沈文斌，郭娜，祝淑釵，曹彥坤， 李曙光， 許金蕊

0 引言

由于食管癌臨床發(fā)病的隱匿性，多數(shù)患者在就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，自RTOG85-01和RTOG94-05實(shí)驗(yàn)[1-2]結(jié)果發(fā)表以來，同步放化療成為非手術(shù)治療的食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。然而，即使是在放療技術(shù)發(fā)展的今天，局部復(fù)發(fā)仍是食管癌患者治療失敗的主要原因之一[3]，怎樣降低食管癌患者的復(fù)發(fā)率一直是臨床討論的熱點(diǎn)問題，理論上認(rèn)為增加實(shí)體腫瘤局部的放療劑量可能會(huì)增加腫瘤的局部控制率[4-6]。在MD安德森癌癥中心進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)于食管癌的研究表明，增加食管癌靶體積單次劑量可提高患者的局部控制率和生存率，并減少鄰近正常組織、器官的受量[7]。另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦證實(shí)了提高食管腫瘤局部單次劑量的安全和可行性[8-9]。為進(jìn)一步明確選擇性增加食管癌腫瘤靶區(qū)的單次劑量是否能為接受根治性放（化）療的局部晚期食管癌患者的生存帶來益處的同時(shí)而不增加患者的不良反應(yīng)，我們對(duì)在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科接受基于調(diào)強(qiáng)技術(shù)的同步整合加量調(diào)強(qiáng)放射治療（simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy,SIB-IMRT）和后程縮野加量調(diào)強(qiáng)放療（late course boost intensity-modulated radiation therapy, LCBIMRT）的302例患者進(jìn)行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科接受根治性放（化）的食管癌患者；經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌；KPS評(píng)分≥80；采用我國2009年非手術(shù)治療食管癌臨床分期草案進(jìn)行分期，且患者均為T1~4N0~1M0期患者；所有患者此次治療均為首程治療，未接受過新輔助化療；所有患者隨訪資料完整。

1.2 一般資料

從2007年1月至2014年12月在我院放療科接受治療的食管癌患者中符合入組條件者302例，其中男198例，女104例；年齡41~85歲，中位年齡64歲；病變位于頸段、胸上段、胸中段和胸下段分別為17、142、110和33例；食管造影顯示病變長度為1.5~17.0 cm，中位4.9 cm；依據(jù)我國2009年非手術(shù)治療食管癌臨床分期草案進(jìn)行分期[8]；接受SIB-IMRT患者為132例，接受LCB-IMRT患者為170例；145例患者未接受化療，157例患者接受了化療，見表1。

1.3 放射治療

所有患者均接受選擇性淋巴結(jié)照射，患者仰臥位，頭墊枕，熱塑膜固定體位，CT模擬機(jī)下定位，掃描層厚3 mm，掃描范圍為頸2椎體至膈肌水平，下段食管癌患者下界則包括腎下緣。掃描圖像經(jīng)局域網(wǎng)傳輸?shù)街委熡?jì)劃系統(tǒng)，勾畫靶區(qū)大體腫瘤體積（GTV）、臨床靶體積（CTV）、計(jì)劃靶體積（PTV）和危及器官。其中GTV包括食管大體腫瘤（GTV-t）和腫大淋巴結(jié)（GTV-n）；CTV為GTV上下外擴(kuò)1.5~3.0 cm、前后左右外擴(kuò)0.5~0.8 cm和腫大淋巴結(jié)累及區(qū)，并根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)適當(dāng)修正；PTV為CTV上下外擴(kuò)0.5~1.0 cm，前后左右外擴(kuò)0.3~0.5 cm；依據(jù)美國胸科協(xié)會(huì)對(duì)胸部淋巴結(jié)的分組，進(jìn)行淋巴結(jié)引流區(qū)的勾畫，勾畫的淋巴結(jié)引流區(qū)定義為CTV-n，在CTV-n的基礎(chǔ)上前后左右方向各外放0.3~0.5 cm，上下方向各外放1.0~1.5 cm為PTV-n。勾畫脊髓、肺、心臟、肝臟等危及器官。

SIB-IMRT放療計(jì)劃：95%PTV-n劑量48.6~57.6 Gy/27~32次（單次分割1.7~1.8 Gy），95%PTV劑量為58~66 Gy/27~32次（單次分割 2.0~2.2 Gy），1次/天，5次/周，全程放療時(shí)間為5.5~6周。行SIBIMRT患者中95%PTV接受的單次劑量為2.0 Gy的為40例；其余92例患者的單次劑量均>2.0 Gy，范圍為204~220 cGy，中位210 cGy，該92例患者95%PTV接受的BED為72.04~78.20 Gy，中位BED為76.23 Gy。

