魏瑜，張莉

0 引言

肺癌是目前世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中晚期非小細(xì)胞肺癌（non-smal1 cel1 lung cancer, NSCLC）約占80%~85%[1]。其中有30%~40%的晚期NSCLC患者有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）驅(qū)動(dòng)基因突變，可通過(guò)小分子靶向藥物治療獲益，但仍有60%~70%晚期NSCLC無(wú)EGFR/ALK驅(qū)動(dòng)基因突變，只能通過(guò)化療來(lái)控制疾病進(jìn)展[2-3]。然而化療帶來(lái)的生存獲益有限，有Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，晚期NSCLC接受以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的一線化療其中位無(wú)進(jìn)展生存期為4~6月，平均總生存期為10~13月[4]。因此，我們需要探索新的且有效的一線治療方案來(lái)改善晚期NSCLC患者的生存與預(yù)后。

近年來(lái)，晚期NSCLC患者的免疫治療成為繼分子靶向治療之后的新熱點(diǎn)，其中以程序性死亡受體1（programmed cell death-1, PD-1）/程序性死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）為靶點(diǎn)的免疫治療藥物如：派姆單抗（Pembrolizumab），納武單抗（nivolumab）及阿特朱單抗（atezolizumab）已自2015年起經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的二線治療，及PD-1/PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（TPS≥50%）且無(wú)EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC的一線治療，并獲得了良好的治療效果[5]。但是PD-1/PD-L1抑制劑是否優(yōu)于化療一線治療晚期NSCLC，目前國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)比化療一線治療晚期NSCLC 的有效性及安全性，以期為臨床決策提供最佳循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索

聯(lián)機(jī)檢索Web of science、PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，以及ASCO會(huì)議摘要內(nèi)容、The New England Oncology、The Lancet Oncology、Journal of Clinical Oncology等雜志，從建庫(kù)至2018年6月，以“Non-small cell lung cancer、Anti-PD-1、Anti-PD-L1、immunotherapy、Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、PD-1/PD-L1抑制劑、非小細(xì)胞肺癌、免疫治療”為檢索詞，以不同組合進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及手工檢索，并追蹤納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，收集國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)比化療一線治療晚期NSCLC的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials, RCTs）。語(yǔ)種不限，當(dāng)多篇報(bào)道相同時(shí)，只評(píng)估最新文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象 （1）病理診斷為非小細(xì)胞肺癌；（2）TNM分期為ⅢB~Ⅳ期；（3）既往未接受過(guò)治療的非小細(xì)胞肺癌患者。

1.2.2 研究類(lèi)型Ⅱ~Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法。

1.2.3 干預(yù)方法（1）試驗(yàn)組采用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療，對(duì)照組為化療；（2）試驗(yàn)組采用單藥PD-1/PD-L1抑制劑，對(duì)照組為化療。要求對(duì)給藥的途徑、劑量、周期予詳細(xì)描述。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) （1）無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival, PFS）；（2）總生存期（overall survival,OS）；（3）高客觀有效率（overal1 response rate,ORR）；（4）3~4級(jí)不良反應(yīng)：按照1988年WHO抗癌藥物毒副作用標(biāo)準(zhǔn)或常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCEA4.0版。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非臨床試驗(yàn)及RCT研究；（2）原始文獻(xiàn)未給出Kaplan-Meier生存曲線或數(shù)據(jù)不全，無(wú)法獲得風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）研究對(duì)象及干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（4）結(jié)局指標(biāo)不明確的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2人獨(dú)立篩選文獻(xiàn)資料及結(jié)局指標(biāo)包括：研究名稱(chēng)、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、PFS、OS及其HR與95%CI、ORR、3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。如有三臂研究，只提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)與和研究相關(guān)指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，從隨機(jī)對(duì)照研究、分配隱藏、參與者和研究人員的盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)的盲法、不全性結(jié)局指標(biāo)、選擇性報(bào)告及其他偏倚7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。依據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果，將納入文獻(xiàn)分為“高風(fēng)險(xiǎn)”、“低風(fēng)險(xiǎn)”和“情況不明”[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。PFS及OS采用HR及其95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，二分類(lèi)變量如ORR及不良反應(yīng)發(fā)生率采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk,RR）及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。文獻(xiàn)無(wú)HR及95%CI者，按Prmar等研究者[7]推薦，K-M生存曲線或Log rank檢驗(yàn)P值計(jì)算HR，用方差倒數(shù)法估計(jì)及合并HR及95%CI[8]。每個(gè)分析均進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如I2≤50%或P≥0.05，各研究間具有較好同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并及分析；如I2>50%或P<0.05，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行敏感度分析。定義雙側(cè)界值P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)應(yīng)用Stata12作Begg’s test或Egger’s test分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

