退，可能與炎癥狀態(tài)、中樞膽堿能功能減退、應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)甾體類激素水平等有關(guān)[4]。國(guó)外隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn) T2DM 與認(rèn)知功能減退相關(guān)[5-6]，胰島素抵抗和高胰島素血癥與認(rèn)知功能減退或阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的危險(xiǎn)性具有相關(guān)性[7-8]，揭示長(zhǎng)期患有DM的患者易出現(xiàn)輕中度認(rèn)知功能損害，其中14.89%發(fā)展為AD。

Miles等在1922年首次提出了DM患者存在記憶、思維、計(jì)算等能力減退的現(xiàn)象，因此DM對(duì)人們認(rèn)知功能的影響引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注[9]。此后許多相關(guān)研究均表明DM能夠增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。DM患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制并未完全明確，目前相關(guān)研究表明可能與高血糖毒性損傷神經(jīng)細(xì)胞有關(guān);糖尿病與腦血管內(nèi)皮損傷有關(guān);長(zhǎng)期使用胰島素會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變;高血糖可以啟動(dòng)氧化應(yīng)激系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致一些細(xì)胞因子含量升高，引起的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致大腦的損傷等[13]。朱奕潼等[14]認(rèn)為，對(duì)2型糖尿病患者血管并發(fā)癥進(jìn)行干預(yù)，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，大腦繼而成為糖代謝異常的又一靶器官，所以認(rèn)知功能損害多發(fā)生在DM患者的晚期。Mortby ME等[15]的研究表明，正常高值血糖水平可加速大腦萎縮和認(rèn)知功能的下降，故有效控制血糖水平是預(yù)防認(rèn)知功能下降的重要手段之一。

3.2 病程對(duì)老年2型糖尿病患者存在認(rèn)知功能障礙的影響

本次研究結(jié)果表明，2型糖尿病病程是患者認(rèn)知障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素，隨著病程延長(zhǎng)，認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在不斷增加。許多相關(guān)研究同樣得出了糖尿病病程是認(rèn)知功能障礙的重要危險(xiǎn)因素的結(jié)論[15，16]。DM患者認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為記憶、學(xué)習(xí)、思維能力以及語言表達(dá)能力的減退[17]。Cosway R等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，DM病程與修訂韋氏記憶量表中的詞語記憶、即刻以及延遲記憶等明確相關(guān)。隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，糖尿病微血管病變的發(fā)病率和進(jìn)展程度明顯增加。Logroscino G等[19]研究表明，老年2型糖尿病患者的基線認(rèn)知功能測(cè)試得分低于非糖尿病患者，并且在隨訪過程中出現(xiàn)了認(rèn)知功能損害程度加重的風(fēng)險(xiǎn)。傅松波等[20]的研究表明，T2MD患者中，年齡≥60歲組在MMSE、記憶力、注意力、計(jì)算能力等多項(xiàng)結(jié)果中得分均低于年齡<60歲組。Cukierman T等[21]對(duì)T2MD患者進(jìn)行隨訪，研究結(jié)果表明，患認(rèn)知功能障礙的比例隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸增大。這可能是由于年齡的增長(zhǎng)，導(dǎo)致神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)功能發(fā)生變化，灰質(zhì)密度和白質(zhì)的完整性均受到了影響，因此發(fā)生了認(rèn)知功能的減退。因此病程越長(zhǎng)的糖尿病患者越應(yīng)該得到醫(yī)護(hù)人員的充分重視。

