劉艷，李永斌，黨珊，陳靜，李強(qiáng)，朱佳，薛久華，李璇，王瑋，李瑋*

甲基苯丙胺俗稱冰毒，是一種人工合成的具有較強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用的苯丙胺類興奮劑。2017年中國禁毒報(bào)告指出，全國登記在冊(cè)的255.3萬名吸毒人員中，濫用合成毒品人員已上升至60.2%，而濫用傳統(tǒng)阿片類毒品人員下降至38%，合成毒品已成為我國毒品濫用的新趨勢(shì)。盡管從神經(jīng)環(huán)路角度，兩種毒品最終都是通過激活多巴胺獎(jiǎng)賞環(huán)路導(dǎo)致成癮行為的發(fā)生[1-3]，但兩種毒品所致患者的臨床精神癥狀差異較大[4]。海洛因使用障礙(heroin use disorder，HUD)者通常表現(xiàn)為情感障礙，意志力減退等一般精神障礙的表現(xiàn)，而甲基苯丙胺使用障礙(methamphetamine use disorder，MAUD)者則表現(xiàn)為以幻聽，精神錯(cuò)亂等為代表的類精神分裂癥樣癥狀，稱為甲基苯丙胺相關(guān)性精神病(methamphetamine associated psychosis，MAP)。與HUD相比，其所造成的公共安全危害更為嚴(yán)重。

然而，MAUD所致精神損害的神經(jīng)機(jī)制還不明確，MAUD的治療通常遵循傳統(tǒng)毒品的治療方式。因此，對(duì)MAUD相關(guān)精神障礙神經(jīng)機(jī)制的研究是目前較為熱點(diǎn)的問題之一[5-6]。本研究以HUD患者作為病理對(duì)照組，采用靜息態(tài)功能磁共振的方法，觀察MAUD患者與HUD患者腦局部一致性(regional homogeneity，ReHo)存在差異的腦區(qū)，并與精神行為學(xué)進(jìn)行相關(guān)性分析，探討MAUD的潛在病理基礎(chǔ)，以期為臨床藥物治療及外科干預(yù)靶點(diǎn)的選擇提供客觀的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

招募MAUD者共27例，6例因頭動(dòng)、結(jié)構(gòu)異常等原因未納入研究，因此，本研究共納入21例，選擇人口學(xué)資料與MAUD組匹配的健康對(duì)照(normal control，NC) 21名，以及人口學(xué)資料匹配的HUD患者21例(表1)。

MAUD及HUD組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版(DSM-V)物質(zhì)使用障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；單純海洛因或甲基苯丙胺濫用1年以上；無混合藥物使用史；吸食方式為嗅吸；年齡18～50歲；掃描當(dāng)天尿檢陰性；男性；右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：頭部外傷史，神經(jīng)癥狀和(或)神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；患有不適合MR檢查的疾病；有MRI檢查禁忌證者或幽閉恐懼癥患者。

NC組納入標(biāo)準(zhǔn)：男性，年齡18～50歲，右利手；無藥物濫用史、精神或神經(jīng)病史；無精神疾病家族史；年齡、受教育程度、吸煙情況與藥物使用障礙組匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)同藥物使用障礙組。

本研究通過空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者在檢查前均被告知研究內(nèi)容并簽訂知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集

精神癥狀評(píng)價(jià)及影像數(shù)據(jù)采集：在磁共振數(shù)據(jù)采集之前，所有被試在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行癥狀自評(píng)量表(Self-reporting Inventory-90，SCL-90)評(píng)分。GE Signa Excite HD 3.0 T MR成像系統(tǒng)，8通道顱腦線圈用于影像數(shù)據(jù)采集。受試者取仰臥位，固定頭部以減少頭部運(yùn)動(dòng)，佩戴降噪耳塞。常規(guī)T2掃描腦內(nèi)結(jié)構(gòu)無異常者，采集3D結(jié)構(gòu)像及功能像。靜息態(tài)fMRI掃描采用EPI序列，TR 2 s，TE 30 ms，反轉(zhuǎn)角90°，矩陣：64×64，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層厚4 mm，間隔0。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集32幅圖像，共采集150個(gè)時(shí)間點(diǎn)，掃描時(shí)間為5 min 10 s。3D高分辨率結(jié)構(gòu)像采用快速擾相梯度回波(fast spoiled gradient echo，F(xiàn)SPGR)序列，TR 7.8 s，TE 30 ms，矩陣64×64，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，空間分辨率1 mm×1 mm×1 mm。