初檢獲356篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后余268篇，閱讀題目摘要排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道及綜述等選出20篇，通過(guò)閱讀全文，最終余7篇[9-15]，見(jiàn)圖1。

2.2 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共納入7項(xiàng)RCT，7篇英文。共有晚期非小細(xì)胞肺癌4 101例，實(shí)驗(yàn)組，即免疫治療組為接受PD-1/PD-L1抑制劑+化療或單藥PD-1/PD-L1抑制劑方案治療，共2 153例；對(duì)照組，即為接受化療或安慰劑+化療治療方案，共1 948例。其中4篇文獻(xiàn)報(bào)道PD-1/PD-L1抑制劑+化療 vs. 化療[10,12-13,15]，3篇文獻(xiàn)報(bào)道PD-1/PD-L1抑制劑 vs. 化療[9,11,14]。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS） 7項(xiàng)RCT的PFS之間存在一定異質(zhì)性（P<0.00001, I2=92%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析并繪制森林圖。結(jié)果顯示PD-1/PD-L1抑制劑+化療對(duì)比化療可顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.59, 95%CI: 0.50~0.70,P<0.00001）；而單藥PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)比化療在延長(zhǎng)PFS方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.87, 95%CI: 0.57~1.31, P=0.50），見(jiàn)圖3。亞組分析顯示，與化療相比，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)程度如何，PD-1/PD-L1抑制劑+化療一線治療晚期NSCLC患者均可顯著延長(zhǎng)PFS，見(jiàn)表2。且PD-L1表達(dá)程度越高，療效獲益更顯著。單藥PD-1/PD-L1抑制劑一線治療PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）的晚期NSCLC對(duì)延長(zhǎng)PFS未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)（HR=0.77, 95%CI:0.52~1.12, P=0.17）。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖Figure1 Flow diagram of literature retrieval and screening

2.3.2 總生存期（OS） 7項(xiàng)RCT OS之間存在一定異質(zhì)性（P=0.0002, I2=77%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析并繪制森林圖。結(jié)果顯示PD-1/PD-L1抑制劑+化療對(duì)比化療可顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的OS（HR=0.65, 95%CI: 0.46~0.92,P=0.02）；單藥PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)比化療在延長(zhǎng)OS方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.82, 95%CI: 0.65~1.03, P=0.09），見(jiàn)圖4。亞組分析顯示與化療相比，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)程度如何，PD-1/PD-L1抑制劑+化療一線治療晚期NSCLC患者均可顯著延長(zhǎng)OS，且PD-L1表達(dá)程度越高，療效獲益更顯著，見(jiàn)表3。單藥PD-1/PD-L1抑制劑一線治療PD-L1高表達(dá)的（TPS≥50%）晚期NSCLC可顯著延長(zhǎng)OS（HR=0.71, 95%CI: 0.60~0.84,P<0.0001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Figure2 Quality assessment of literatures

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的Meta分析Figure3 Meta-analysis Results of PFS between experimental and control group

2.3.3 客觀有效率（ORR） 本項(xiàng)研究納入分析的7項(xiàng)RCT有6項(xiàng)研究[9-13,15]報(bào)道了ORR，各研究間存在一定異質(zhì)性（P<0.00001, I2=88%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析并繪制森林圖。結(jié)果顯示PD-1/PD-L1抑制劑+化療ORR是化療的1.72倍，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.72, 95%CI: 1.13~2.62,P=0.01）；單藥PD-1/PD-L1抑制劑ORR是化療的1.12倍，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.12, 95%CI:0.55~2.28, P=0.76），見(jiàn)圖5。

