廖玉萍，楊冰

0 引言

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma, EC）是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮惡性腫瘤，是最常見的婦科腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升。Ⅰ型EC的主要危險因素是長期暴露于缺乏孕激素拮抗的雌激素環(huán)境，臨床上常見于肥胖、糖尿病、代謝綜合征、月經(jīng)初潮過早及絕經(jīng)延遲、未生育、使用他莫昔芬[1]及飲食保健品的女性。而Ⅱ型EC的發(fā)病與雌激素?zé)o明確關(guān)系。年齡（>55歲）、高血壓、遺傳因素、子宮內(nèi)膜息肉、吸煙與飲酒等作用因素也與EC有關(guān)[2]。因此進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)EC的高危因素成為亟待解決的問題。探究EC的高危因素，有利于為EC的預(yù)防、篩查、診斷與治療提供新的思路。

甲狀腺分泌的甲狀腺激素可通過下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)，對性腺的發(fā)育以及維持女性正常生殖內(nèi)分泌功能起著重要的作用[3]。Ajmani等[4]的一項研究納入了100例女性，其在對子宮內(nèi)膜的病理分析中發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能減退患者中有21.42%表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜增生，甲狀腺功能正常者僅有12%表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜增生。甲狀腺功能減退往往起病隱匿，需要通過測定甲狀腺功能來診斷，然而通過測定甲狀腺功能來診斷甲狀腺功能減退的EC與甲狀腺功能減退的相關(guān)性研究，以及EC患者癌組織中雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）的表達(dá)與甲狀腺功能之間關(guān)系，未見報道。本研究將測定EC患者術(shù)前及對照組的甲狀腺功能，并分析EC患者癌組織分化程度及癌組織中雌激素受體、孕激素受體的表達(dá)與甲狀腺功能之間相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年1月—2018年7月桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科收治的EC患者113例，同時隨機選取年齡與EC組相匹配的此段時間內(nèi)我院體檢中心進(jìn)行健康體檢的婦女156例作為對照組。EC組入選標(biāo)準(zhǔn)：女性，經(jīng)分段診刮或手術(shù)病理確診為EC，排除其他惡性腫瘤和（或）因甲亢行甲狀腺手術(shù)、碘131治療及抗甲狀腺藥物治療過量導(dǎo)致甲減者以及亞急性甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)核患者。對照組入選標(biāo)準(zhǔn)：女性，排除惡性腫瘤相關(guān)疾病和（或）因甲亢行甲狀腺手術(shù)、碘131治療及抗甲狀腺藥物治療過量導(dǎo)致甲減者以及亞急性甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)核患者。本研究符合醫(yī)院人體試驗委員會制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

EC組年齡35~73歲，平均年齡52.97歲，中位年齡53歲；對照組年齡33~68歲，平均年齡51.26歲，中位年齡50.5歲，EC組與對照組的年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

原發(fā)性臨床甲狀腺功能減退：實驗室檢查血清促甲狀腺激素（TSH）增高，游離甲狀腺激素（FT4）降低。原發(fā)性亞臨床甲狀腺功能減退：實驗室檢查僅有血清TSH增高，F(xiàn)T4正常。中樞性甲狀腺功能減退：實驗室檢查血清TSH減低或者正常，F(xiàn)T4減低[5]。本研究采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清TSH、FT4，試劑盒為羅氏公司產(chǎn)品。TSH正常值為：0.27~4.2 uIU/ml，F(xiàn)T4正常值為12~22 pmol/L。

1.3 檢測方法

檢測子宮內(nèi)膜癌組術(shù)前及對照組的甲狀腺功能：受檢者空腹12 h后，于次日清晨抽取外周靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清TSH、FT4，試劑盒為羅氏公司產(chǎn)品。比較兩組間甲狀腺功能減退患病率，并利用免疫組織化學(xué)二步法檢測EC患者手術(shù)切除標(biāo)本石蠟切片的病變子宮內(nèi)膜中ER、PR的表達(dá)。結(jié)果判斷：以癌細(xì)胞核內(nèi)是否有棕黃色顆粒判斷，根據(jù)著色程度：標(biāo)本無色為0分，淺黃色為1分，棕黃色2分，棕褐色3分。根據(jù)陽性細(xì)胞百分比：≤10%為1分；10%~50%為2分；≥50%~75%為3分；>75%為4分。兩項指標(biāo)分?jǐn)?shù)乘積，0~3分為陰性，≥4分為陽性，分析ER、PR與甲狀腺功能之間的關(guān)聯(lián)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運用統(tǒng)計軟件SPSS22.0對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與分析，由于樣本來自于非正態(tài)總體，本研究計量資料采用秩和檢驗，結(jié)果用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）M（Q）表示。計數(shù)資料采用百分率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EC組與對照組甲狀腺功能減退的發(fā)病率比較

EC組甲狀腺功能減退（包括原發(fā)性臨床甲狀腺功能減退、原發(fā)性亞臨床甲狀腺功能減退和中樞性甲狀腺功能減退）的患病率較對照組高（P<0.000），見表1 。

表1 EC組與對照組甲狀腺功能減退的發(fā)病率比較 (n(%))Table1 Comparison of incidence of hypothyroidism between endometrial carcinoma group and control group(n(%))

2.2 TSH、FT4與EC病理因素的相關(guān)性

低分化EC患者的TSH高于中分化EC患者（P=0.025）。低分化EC患者的FT4與中分化EC患者的FT4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.545）。高分化EC患者的TSH、FT4與中分化EC患者的TSH、FT4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.073、P=0.785）。高分化EC患者的TSH、FT4與低分化EC患者的TSH、FT4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.499、P=0.316）。EC患者手術(shù)切除標(biāo)本的癌組織中ER、PR陽性與陰性患者的TSH、FT4差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05），見表2。