數(shù)據(jù)分析：使用Matlab 2015b上運(yùn)行的DPABI 3.0軟件對(duì)fMRI影像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括轉(zhuǎn)換圖像格式、頭動(dòng)檢測(cè)及校正[平移＞2 mm和(或)旋轉(zhuǎn)＞2°]、空間標(biāo)準(zhǔn)化、平滑處理等，然后采用REST軟件進(jìn)行ReHo計(jì)算，使用肯德爾和諧系數(shù)(Kandall coefficient concordace，KCC)作為指標(biāo)來度量每個(gè)體素和鄰近26個(gè)體素時(shí)間序列的局部一致性。

2 結(jié)果

2.1 三組間精神心理學(xué)量表比較

三組間SCL-90量表中總均分、焦慮、敵對(duì)、偏執(zhí)及附加項(xiàng)目存在顯著差異。與健康組相比，MAUD組總均分、焦慮、敵對(duì)、偏執(zhí)及附加項(xiàng)目得分顯著升高；與HUD組相比，MAUD組敵對(duì)項(xiàng)目得分顯著升高；HUD組與NC組無顯著性差異。具體評(píng)分情況見表2。

表1 三組受試者人口學(xué)資料統(tǒng)計(jì)表Tab.1 Demographic information of participants

2.2 靜息態(tài)ReHo值組間比較結(jié)果

靜息狀態(tài)下三組被試多個(gè)腦區(qū)ReHo值存在顯著差異，差異區(qū)主要位于右側(cè)小腦、右側(cè)額中回、右側(cè)殼核、右顳下回，左額上回、左頂下小葉、左側(cè)丘腦及左側(cè)梭狀回(表3；圖1)。

與NC相比，MAUD組ReHo值升高的腦區(qū)有：右額中回、右側(cè)顳下回，ReHo值降低的腦區(qū)有：右側(cè)小腦、左額上回、右殼核；HUD組ReHo值升高的腦區(qū)為：右額中回；ReHo值降低的腦區(qū)為：左側(cè)丘腦，左側(cè)梭狀回，右側(cè)殼核，左頂下小葉。

與HUD組相比，MAUD組ReHo值降低的腦區(qū)為：右側(cè)小腦、左額上回，ReHo值升高的腦區(qū)為：右額中回、右側(cè)顳下回、左側(cè)丘腦(表4；圖2)。

2.3 相關(guān)性分析

MAUD組心理學(xué)量表與ReHo值的相關(guān)分析采用基于全腦體素的方法，未發(fā)現(xiàn)顯著的相關(guān)關(guān)系。

表2 三組間SCL-90評(píng)分組間比較結(jié)果(P＜0.05，Bonferroni校正)Tab.2 Comparison results of SCL-90 evaluation among three groups (P＜0.05，Bonferroni corrected)

表3 三組間ReHo值組間比較(P＜0.05，Bonferroni校正)Tab.3 Comparison values of ReHo among three groups (P＜0.05，Bonferroni corrected)

圖1 紅色表示MAUD、HUD和NC三組間ReHo值存在差異的腦區(qū)Fig.1 Red indicates the significant differences of ReHo among three groups.

圖2 3組間ReHo值有差異的腦區(qū)事后兩兩比較柱形圖(*：P＜0.05；**：P＜0.01；***：P＜0.001)Fig.2 The column diagrams show the results of post hoc multiple comparisons in brain regions with significantly different ReHo among three groups (*: P＜0.05;**: P＜0.01; ***: P＜0.001).

