張劍，臧鳳琳，張家麗，張新偉

0 引言

胃神經內分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasms, g-NENs）是起源于胃腸道嗜鉻樣細胞的罕見腫瘤[1]。根據(jù)腫瘤分化程度，WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標準把神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms, NENs）分為：神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor, NET），神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma, NEC）以及混合性腺神經內分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC）[2]。其中，胃NEC和MANEC分化差、預后不良。目前，影響胃NEC和MANEC生存的因素尚不明確，術后是否需要輔助治療，輔助方案如何選擇尚無定論。本研究分析了天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2007年1月—2017年10月行根治性手術治療的全部g-NENs病例，探討了g-NEC和MANEC的臨床病理特點，以及輔助治療與預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2007年1月—2017年10月共130例經確診并行原發(fā)腫瘤切除的胃神經內分泌腫瘤患者，占同期胃原發(fā)腫瘤手術切除患者的1.47%，其中2例合并其他腫瘤（1例并發(fā)腎癌，1例并發(fā)胰腺癌）。對其中128例患者病理切片進行復閱，按照2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類及分級標準重新診斷，其中124例確診為g-NEN，且均為R0切除，見圖1。

圖1 病例篩選Figure1 Case screening

1.2 病理分析

按照2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類及分級標準對病理切片進行復閱。g-NENs可分為NET、NEC和MANEC。根據(jù)病理核分裂相和Ki-67指數(shù)進行病理分級：低級別G1：核分裂相數(shù)為1/10高倍鏡視野（HPF）或Ki-67指數(shù)≤2%；中級別G2：核分裂相數(shù)為2~20/10 HPF或Ki-67指數(shù)3%~20%；高級別G3：核分裂相數(shù)為>20/10 HPF或Ki-67指數(shù)>20%；如果兩者不一致則采用較高分級的結果。結合影像學檢查和術后病理對g-NENs進行TNM分期。

1.3 隨訪

通過電話、病歷或門診復查進行定期隨訪，隨訪截至2018年7月9日。隨訪內容為患者的治療經過、影像學檢查以及患者的生存情況，隨訪日期為手術日至末次隨訪或患者死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線和計算生存率，Log rank檢驗進行單因素分析，Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床病理特點

124例患者中有NET G1 25例、NET G2 9例、NEC 56例和MANEC 34例。各型腫瘤臨床病理特點，見表1。

表1 各型g-NEN特點的比較Table1 Comparison of characteristics of each type of g-NENs

2.2 患者的生存情況

全組患者的中位隨訪時間為23.5月，死亡36例，其中34例因腫瘤惡化而死亡，2例死于非腫瘤原因（1例死于肺炎，1例死于腦外傷）。根治性切除術后NET G1、NET G2、NEC和MANEC型腫瘤5年生存率分別為100%、100%、52.4%和38.8%（χ2=20.09, P=0.000），見圖2。

2.3 NEC與MANEC患者的預后分析

圖2 各型g-NEN患者生存情況比較Figure2 Survival of all types of g-NEN patients

進一步分析影響NEC和MANEC預后的因素，單因素生存分析顯示：淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期與患者的預后相關，而性別、年齡、吸煙史、腫瘤位置、T分期、D-Dimer、LDH、CEA、有無輔助治療等因素不影響患者的預后，見表2。將單因素分析有意義的變量淋巴結轉移、遠處轉移和TNM分期，以及臨床認為有意義的變量有無輔助治療（輔助化療有獲益趨勢）納入多因素Cox分析，只有淋巴結轉移與否（HP=2.680,P=0.042）是影響患者預后的獨立因素，同時可以看出EP（順鉑聯(lián)合依托泊苷）方案術后輔助有使患者獲益的趨勢（P=0.028），見表2。

2.4 輔助方案對g-NEC和MANEC患者的預后影響

進一步通過單因素和多因素分別對g-NEC和MANEC的預后因素進行分析，其中淋巴結轉移（HR=8.733, P=0.030）和輔助治療，尤其EP方案（HR=0.051, P=0.015）是影響g-NEC患者預后的獨立因素，而未發(fā)現(xiàn)影響MANEC患者預后的獨立因素，見表3?？紤]到輔助治療的療效可能與分期有關，選取Ⅲ+Ⅳ期MANEC患者進行亞組分析，輔助化療組較無輔助化療組有獲益趨勢（中位OS 27月 vs. 11月），但差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.734, P=0.188），見圖3。

