彭?；ǎ芡瑳_，林曉丹，廖志偉

0 引言

鼻咽癌又稱 “廣東瘤”，在我國(guó)南方發(fā)病率較高，其中男性發(fā)病率超過(guò)20/10萬(wàn)，女性超過(guò)10/10萬(wàn)。在東南亞、北非、中東和北極地區(qū)，以及亞洲和太平洋島嶼上的移民人口中，發(fā)病率略低于我國(guó)南方，而在世界其他地區(qū)，這一比率普遍低于1/10萬(wàn)[1]。 隨著調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)及同步化療的應(yīng)用，鼻咽癌的預(yù)后得到明顯提高。目前Ⅰ期鼻咽癌患者5年總生存率高達(dá)96%，但局部晚期鼻咽癌患者5年總生存率仍不理想，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要模式，相較T分期，N分期是影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要因素[2-5]。Xu等[4]報(bào)道181例經(jīng)同步放化療的局部晚期鼻咽癌患者預(yù)后，全組分3亞組T3~4N0~1M0、T1~2N2~3M0、T3~4N2~3M0 ，三組3年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為89.6%、75.7%和76.3%（P=0.028），筆者認(rèn)為在目前調(diào)強(qiáng)技術(shù)和鉑類同期化療的背景下，鼻咽腫瘤局部晚期（T3~4期）預(yù)后明顯優(yōu)于局部區(qū)域晚期（N2~3期），基于N分期的分層治療較為合適。因此如何進(jìn)一步提高N2~3期局部晚期鼻咽癌患者的總生存率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率是目前臨床研究熱點(diǎn)。本研究回顧性分析我院收治的N2~3期局部晚期鼻咽癌患者臨床資料，探討患者預(yù)后影響因素，比較不同新輔助化療療程預(yù)后差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2012年1 月—2013年12月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的18~70歲、病理證實(shí)、臨床資料完整、臨床分期為T1~4N2~3M0（UICC/AJCC第6版分期）的局部晚期鼻咽癌，剔除同時(shí)合并其他惡性腫瘤、存在嚴(yán)重的內(nèi)科合并癥、重要臟器（心、肺、肝、腎）功能不全的病例，共270例患者納入本次研究。全部患者均有2~3種影像學(xué)檢查以診斷鼻咽病灶及區(qū)域淋巴結(jié)的分期并排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移等），包括鼻咽+頸部MRI、胸片、CT、PET-CT以及核素骨掃描。270例患者中，男200例、女70例，中位年齡46歲。局部病變分期手段：235例行鼻咽+頸部MRI、27例行鼻咽+頸部CT、8例行PET-CT分期。全組病理類型分為：鼻咽未分化型非角化性癌155例（57.4%）、鼻咽低分化型非角化性癌100例（37.0%），鼻咽角化性鱗癌15例（5.6%）。臨床分期T1、T2、T3、T4分別為17例（6.3%）、93例（34.4%）、114例（42.2%）及46例（17.0%）。臨床N2 、N3分別為235例（87.0%）、35例（13.0%）。

1.2 治療方案

新輔助化療方案：化療方案為DP（多西他賽75 mg/m2第1天+順鉑或奈達(dá)鉑75 mg/m2第1天）、PLF（順鉑或奈達(dá)鉑75 mg/m2+氟尿嘧啶300~500 mg/m2第1~5天+亞葉酸鈣200 mg/m2第1~5天）、TP（紫杉醇175 mg/m2第1天+順鉑或奈達(dá)鉑75 mg/m2第1天）及TPF（多西他賽60 mg/m2第1天+順鉑或奈達(dá)鉑60 mg/m2第1天+5-Fu 500 mg/m2第1~5天），每3周重復(fù)。本研究將順鉑與奈達(dá)鉑合計(jì)一組統(tǒng)計(jì)。全組依據(jù)NCT化療療程數(shù)分為：NCT≥3程（84例）、NCT=1~2程（106例）、NCT=0程（80例）患者分別為84例、106例和80例。