表4 三組間ReHo值存在差異的腦區(qū)解剖位置Tab.4 Anatomical locations of brain regions with differences in ReHo values among three groups

3 討論

本研究行為學(xué)指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)盡管相同吸毒時(shí)間內(nèi)，海洛因吸食量顯著高于甲基苯丙胺，但MAUD組具有更顯著的精神癥狀，MAUD可導(dǎo)致包括焦慮、敵對(duì)、偏執(zhí)情緒等在內(nèi)的多項(xiàng)陽性精神癥狀，且其中敵對(duì)項(xiàng)目的評(píng)分顯著高于HUD組，這是本研究的創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)，這可能與MAUD患者更容易出現(xiàn)精神障礙癥狀，較HUD患者更容易具有攻擊行為等臨床特征有關(guān)。同時(shí)，靜息態(tài)影像學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)甲基苯丙胺和海洛因?qū)Υ竽X靜息態(tài)局部一致性具有不同的影響。甲基苯丙胺對(duì)主管情緒調(diào)節(jié)、聽覺功能及記憶相關(guān)腦區(qū)的損害更甚。

3.1 額葉的相關(guān)功能

本研究顯示，MAUD組及HUD組右額中回ReHo值均較正常人增高。相比于HUD及NC組，MAUD組左側(cè)額上回ReHo值顯著降低而右側(cè)顳下回顯著性升高；HUD組與正常組相比，這兩個(gè)腦區(qū)未見顯著性差異。額葉具有不同亞區(qū)，額中回被認(rèn)為主要負(fù)責(zé)工作記憶及動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)，其活動(dòng)性增強(qiáng)被認(rèn)為和對(duì)藥物更高的渴求及沖動(dòng)性覓藥、用藥相關(guān)[7-8]。額上回被認(rèn)為主要在抑制性控制及情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，其損害與認(rèn)知控制及意志控制能力下降相關(guān)，從而形成成癮和戒斷后復(fù)吸行為[9]。本研究結(jié)果顯示MAUD組右側(cè)額中回及左側(cè)額上回功能受損，可能是其抑制性控制能力減弱，復(fù)吸行為及情緒障礙的潛在生物學(xué)基礎(chǔ)。

額葉除了抑制性控制、工作記憶、情緒調(diào)節(jié)等作用，還能通過聽覺中樞脫抑制性興奮原理，以及影響聽覺語言知覺的高效腦網(wǎng)絡(luò)連通性產(chǎn)生幻聽癥狀。顳葉是聽覺語言區(qū)所在部位，幻聽者可檢測(cè)到顳葉和聽覺相關(guān)皮層(額葉、頂葉、邊緣系統(tǒng))的激活[10-12]。顳葉和聽覺相關(guān)皮層功能是否協(xié)調(diào)在幻聽的發(fā)生機(jī)制中起到重要的作用，在一項(xiàng)精神分裂癥幻聽患者的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)額葉功能減弱和顳葉的功能活動(dòng)明顯增強(qiáng)，可能是患者出現(xiàn)幻聽的神經(jīng)影像基礎(chǔ)[13]?；寐犑羌谆奖废嚓P(guān)性精神病的一種常見癥狀，盡管本研究缺乏對(duì)于幻聽癥狀的系統(tǒng)測(cè)量，但在一項(xiàng)對(duì)國內(nèi)甲基苯丙胺所致精神病性障礙住院患者的統(tǒng)計(jì)中，出現(xiàn)幻聽癥狀的占84.4%。因此，本研究結(jié)果顯示MAUD組較HUD組左側(cè)額上回ReHo值降低右側(cè)顳下回ReHo值增高，可能在一定程度上提示這兩個(gè)腦區(qū)在MAUD患者幻聽癥狀的產(chǎn)生機(jī)制中發(fā)揮了作用。在后續(xù)的研究中，我們將補(bǔ)充針對(duì)幻聽的測(cè)量，以進(jìn)一步探討MAUD患者幻聽癥狀的神經(jīng)機(jī)制。