2.3.4 3~4級(jí)不良反應(yīng) 本文納入的7項(xiàng)RCT，其中有6項(xiàng)報(bào)道了3~4級(jí)的不良反應(yīng)事件，各研究間存在一定異質(zhì)性（P<0.00001，I2=97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示PD-1/PD-L1抑制劑+化療3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率是化療的1.09倍，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.09, 95%CI: 0.99~1.20,P=0.09）；單藥PD-1/PD-L1抑制劑3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率是化療的0.43倍，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.43, 95%CI: 0.36~0.52, P<0.00001），見(jiàn)圖6。

表2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療組和單藥PD-1/PD-L1抑制劑組在不同PD-L1表達(dá)程度PFS的亞組分析Table2 Subgroup analysis of PFS of advanced NSCLC patients with different PD-L1 expression in PD-1/PD-L1 inhibitor combined with chemotherapy group and singleagent PD-1/PD-L1 inhibitor group

2.4 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比對(duì)總生存期(OS)的Meta分析Figure4 Meta-analysis Results of OS between experimental and control groups

表3 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療組和單藥PD-1/PD-L1抑制劑組在不同PD-L1表達(dá)程度總生存期(OS)的亞組分析Table3 Subgroup analysis of OS of advanced NSCLC patients with different PD-L1 expression in PD-1/PD-L1 inhibitor combined chemotherapy group and single-agent PD-1/PD-L1 inhibitor group

本文采用Egger回歸法和Begg秩相關(guān)法評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示無(wú)明顯發(fā)表偏倚（Begg’s test: P=0.764;Egger’s test: P=0.292），見(jiàn)圖7。

3 討論

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比對(duì)客觀有效率(ORR)的Meta分析Figure5 Meta-analysis Results of ORR between experimental and control groups

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比對(duì)3~4級(jí)不良反應(yīng)的Meta分析Figure6 Meta-analysis Results of grade 3-4 toxicities between experimental and control groups

圖7 試驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組總生存期的漏斗圖Figure7 Begg's funnel plot of OS between experimental and control groups

目前晚期NSCLC一線治療仍以化療為主，對(duì)于EGFR敏感基因18-21位點(diǎn)突變的NSCLC，可以選擇如表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等靶向藥物；對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC可以選擇克唑替尼等。近年來(lái)，隨著對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及基因的進(jìn)一步研究，免疫檢查點(diǎn)特異性阻滯劑在晚期NSCLC的一線治療中展現(xiàn)出了巨大的潛力，NSCLC的免疫治療進(jìn)入了一個(gè)新階段[16]。PD-1和PD-L1是一對(duì)免疫抑制性因子，PD-L1是PD-1的主要配體，在很多惡性腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，其中包括NSCLC。PD-1和PD-L1為抑制性共刺激分子，可抑制CD4+T/CD8+T細(xì)胞的增殖和活化，負(fù)性調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答過(guò)程，從而促進(jìn)腫瘤的逃逸、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。因此，阻斷PD-Ll與PD-l的相互作用，提高免疫系統(tǒng)的活性，為腫瘤患者的抗癌治療提供了一項(xiàng)突破性措施[17-18]。Pembrolizumab和Nivolumab是針對(duì)PD-1的完全人源化免疫球蛋白G（IgG4）拮抗劑單克隆抗體。多項(xiàng)研究[10-11,13-14]表明Pembrolizumab單藥或聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC可以改善患者的OS和ORR，F(xiàn)DA于2015年批準(zhǔn)其用于治療NSCLC。Nivolumab對(duì)比多西他賽二線治療晚期NSCLC，展現(xiàn)出較高的中位生存期[19-20]，而CheckMate-026[9]研究顯示Nivolumab單藥對(duì)比化療一線治療晚期NSCLC在PFS、OS方面未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。Atezolizumab是一種人源化抗PD-L1的免疫球蛋白G1單克隆抗體，IMpower131[15]研究結(jié)果表明Atezolizumab聯(lián)合化療對(duì)比化療一線治療晚期NSCLC展現(xiàn)出更長(zhǎng)的PFS。為了進(jìn)一步驗(yàn)證PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC患者一線治療中的作用和安全性，本研究進(jìn)行了系統(tǒng)的薈萃分析。