3 討論

近年來，g-NEN發(fā)病率逐年增加[3]，2008年Yao等報道g-NEN占胃癌的比率不到1%[4]，本研究表明，10年間于我院手術治療的胃神經內分泌腫瘤患者占同期所有手術治療的胃癌患者的1.47%。2010年WHO將胃神經內分泌腫瘤分為分化良好的NET（包括G1型、G2型）和分化差的NEC以及MANEC。相關文獻報道，NEC中男女比例為3.8:1到4.4:1[5-6]，另外，Xu等[5]對43例NEC患者進行多因素生存分析，發(fā)現(xiàn)女性較男性有明顯的生存優(yōu)勢，本研究中，NEC患者的男女比例為3.6:1，與之前報道相近，但并未發(fā)現(xiàn)性別是NEC患者預后的影響因素。NEC和MANEC患者中淋巴結轉移率、遠處轉移率和CEA水平較高，提示預后較差。各型腫瘤患者的5年生存情況中NEC和MANEC型腫瘤患者的生存率最低，但本研究中NEC和MANEC的預后差異無統(tǒng)計學意義，這與Yin等[7]研究一致，也有研究表明，NEC患者預后比MANEC患者差[8-9]。

表2 胃NEC+MANEC患者生存分析Table2 Survival of gastric NEC+MANEC patients

表3 NEC患者預后的多因素分析Table3 Multivariate analysis of prognosis of NEC patients

圖3 有無輔助治療對TNM Ⅲ+Ⅳ胃MANEC患者生存的影響Figure3 Effect of adjuvant therapy on survival of patients with TNM Ⅲ+Ⅳ gastric MANEC

胃NEC和MANEC患者預后差，其中g-NEC患者5年生存率甚至低于胃腺癌（38.7% vs. 51.8%,P=0.030）[10-11]。目前，對于早期的g-NEC患者，多推薦手術治療；但對于存在遠處轉移的患者是否需要積極的手術治療尚需綜合考慮腫瘤分級、是否存在肝外轉移、原發(fā)灶和轉移灶的可切除性等多方面問題；對于不能手術切除的患者，多推薦以化療為主的綜合治療，化療方案以EP方案為首選[12]。根治性術后患者的生存期長短不一，對于影響患者術后復發(fā)和總生存期的因素尚無明確定論，術后輔助治療是否能改善患者預后，以及什么輔助治療方案能更好的改善患者預后，尚未明確[5-6,13-16]，見表4。

本研究表明對于分化差的NEC和MANEC患者，EP方案術后輔助治療有使患者術后生存獲益的趨勢（HR=0.249, P=0.028）。在單獨對g-NEC患者進行生存分析時，術后輔助治療是影響患者預后的獨立因素，尤其EP方案最明顯，其中位OS未達到（EP組中位隨訪時間為26月，到隨訪結束共有3例死亡，2例失訪，1例復發(fā)，9例無復發(fā)生存，預計其中位OS在30月以上）。類似地，Liu等[6]研究中EP組中位OS為48月，顯著改善了患者的預后，而傳統(tǒng)的氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合鉑類（FP）方案其中位OS在12~28.9月之間[5,14-15]。本研究對g-NEC的分析中，F(xiàn)P組中位OS為19月，與無輔助化療相比，有改善患者生存的趨勢（HR=0.194,P=0.139），但差異無統(tǒng)計學意義，與EP方案相比，其效果欠佳。另外，有研究表明[17]，對于轉移或復發(fā)的g-NEC，IP方案能使患者中位生存期達22月，該方案可能是使g-NEC術后患者生存獲益的潛在治療方案。研究表明[18-20]，g-NEC對含鉑化療方案的敏感度與Ki-67指數(shù)相關，對于Ki-67指數(shù)≤55%的g-NEC患者，一般不推薦含鉑輔助治療，但本研究中輔助治療的效果與Ki-67指數(shù)無關（χ2=0.010, P=0.920），見圖4。

MANEC是腺癌與神經內分泌癌的混合，影響胃MANEC預后的臨床病理因素以及術后輔助治療能否使患者獲益，目前尚無明確結論[21]。本研究對可能影響胃MANEC患者預后的臨床病理因素進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)患者預后只與淋巴結轉移有關，把是否有淋巴結轉移和是否有輔助治療納入Cox分析，二者均不是影響MANEC患者預后的獨立因素?？紤]到輔助治療的療效可能與腫瘤分期有關，選?、?Ⅳ期患者作為研究對象，單因素分析顯示：輔助化療組較無輔助治療組有獲益趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.188）。無輔助治療組中有1例腫瘤浸透漿膜并且合并淋巴結轉移的患者，53月無瘤生存，這可能對P值產生了一定的影響。本研究是回顧性分析，且樣本量較小，所得結論仍需大樣本前瞻性研究來證實。

表4 有關胃NEC和MANEC輔助治療的研究Figure4 Studies on adjuvant therapy of gastric NEC and MANEC

圖4 含鉑化療方案對不同Ki-67指數(shù)的NEC患者預后的影響Figure4 Effects of chemotherapy with platinum on prognosis of patients with different Ki-67 index

綜上所述，g-NEC患者的預后與淋巴結轉移和有無輔助治療有關；無論是否有淋巴結轉移或遠處轉移，術后應當給予輔助治療，EP方案化療是一個合理選擇。本研究未發(fā)現(xiàn)胃MANEC患者的獨立預后因素，此類患者術后是否需要化療，有待進一步研究。