表2 TSH、FT4與EC病理因素的相關(guān)性Table2 Correlation of TSH and FT4 with pathologic factors of EC

3 討論

3.1 甲狀腺功能減退與EC的關(guān)系

本研究顯示，EC組甲狀腺功能減退（包括原發(fā)性臨床甲狀腺功能減退、原發(fā)性亞臨床甲狀腺功能減退和中樞性甲狀腺功能減退）的患病率較對照組高（P<0.000）。甲狀腺功能減退可能導(dǎo)致外周雌激素代謝的改變，從而增加EC的發(fā)生風(fēng)險。甲狀腺功能減退癥的女性嚴(yán)重者會有排卵障礙[6]。臨床型甲狀腺功能減退與不孕有關(guān)[7]。甲狀腺功能減退患者血漿性激素結(jié)合球蛋白減少，導(dǎo)致血漿總睪酮和雌二醇濃度下降，但是游離的部分增加，游離雌激素可與相應(yīng)的受體結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。排卵障礙、不孕、游離雌激素增加可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜受到長期的雌激素作用而缺乏孕激素拮抗，增加EC發(fā)生的風(fēng)險。

甲狀腺相關(guān)激素有可能直接作用于子宮內(nèi)膜。Aghajanova等[8]在子宮內(nèi)膜上檢測到促甲狀腺激素受體（thyroid-stimulating hormone receptor, TSHR）和甲狀腺素受體α1、α2 、β1（thyroid hormone receptor α1、α2、β1，THRα1、α2、β1）mRNA及蛋白的表達(dá)，且在月經(jīng)周期的不同時期表達(dá)量不同。與未刺激細(xì)胞相比，TSH能顯著增加石川細(xì)胞（人EC細(xì)胞）分泌游離三碘甲狀腺原氨酸和總甲狀腺素。由此推測，甲狀腺功能減退可能導(dǎo)致EC的作用機制可能與甲狀腺相關(guān)激素直接作用于子宮內(nèi)膜有關(guān)。但它們之間有怎樣的相關(guān)性、具體作用機制如何，仍需要大量的臨床觀察和實驗性研究。

甲狀腺功能減退有可能通過瘦素途徑促進(jìn)EC的發(fā)生及發(fā)展。Kar等[9]發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退癥患者血清TSH、瘦素顯著高于對照組。馮宗昊等[10]發(fā)現(xiàn)高血漿瘦素水平是Ⅰ型EC發(fā)病的獨立危險因素。由此推測甲狀腺功能減退有可能導(dǎo)致體內(nèi)瘦素的升高而增加EC的發(fā)生風(fēng)險。

甲狀腺功能減退有可能通過胰島素抵抗等因素促進(jìn)EC的發(fā)生及發(fā)展。Kar等[9]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退癥患者的胰島素抵抗指數(shù)均顯著高于對照組。Shan等[11]的一項納入了314例的前瞻性橫斷面研究提示高胰島素血癥不僅增加Ⅰ型EC的風(fēng)險，還增加了子宮內(nèi)膜不典型性增生的風(fēng)險。由此推測甲狀腺功能減退有可能導(dǎo)致胰島素抵抗進(jìn)而促進(jìn)EC的發(fā)生發(fā)展。

甲狀腺功能減退可能導(dǎo)致血脂異常進(jìn)而增加EC的患病風(fēng)險。甲狀腺功能減退往往伴隨血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及三酰甘油升高，是繼發(fā)性血脂異常的常見病因之一。近年來流行病學(xué)研究顯示僅有TSH升高的亞臨床甲狀腺功能減退也與血脂異常關(guān)系密切[12]。而血脂異常代謝很可能通過胰島素抵抗及導(dǎo)致低脂聯(lián)素血癥促進(jìn)EC的發(fā)生發(fā)展[13]。由此推測甲狀腺功能減退可能導(dǎo)致血脂異常進(jìn)而增加EC的發(fā)生風(fēng)險。

3.2 甲狀腺功能與EC病理因素的關(guān)系

本研究顯示低分化EC的TSH高于中分化EC（P=0.025），甲狀腺功能與EC患者癌組織中雌激素受體、孕激素受體的表達(dá)無關(guān)?？赡艿脑蛴孝蛐虴C大多分化差，且多見于老年女性，60歲以上的老年女性亞甲減患病率高于其他年齡人群[14]，而亞臨床甲減患者的TSH升高。

3.3 局限性討論與展望

本研究僅做了疾病之間相關(guān)性的研究。這些結(jié)論尚需要大樣本的隊列研究進(jìn)一步證明，而且每位研究對象均應(yīng)行甲狀腺功能檢查。本研究未動態(tài)監(jiān)測EC組患者術(shù)后的TSH。甲狀腺功能減退導(dǎo)致EC的發(fā)病機制尚不清楚，尚需實驗性研究來探索其機制，其有利于為EC的預(yù)防、篩查、診斷與治療提供新的思路，如患有甲狀腺功能減退患者應(yīng)積極治療，以減少EC的發(fā)生風(fēng)險；對有甲狀腺功能減退等EC高危因素的患者，應(yīng)定期體檢，密切隨訪及監(jiān)測。甲狀腺功能有可能用于EC的篩查及作為EC患者預(yù)后評估及隨訪指標(biāo)。

綜上所述，甲狀腺功能減退與EC具有相關(guān)性，但它們之間具體的相互作用機制如何，仍需實驗性研究進(jìn)一步探索，其有利于為EC的預(yù)防、篩查、診斷與治療提供新的思路。