LCB-IMRT放療計(jì)劃：前程95%PTV-n劑量40~54 Gy/20~28次（單次分割1.8~2.0 Gy），95%PTV劑量為8~24 Gy/6~12次（單次分割1.8~2.0 Gy），1次/天，5次/周，全程放療時(shí)間為6~7周。該組患者95%PTV累計(jì)劑量為60~64 Gy。

危及器官限量：脊髓最大受照劑量≤45 Gy；雙肺V5≤60%，V20≤30%，V30≤20%；心臟V25≤50%，V40≤30%；下段食管癌限制胃V30≤40%、肝臟V30≤30%。

1.4 化療

全組302例患者中，接受化療157例，其中同期放化療79例，序貫放化療78例?；煰煶虨?~6周期，化療方案以順鉑為基礎(chǔ)，主要有 LFP（第1~5天，亞葉酸鈣每次200 mg，替加氟每次1 g，順鉑每次20 mg）和TP（紫杉醇每次240 mg，第1天，順鉑每次20 mg，第1~5天）。

1.5 隨訪

通過門診復(fù)查、電話、短信和戶籍查詢等方式進(jìn)行隨訪。第1年每3~6月復(fù)查一次，隨后每6~12月復(fù)查一次?？傮w生存時(shí)間定義為行手術(shù)之日至死亡或末次隨訪時(shí)間，隨訪截至2017年12月31日或死亡日期。1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

表1 不同PTV單次劑量患者PSM前后的構(gòu)成比分析結(jié)果(n(%))Table1 Composition ratio analysis of patients with different single dose of PTV before and after PSM (n(%))

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行構(gòu)成比比較，用Kaplan-Meier法計(jì)算無病生存率 （disease-free survival, DFS）和總生存率（overall survival, OS），時(shí)間計(jì)算從放療之日開始；多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，并用向前Wald篩選法評(píng)估獨(dú)立的預(yù)后因素。多因素分析P<0.05的變量在兩組間采用傾向得分匹配（propensity score matching,PSM）法1:1配對(duì)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 全組患者生存情況及預(yù)后影響因素分析結(jié)果

全組患者1、3、5年OS為79.1%、44.1%和26.8%，中位生存時(shí)間為30.0月（HR: 3.319,95%CI: 23.495~36.505），1、3、5年DFS為66.1%、34.9%和20.8%，中位時(shí)間為21.3月（HR:1.838, 95%CI: 7.698~24.902）。

單因素分析結(jié)果顯示患者年齡、cT分期、cN分期、cTNM分期、化療、照射方式和PTV接受的單次劑量為影響患者OS的因素（χ2=5.477、13.904、4.746、18.107、7.025、4.838、7.245，P=0.019、0.001、0.029、0.000、0.008、0.028、0.007）；cT分期、cN分期、cTNM分期、化療、照射方式和PTV接受的單次劑量為影響患者DFS的因素（χ2=12.024、4.551、15.789、5.483、3.988、5.816，P=0.002、0.033、0.000、0.019、0.047、0.016），見表2。

多因素分析結(jié)果顯示化療、cTNM分期和PTV接受的單次劑量為OS（P=0.013、0.000、0.028）和DFS（P=0.033、0.000、0.047）的獨(dú)立性預(yù)后影響因素，見表3。

2.2 PTV單次劑量對(duì)患者預(yù)后的影響

從上結(jié)果可知接受PTV單次劑量>2 Gy預(yù)后顯著優(yōu)于單次劑量≤2 Gy的患者，為了進(jìn)一步明確其臨床意義，并排除其他可能的干擾因素，我們將302例患者依據(jù)PTV單次劑量的大小分為≤2 Gy和>2 Gy兩組，一般臨床資料的構(gòu)成比分析結(jié)果顯示：兩組患者在cN分期、cTNM分期、化療和PTV總處方劑量上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.172、12.741、7.817、44.128，P=0.013、0.002、0.005、0.000）。依據(jù)全組患者的多因素分析結(jié)果，將患者的化療和cTNM分期作為配比因子進(jìn)行1:1配比，經(jīng)PMS后全組患者為180例，每組90例。配比后兩組患者僅在PTV總處方劑量上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=38.562, P=0.000），見表1。