3.3 胰島素治療與2型糖尿病的認(rèn)知功能的關(guān)系

認(rèn)知功能依賴于胰島素己被證實(shí)，在胰島素?zé)o功能狀態(tài)下，高糖能對(duì)胰島素靶細(xì)胞具有毒性，所以高血糖的毒性作用實(shí)際上是胰島素營(yíng)養(yǎng)作用的缺失。研究表明，胰島素可改善記憶等認(rèn)知功能[22]。Craft S等[23]通過葡萄糖和胰島素作用分離的實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，保持血糖不變，經(jīng)胰島素治療的老年性癡呆患者癡呆量表的評(píng)分成績(jī)有明顯改善。還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，胰島素治療有顯著預(yù)防相關(guān)蛋白損傷的作用[24]。Cooray G等[25]也在2 型糖尿病患者中分別采取胰島素常規(guī)治療、強(qiáng)化治療2 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)胰島素能夠明顯改善認(rèn)知功能，并且強(qiáng)化治療能夠明顯改善常規(guī)治療不能改善的認(rèn)知功能。此外，一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，藥物治療預(yù)防2型糖尿病認(rèn)知功能減退的作用在5年后更加明顯[26]。

但也有很多研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療可引起認(rèn)知功能明顯下降。日本一項(xiàng)糖尿病人群研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別、糖化血紅蛋白和糖尿病病程的影響后，使用胰島素治療的2型糖尿病患者注意力和學(xué)習(xí)能力下降最明顯[27]。2型糖尿病患者使用胰島素治療較口服藥物和飲食療法更容易引起語言和視覺記憶的下降[28]。

《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》指出，生活方式干預(yù)是2型糖尿病的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)貫穿于糖尿病治療的始終。如果單純生活方式干預(yù)不能使血糖控制達(dá)標(biāo)，應(yīng)采用藥物治療，隨著病程的推進(jìn)，要進(jìn)一步開始胰島素+藥物治療措施。本研究表明糖尿病病程≤5年，以藥物治療為主要治療方式，病程>5年，以胰島素治療為主，藥物治療對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用。對(duì)于不同病程的糖尿病患者，采取不同的治療方法。病程越長(zhǎng)，采用胰島素治療、胰島素+藥物治療的患者比例越高。同時(shí)，也有一些研究表明，低血糖、HbA1c也與認(rèn)知功能障礙以及AD相關(guān)。但本研究尚未發(fā)現(xiàn)HbA1c與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

隨著人口老齡化和老年人壽命的延長(zhǎng)，越來越多的人將帶病生存更長(zhǎng)的時(shí)間。因此更好地了解糖尿病病程和認(rèn)知障礙之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系十分重要，并強(qiáng)調(diào)干預(yù)的重要性，以預(yù)防早期糖尿病發(fā)生。盡量減少糖尿病患者病程，將有助于阻止每年隨著疾病病程延長(zhǎng)引起認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的上升。

綜上所述，老年2型糖尿病患者導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的病理機(jī)制雖然尚未明確，但是，糖尿病病程作為一個(gè)重要的影響因素[29]，應(yīng)引起足夠的重視。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Huang J，Meyer JS，Zhang Z，et al. Progression of mild cognitive impairment to Alzheimer's or vascular dementia versus normative aging among elderly Chinese[J]. Current Alzheimer Research，2005，2（5）：571-578.

[2] American Diabetes Association. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care，2003，26（Suppl 1）：5-20.

[3] National High Blood Pressure Education P. The seventh report of the joint national committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure[M].Bethesda（MD）：National Heart，Lung，and Blood Institute（US），2004.

[4] 于海燕，王群松，張梓威，等. 老年2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙與胰島素抵抗的相關(guān)性[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2018，38（3）：513-515.

[5] Jung HJ，Park SS，Mok JO，et al. Increased expression of three-repeat isoforms of tau contributes to tau pathology in a rat? model of chronic type 2 diabetes[J]. Expneurol，2011，228（2）：232-241.

[6] Sanz C，Andrieu S，Sinclair A，et al. Diabetes is associated with a slower rate of cognitive decline in Alzheimer disease[J]. Neurology， 2009，73（17）：1359-1366.

[7] Cukierman T，Gerstein HC，Williamson JD. Cognitive decline and? dementia in diabetes-systematic overview of prospective observational studies[J]. Diabetologia，2005，48（12）：2460-2469.

[8] Kalmijn S，F(xiàn)eskens EJ，Launer LJ，et al. Glucose intolerance，hyper insulinaemia and cognitive function in a general population of elderly men[J]. Diabetologia，1995， 38（9）：1096-1102.