本項(xiàng)研究共納入7項(xiàng)RCT研究進(jìn)行薈萃分析，與化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療相對(duì)單藥PD-1/PD-L1抑制劑一線治療晚期NSCLC在延長(zhǎng)PFS（P<0.00001）、OS（P=0.02）及提高ORR（P=0.02）方面更有優(yōu)勢(shì)。亞組分析顯示無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC均可臨床獲益，PD-L1表達(dá)程度越高，療效獲益越顯著。且為PD-L1低表達(dá)、鱗狀NSCLC的患者一線治療帶來(lái)更多選擇。這與KEYNOTE-407[10]、IMpower131[15]及KEYNOTE-189[13]等臨床研究相一致。單藥PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)比化療一線治療PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）的晚期NSCLC可顯著延長(zhǎng)患者OS，但對(duì)延長(zhǎng)PFS未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)。這與KEYNOTE-042[14]臨床研究結(jié)果相一致。由于單藥PD-1/PD-L1抑制劑一線治療晚期NSCLC研究尚少，其中僅有KEYNOTE-042一項(xiàng)研究針對(duì)PD-L1的不同表達(dá)程度（TPS≥1%、TPS≥50%、1%≤TPS≤49%）進(jìn)行亞組分析，故而未能進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。且該研究結(jié)果顯示單藥PD-1/PD-L1抑制劑（Pembrolizumab）治療可顯著延長(zhǎng)PD-L1 TPS≥1%晚期NSCLC患者OS，潛在擴(kuò)大了單藥PD-1/PD-L1抑制劑（Pembrolizumab）在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性晚期NSCLC患者的一線治療地位。但由于目前樣本量少，是否在大樣本中仍具有生存優(yōu)勢(shì)，暫時(shí)還不得而知，仍需要進(jìn)一步研究。

安全性方面，本研究對(duì)PD-l/PD-L1抑制劑和化療在晚期NSCLC患者中的不良反應(yīng)進(jìn)行了比較。文獻(xiàn)中提到的治療相關(guān)不良反應(yīng)主要包括皮疹、脫發(fā)、腹瀉、貧血、惡心、肌痛、食欲下降、肺炎、中性粒細(xì)胞減少癥。與化療相比，PD-l/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療對(duì)比化療無(wú)新發(fā)不良反應(yīng)，未顯著增加3~4級(jí)不良反應(yīng)。單藥PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)比化療在晚期NSCLC患者的一線治療中，就安全性方面存在優(yōu)勢(shì)。然而，本項(xiàng)研究納入的各研究間存在一定異質(zhì)性，考慮原因有以下幾點(diǎn)：（1）腫瘤是多因素疾病，影響預(yù)后的因素較多，需長(zhǎng)期隨訪，增加了臨床試驗(yàn)的難度，影響數(shù)據(jù)的真實(shí)性。（2）各研究提供的樣本含量大小不一，所得數(shù)據(jù)本身有偏差，經(jīng)過(guò)薈萃分析后偏差積累更大。

綜上所述，本研究肯定了PD-1/PD-L1抑制劑在一線治療晚期NSCLC治療中的臨床獲益。相對(duì)化療，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療為PD-L1低表達(dá)、鱗狀NSCLC患者帶來(lái)的總體生存意義更大。PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者，不愿意接受化療或不適合化療及靶向治療，可以?xún)?yōu)先選擇單純PD-1/PD-L1抑制劑作為一線治療，且PD-L1表達(dá)越高，療效受益越大。與化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療及單純PD-1/PD-L1抑制劑均具有良好的安全性。當(dāng)然目前PD-1/PD-L1抑制劑的研究尚少，對(duì)于其有效性、安全性及適用人群，仍有待于在更長(zhǎng)時(shí)間臨床實(shí)踐中繼續(xù)觀察監(jiān)測(cè)。