2.3 PSM后的180例患者的預(yù)后和不良反應(yīng)分析

對(duì)經(jīng)PSM后的180例患者進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示cTNM分期和PTV單次劑量為患者OS獨(dú)立性預(yù)后影響因素（P=0.000、0.015）；化療、cTNM分期和PTV單次劑量為患者DFS獨(dú)立性預(yù)后影響因素（P=0.025、0.010、0.018），見表4。

全組患者出現(xiàn)0、1、2、3級(jí)急性放射性食管炎分別為38、85、47和10例；出現(xiàn)0、1、2、3級(jí)急性放射性肺炎分別為141、17、18和4例；出現(xiàn)0、1、2、3級(jí)急性白細(xì)胞下降分別為95、32、41和12例。兩組患者≥2級(jí)急性不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.642、0.207、1.310,P=0.423、0.649、0.252），見表5。

2.4 SIB-IMRT組患者亞組分析結(jié)果

將132例接受SIB-IMRT的患者依據(jù)PTV單次劑量的不同分為2 Gy（40例）組和>2 Gy（92例）組，依據(jù)Kaplan-Meier法分析預(yù)后，2 Gy組和>2Gy組患者的1、3、5年OS為75.6%、45.1、26.3和85.7%、56.0%、46.6%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.004，P=0.045）；兩組患者的1、3、5年DFS分別為63.4%、38.8%、22.6%和76.65%、48.4%、40.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.397, P=0.036），見圖1。

表2 302例食管鱗癌患者預(yù)后影響因素單因素分析結(jié)果Table2 Univariate analysis of prognostic factors in 302 patients with esophageal squamous cell carcinoma

表3 302例食管鱗癌患者OS和DFS的多因素分析結(jié)果Table3 Multivariate analysis of OS and DFS of 302 patients with esophageal squamous cell carcinoma

表4 PSM后180例食管鱗癌患者OS和DFS的多因素分析結(jié)果Table4 Multivariate analysis of OS and DFS of 180 patients with esophageal squamous cell carcinoma after PSM

3 討論

圖1 兩組食管癌患者的OS(A)和DFS(B)曲線Figure1 OS(A) and DFS(B) curves of two groups of esophageal squamous cell carcinoma patients

根治性放（化）療為局部晚期不可切除食管癌患者的主要治療手段已得到臨床實(shí)踐的證實(shí)，但即使接受了根治性的放（化）療，食管癌患者預(yù)后仍不能令人滿意，主要失敗模式為局部區(qū)域復(fù)發(fā)或（和）遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，因此怎樣降低或延緩此類失敗率，從而延長患者的生存率，一直以來都是臨床醫(yī)生研究的熱點(diǎn)。有研究表明[10]相較于三維適形放療，調(diào)強(qiáng)適形放射治療更能為食管癌患者帶來生存和局部控制的獲益。也有一些研究認(rèn)為，常規(guī)劑量的放療不足以使食管癌患者有理想的預(yù)后，食管癌患者可能存在放療劑量與局部控制率之間的正相關(guān)[6,11]，而食管癌的局部失敗可能與腫瘤局部劑量不足有關(guān)[8]。因此，臨床進(jìn)行了多種治療模式的嘗試，其中基于調(diào)強(qiáng)的同步加量技術(shù)即SIB-IMRT，成為目前臨床較為常用的放療技術(shù)，而且越來越多的臨床研究證明了其可行性。研究表明SIB-IMRT可改善食管癌患者的局部區(qū)域控制和整體存活率，同時(shí)不增加患者不良反應(yīng)[12-13]。但有臨床研究并不認(rèn)為SIB-IMRT的應(yīng)用可以改善食管癌患者生存率[14]。本研究中全組患者在未進(jìn)行配比前的單因素分析結(jié)果顯示LCBIMRT組患者的OS和DFS均顯著差于SIB-IMRT組患者，多因素分析中并未顯示其獨(dú)立性預(yù)后的影響優(yōu)勢，但不同PTV單次劑量為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，因此我們進(jìn)行了亞組分析，即將SIBIMRT組患者依據(jù)PTV單次劑量的不同分為常規(guī)2 Gy組和>2 Gy組，結(jié)果顯示兩組患者的OS和DFS差異均有顯著性，單次劑量>2 Gy組優(yōu)勢明顯。另外，我們?yōu)榱伺懦颊弑旧硪蛩卦斐山Y(jié)果偏差，依據(jù)不同PTV接受的單次劑量為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行PSM配比，結(jié)果仍然顯示PTV單次劑量為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，因此有理由認(rèn)為基于SIB-IMRT技術(shù)進(jìn)行選擇性增加腫瘤局部劑量對(duì)食管癌患者的預(yù)后有益。