根治性放療：采用調(diào)強(qiáng)放射（IMRT）技術(shù)，放療劑量：原發(fā)病灶（GTVnx）70~72 Gy/30~32次，頸部淋巴結(jié)（GTVnd）64~70 Gy/30~32次，高危預(yù)防區(qū)（CTV1）60 Gy/30~32次，低危預(yù)防區(qū)（CTV2）50~54 Gy/30~32次；依據(jù)腫瘤消退情況，部分患者經(jīng)放化療后鼻咽殘留病灶或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)殘留病灶局部加量8~10 Gy/4~5次，或行1次γ刀5 Gy/次。靶區(qū)勾畫(huà)及正常組織的保護(hù)參照RTOG標(biāo)準(zhǔn)。同步化療方案：順鉑或奈達(dá)鉑每周（40 mg/m2第1天，共6~7程）或三周方案（75 mg/m2第1天，共2~3程），多西他賽+鉑類（多西他賽75 mg/m2第1天+順鉑或奈達(dá)鉑75 mg/m2第1天，3周方案，共2~3程）。放療同期進(jìn)行。本研究將放療前7天內(nèi)、或放療結(jié)束后7天內(nèi)化療均定義為同期化療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS19.0軟件。定量資料比較采用Wilcoxon rank秩和檢驗(yàn)，定性資料比較采用卡方及Fisher精確檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier生存函數(shù)比較生存率、繪制生存曲線，各組生存率比較應(yīng)用Log rank檢驗(yàn)，Cox回歸進(jìn)行單、多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療療程資料

全組行5、4、3、2、1程新輔助化療分別為1（0.4%）、2（0.7%）、81（30%）、101（37.4%）及5（1.9%）例，行單純同期放化療為80（29.6%）例。因本研究行5、4、1程新輔助化療病例較少，故將行新輔助化療3、4、5程合并一組，行新輔助化療1、2程新輔助化療者合并一組。不同新輔助化療療程臨床資料比較，見(jiàn)表1。

表1 N2~3期局部晚期鼻咽癌患者不同新輔助化療療程臨床資料比較 n(%)Table1 Comparison of cllinical data of stage N2-3 locally advanced nasopharyngeal carcinoma patients among three groups n(%)

2.2 全組預(yù)后

總生存期（OS）、無(wú)病生存期（DFS）、無(wú)局部復(fù)發(fā)生存（LRFS）、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（DMFS）均定義為從明確診斷日期開(kāi)始到任一事件發(fā)生日期或末次隨訪日期。末次隨訪日期為2018年4月30日。全組中位隨訪時(shí)間63月（6~75月）。全組死亡57例（21.1%）。全組單純局部復(fù)發(fā)6例（2.2%），2例頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，4例鼻咽原發(fā)灶復(fù)發(fā)，單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移54例（20%），同時(shí)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（鼻咽病灶復(fù)發(fā)+肺肝轉(zhuǎn)移）1例（0.4%）。全組5年OS、DFS、LRFS和DMFS分別為78.4%、77.8%、97.7%和79.5%。

2.3 鼻咽癌患者不同療程新輔助化療的預(yù)后

鼻咽癌患者不同療程新輔助化療5年OS、DFS、DMFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，NCT≥3程新輔助化療的預(yù)后明顯優(yōu)于另外兩組療程， LRFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 N2~3期鼻咽癌患者不同新輔助化療療程5年預(yù)后比較Table2 Comparison of 5-year prognosis of N2-3 nasopharyngeal carcinoma patients among three groups

2.4 影響無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的單因素、多因素分析

單因素分析顯示新輔助化療療程、N分期和年齡是影響無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的主要因素，見(jiàn)表3。將單因素分析中有意義的臨床因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示新輔助化療療程、N分期、年齡均是治療后有無(wú)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素，見(jiàn)表4。