[9] 韓恩吉，王翠蘭. 實(shí)用癡呆學(xué)[M]. 濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2011：832.

[10] Whitmer RA. Type 2 diabetes and risk of cognitive impairment and dementia[J]. Current Neurology and Neuroscience Reports，2007，7（5）：373-380.

[11] Roussel S，Reboux G，Dalphin JC，et al. Evaluation of salting as a hay preservative against farmer's lung disease agents[J]. Annals of Agricultural and Environmental Medicine：AAEM，2005，12（2）：217-221.

[12] Poulsen KB，Nielsen HW. Health problems among persons exposed to grain dust[J]. Ugeskrift For Laeger，1991，153（28）：1986-1990.

[13] 劉瑤霞，張敏，陳平，等. 住院老年2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的特點(diǎn)及其危險(xiǎn)因素調(diào)查分析[J]. 中國(guó)糖尿病雜志，2016，24（8）：729-732.

[14] 朱奕潼，苗雅，李蔚，等. 高齡糖尿病患者認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，35（14）：3860-3862.

[15] Mortby ME，Janke AL，Anstey KJ，et al. High "normal" blood glucose is associated with decreased brain volume and cognitive performance in the 60s：The PATH through life study[J]. PloS One，2013，8（9）：e73697.

[16] Xu W，Caracciolo B，Wang HX，et al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes[J]. Diabetes，2010，59（11）：2928-2935.

[17] 梁城銘，安剛，韓昕彤，等. 二甲雙胍聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)2型糖尿病患者認(rèn)知功能的改善作用[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（12）：2958-2959.

[18] Cosway R，Strachan MW，Dougall A，et al. Cognitive function and information processing in type 2 diabetes[J]. Diabetic Medicine：A Journal of the British Diabetic Association，2001，18（10）：803-810.

[19] Logroscino G，Kang JH，Grodstein F. Prospective study of type 2 diabetes and cognitive decline in women aged 70-81 years[J]. BMJ，2004，328（7439）：548.

[20] 傅松波，胡安春，梁譞，等. 2型糖尿病患者認(rèn)知功能改變及其危險(xiǎn)因素[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（4）：995-996.

[21] Cukierman T，Gerstein HC，Williamson JD. Cognitive decline and dementia in diabetes-systematic overview of prospective observational studies[J].Diabetologia，2005， 48（12）：2460-2469.

[22] Park CR，Seeley RJ，Crafts，et al. Intracerebroventricular insulin enhance smemoryina Passive-avoidance task[J]. Physiol Behav，2000，68（4）：509-514.

[23] Craft S，Asthana S，Newcomer JW，et al. Enhaneement of memory in Aleimer disease with Insulin and somatostatin，but not glucose[J]. Arch Gen Psyehiatry，1999，56：1135-1140.

[24] Gardoni F，Kama1 A，Bellone C，et al. Effeets of streptozotocin diabetes on the hippocampal NMDA Receptor ceomplex in rats[J]. J Neurochem，2002，80：438-447.

[25] Cooray G，Nilsson E，Wahlin A，et al. Effects of intensified metabolic control on CNS function in type 2 diabetes[J]. Psychoneuroendocrinology，2011，36（1）：77-86.

[26] Wu JH，Haan MN，LiangJ，et al. Impact of antidiabetic medications on physical and cognitive Functioning of older Mexican Americans with diabetes mellitus：A Population-based cohort study[J]. Ann Epidemiol，2003，13：369-376.

[27] Araki A. Insulin therapy in elderly patients with diabetes mellitus[J]. Nippon Ronen Igakkai Zasshi，2004，41（2）：157-160.

[28] Elias PK，Elias MF，D'Agostino RB，et al. NID DM and blood pressure as risk factors for poor cognitive functioning. The Framingham Study[J]. Diabetes Care，1997， 20：1388-1395.

[29] 楊靜. 老年2型糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病時(shí)間及臨床危險(xiǎn)因素研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（14）：41-43.