表5 PSM后的180例食管鱗癌患者的不良反應(yīng)分析結(jié)果Table5 Side effects of 180 esophageal squamous cell carcinoma patients after PSM

研究認(rèn)為通過單次照射大于常規(guī)治療的單次劑量的放療方式，不僅將腫瘤細(xì)胞再增殖概率降到最低，提高腫瘤控制率，而且能夠縮短放療療程、降低治療成本[15]。單次大劑量和常規(guī)放療兩種放療模式在控制腫瘤和引起正常組織損傷的機(jī)制相同，不同之處在于由于常規(guī)放療的單次劑量小、分次次數(shù)多和治療療程長等原因，會(huì)提高分次間細(xì)胞的修復(fù)、細(xì)胞周期的再分布和增殖，這不利于腫瘤的控制但可以減少正常組織的損傷；而單次大劑量放療由于劑量大、分次次數(shù)少和治療療程短的原因，治療中會(huì)減少細(xì)胞的修復(fù)、細(xì)胞周期再分布和增殖，這有利于腫瘤的控制但同時(shí)有可能增加了正常組織的損傷[16]。Yu等[8]對(duì)SIB-IMRT治療食管癌的Ⅱ期研究結(jié)果進(jìn)行了報(bào)道，其研究共入組了45名患者，其中27例患者接受了同步放化療，另18例患者接受單純放療，放射治療計(jì)劃為腫瘤局部處以63 Gy/28次，每次2.25 Gy的劑量照射，亞臨床病灶處以50.4 Gy/28次，每次1.8 Gy的劑量照射，結(jié)果顯示患者3年OS、PFS和局控率分別為42.2%、40.7%和67.5%，中位總生存時(shí)間為21月，他們認(rèn)為SIB-IMRT是食管癌患者可行的治療方法，并提供了令人鼓舞的局部控制，同時(shí)具有低毒性。Chen等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)通過SIB-IMRT聯(lián)合化療治療食管癌的放射劑量增加的Ⅱ期研究，分析了60名食管癌患者使用SIBIMRT聯(lián)合化療治療的放射劑量遞增的可行性、安全性和有效性，放射治療計(jì)劃為腫瘤局部處以66 Gy/30次，每次2.2 Gy的劑量照射，亞臨床病灶處以54 Gy/30次，每次1.8 Gy的劑量照射，結(jié)果98.3%的患者完成了治療，患者1年和2年局部區(qū)域控制、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存、無病生存率和總生存率分別為87.6%和78.6%，86.0%和80.5%，75.6%和64.4%，86.7%和72.7%，且不良反應(yīng)可以耐受，他們由此得出SIB-IMRT聯(lián)合化療治療使患者局部區(qū)域控制和總體生存率顯著改善。以上研究結(jié)果與本研究結(jié)果相似。

本研究的不足之處是雖初步得出了PTV單次劑量>2 Gy組患者的預(yù)后好于常規(guī)分割組患者，但>2 Gy組患者的劑量不統(tǒng)一，為204~220 cGy，中位210 cGy，這樣可能會(huì)降低其在臨床實(shí)際工作中的指導(dǎo)意義。目前可以提高患者的生存、不增加正常組織的損傷等具體劑量還沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，Yu等[17]進(jìn)行了由18FDG-PET/CT引導(dǎo)的基于SIBIMRT對(duì)食管癌原發(fā)性腫瘤的劑量遞增安全性的一項(xiàng)研究，從2012年4月到2014年2月共25例患者接受了實(shí)驗(yàn)，研究證實(shí)了腫瘤局部劑量在70 Gy/25次，單次2.8 Gy條件下仍是安全有效的。Zhang等[18]同樣認(rèn)為與三維適形放療和常規(guī)分割的調(diào)強(qiáng)適形放療相比，SIB-IMRT技術(shù)可使腫瘤局部增加6 Gy的劑量而不增加周邊正常組織的不良反應(yīng)。對(duì)于接受新輔助治療的食管癌患者，SIB-IMRT技術(shù)同樣顯示出了優(yōu)越性[13]。有研究認(rèn)為腫瘤局部劑量是患者療效的保障[19]，但也有研究[20]認(rèn)為腫瘤局部接受單次分割220 cGy較215 cGy的局部控制和總生存率并未提高，但增加了不良反應(yīng)。因此，我們認(rèn)為腫瘤局部的最佳劑量仍有待于進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，選擇性增加腫瘤局部劑量可以提高接受根治性放（化）療食管癌患者的生存情況，而不增加患者的不良反應(yīng)。