表3 影響N2~3期局部晚期鼻咽癌無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的單因素分析Table3 Univariate logistic analysis of clinical factors for DMFS in N2-3 locally advanced nasopharyngeal patients

2.5 不良反應(yīng)

全組均順利完成治療。其中NCT≥3程3~4度骨髓抑制者21例（25%）、NCT=1~2程28例（26.4%），NCT=0程23例（28.8%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.165）。

表4 N2~3期局部晚期鼻咽癌無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率影響因素多因素分析Table4 Univariate logistic analysis of clinical factors for DMFS in N2-3 locally advanced nasopharyngeal patients

3 討論

本研究結(jié)果顯示NCT≥3程新輔助化療的N2~3期局部晚期鼻咽癌患者的5年總生存、無(wú)瘤生存、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均優(yōu)于行2程或單純同期放化療的患者，且可順利完成治療。

目前NCCN對(duì)局部晚期鼻咽癌的治療推薦并無(wú)分層治療，其建議對(duì)局部晚期鼻咽癌即臨床分期為Ⅱ~ⅣB期即T1、N1~3M0或T2~T4、N0~3M0的患者治療以同期放化療為主，新輔助化療+同期放化療為2A類證據(jù)[6]。其2A類證據(jù)源于3項(xiàng)臨床研究及一項(xiàng)Meta分析[7-10]。但三項(xiàng)對(duì)新輔助化療在局部晚期鼻咽癌患者預(yù)后影響的臨床研究中均對(duì)局部晚期鼻咽癌入組分期提出要求。Sun等[7]入組標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲ~ⅣB期，除外T3~4N0M0患者，Cao等[8]入組標(biāo)準(zhǔn)則為Ⅲ~ⅣB期，除外T3N0~1M0期。Lee等[9]入組標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲ~ⅣB期。三組研究均同時(shí)去除了Ⅱ期即T2N0-1M0、T1N1M0低危轉(zhuǎn)移患者。Chen等[11]Meta分析納入9項(xiàng)研究共1 988例鼻咽癌患者，結(jié)果提示新輔助化療+同期放化療相比單純同期放化療可降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（P=0.03）。筆者認(rèn)為基于鼻咽癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式的不同，即局部晚期T分期（T3~4）早N分期（N0~1）組患者更傾向局部治療失敗，而晚N分期（N2~3）早T分期（T1~2）患者更傾向出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，基于新輔助化療對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制，筆者認(rèn)為新輔助化療更適用于高危轉(zhuǎn)移即晚N分期（N2~3）早T分期（T1~2）患者。

研究發(fā)現(xiàn)T、N分期對(duì)患者預(yù)后影響并不相同，相較T分期，N分期是影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、總生存的主要因素[4-5,12-14]。Setakornnukul等[12]266例局部晚期鼻咽癌行NCT-CCRT及同期放化療+輔助化療的回顧分析發(fā)現(xiàn)N3患者在NCT中明顯獲益，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)系數(shù)較輔助化療者為0.48。Chen等[15]556例T3~4N0~3鼻咽癌患者，經(jīng)單純放療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)N0、N1、N2、N3的5年OS分別為73.98%、65.96%、57.58%、29.39%（P=0.0009），T、N分期均是影響總生存、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素，但N分期是主要預(yù)后指標(biāo)，T分期為次要相關(guān)因素。在目前IMRT放射治療背景下，鼻咽癌局控率得到明顯提高，本組僅復(fù)發(fā)7例，5年無(wú)局部復(fù)發(fā)率為97.7%，因此對(duì)局部晚期鼻咽癌依據(jù)N分期進(jìn)行分層治療較為合適。例如對(duì)高危轉(zhuǎn)移的N2~3期患者行高強(qiáng)度誘導(dǎo)化療+同期放化療，低?；颊咝型诜呕熁?程誘導(dǎo)后同期放化療等。

單純對(duì)N2~3期局部晚期鼻咽癌的研究較少。Yin等[16]比較了不同同期化療強(qiáng)度的128例N2~3期鼻咽癌患者預(yù)后，結(jié)果提示N2~3期鼻咽癌患者在同期放化療中提高化療強(qiáng)度可提高總生存率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。Kawahira等[17]小樣本回顧分析N2~3期局部晚期鼻咽癌，12例行TPF3程誘導(dǎo)化療，16例行同期放化療+輔助治療，結(jié)果顯示TPF誘導(dǎo)化療組明顯提高患者總生存、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，兩組3年OS分別為94%、75%，兩組3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為0、26%。魏嘉旺等[18]認(rèn)為N2~3期局部晚期鼻咽癌為系統(tǒng)性疾病，在就診前已有相當(dāng)部分病例存在微轉(zhuǎn)移灶，高強(qiáng)度的新輔助化療可殺滅微轉(zhuǎn)移灶，提高該部分患者的總生存、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，該研究按照1:2:1比例以年齡、N分期、病理類型、NCT方案配對(duì)后，NCT≥3程、NCT=2程、NCT=0程分別有179例、358例、179例N2~3期局部晚期鼻咽癌納入研究，中位隨訪58月后，三組5年OS分別為89.4%、81.6%、73.7%（P=0.000），5年DFS分別為83.2%、69.8%、64.2%（P=0.001），5年DMFS分別為86.6%、76.0%、68.3%（P=0.000）。本研究結(jié)果同上述兩項(xiàng)研究，均提示對(duì)N2~3期局部晚期鼻咽癌患者提高新輔助化療藥物強(qiáng)度或劑量強(qiáng)度可明顯降低該部分患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高總生存率。

本研究局部復(fù)發(fā)率較低，5年無(wú)局部復(fù)發(fā)率高達(dá)97.7%。大部分文獻(xiàn)報(bào)道鼻咽癌放療劑量GTV為68~72 Gy/30~32次[7,19]。分析本組數(shù)據(jù)，有61例（22.6%）行75~80 Gy的劑量，提示較高的放療劑量可進(jìn)一步提高局部控制率，但伴隨高劑量放療，放療后遺癥如放射線腦病、放射線中耳炎、放射線脊髓炎、激素分泌水平下降等可能進(jìn)一步升高而嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。對(duì)高劑量放療研究值得進(jìn)一步探討。

本研究提示年齡<50歲患者較易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P=0.009）。原因可能為：鼻咽癌為成人常見(jiàn)腫瘤，發(fā)病高峰年齡40~59歲，故在<50歲患者中發(fā)病可能預(yù)示腫瘤侵襲性較強(qiáng)，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率較高。有研究結(jié)果提示>50歲患者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]（P=0.025），但該研究?jī)H行2程新輔助化療，是否對(duì)總生存造成影響進(jìn)一步影響年齡因素并不確定。

因本文為回顧分析，存在較多局限性：（1）樣本量較少，全組僅270例，N3病例僅35例（13%）；（2）病例存在一定程度選擇偏倚。臨床行3程及以上誘導(dǎo)化療者多身體狀態(tài)較好，醫(yī)師評(píng)估可耐受化療的患者；（3）本研究新輔助化療方案多樣，文獻(xiàn)報(bào)道奈達(dá)鉑在同期化療中與順鉑同效果，但在誘導(dǎo)化療中療效是否相同并無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道[19]。本研究誘導(dǎo)化療中將奈達(dá)鉑與順鉑合并一組統(tǒng)計(jì)，可能對(duì)結(jié)果造成一定影響。

綜上， N2~3期局部晚期鼻咽癌患者行NCT≥3程誘導(dǎo)化療+同步放化療可明顯提高總生存、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。對(duì)局部晚期鼻咽癌分層治療的前瞻性臨床研究亟待探索。