3.2 相關(guān)性分析

除了維持身體平衡，協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)等多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)機(jī)能，小腦具有許多非運(yùn)動(dòng)性功能，包括情緒和認(rèn)知調(diào)節(jié)作用及參與記憶過程[14-15]。小腦通過丘腦形成前饋環(huán)路并在認(rèn)識(shí)和情緒過程中起作用[16]，小腦和額葉在人類高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)中相互聯(lián)系[16]。小腦損傷者在學(xué)習(xí)記憶、執(zhí)行和認(rèn)知功能方面會(huì)表現(xiàn)出缺陷。有研究發(fā)現(xiàn)小腦蚓部畸形會(huì)導(dǎo)致情感障礙，可出現(xiàn)社交障礙和自閉癥[17]，小腦結(jié)構(gòu)及功能的異常在近年來精神分裂癥的研究中多有報(bào)道[18-20]。本研究MAUD組右側(cè)小腦ReHo值較HUD組及NC組顯著性減低，表明甲基苯丙胺對(duì)小腦的損害更甚。

3.3 丘腦、殼核及梭狀回的相關(guān)功能

本研究HUD組左側(cè)丘腦ReHo值較正常組及MAUD組均顯著性降低，MAUD組丘腦ReHo值較正常組減低，但差異無顯著性，說明海洛因組對(duì)丘腦的損傷較甲基苯丙胺更為嚴(yán)重。丘腦被認(rèn)為是皮層區(qū)和亞皮層區(qū)的中繼站，在目標(biāo)導(dǎo)向行為、獎(jiǎng)賞、情緒反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)功能中起到重要作用。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)HUD組左側(cè)梭狀回及右側(cè)殼核ReHo值均明顯低于正常組及MAUD組，MAUD組右側(cè)殼核ReHo值顯著低于正常組。梭狀回等枕葉皮層腦區(qū)及楔前葉與視覺空間注意力有關(guān)[21]。殼核屬于中腦邊緣系統(tǒng)，是獎(jiǎng)賞通路的一部分。丘腦-豆?fàn)詈送肥强刂瞥砂a的沖動(dòng)系統(tǒng)，殼核為控制沖動(dòng)的抑制性神經(jīng)元分布區(qū)[22]，其損傷后抑制信號(hào)不能很快傳遞到丘腦，是物質(zhì)成癮的一部分原因[23]。HUD組參與渴求和成癮形成相關(guān)腦區(qū)顯著的局部一致性降低，可能反映了海洛因較甲基苯丙胺更容易引起成癮及軀體依賴癥狀更為嚴(yán)重的特征。

3.4 局限性

本研究存在一定的局限性：(1)研究樣本量相對(duì)較少；(2)所有的被試均為男性，無法評(píng)定甲基苯丙胺對(duì)不同性別作用的差異；(3)使用的量表仍不夠全面，缺乏針對(duì)幻聽等甲基苯丙胺特征表現(xiàn)的測(cè)量。后續(xù)的研究，我們將進(jìn)一步增加樣本量，并補(bǔ)充女性被試，增添更為詳盡的行為學(xué)量表，以更為深入地探討MAUD和HUD的神經(jīng)生物學(xué)差異。

基于以上結(jié)論，甲基苯丙胺使用障礙較海洛因造成更為嚴(yán)重和廣泛的精神障礙癥狀。MAUD組在右側(cè)小腦、右額中回、右側(cè)顳下回、左側(cè)丘腦及左額上回腦區(qū)與HUD組存在顯著性差異，這些腦區(qū)的功能主要和情緒調(diào)節(jié)、聽覺及記憶相關(guān)。上述研究結(jié)果對(duì)進(jìn)一步解釋MAUD和HUD所致臨床表現(xiàn)的差異有一定的幫助，從腦功能的角度闡述了甲基苯丙胺對(duì)特定腦區(qū)的損害，為尋求甲基苯丙胺使用障礙者特異性的的臨床干預(yù)提供了一定客觀的神經(jīng)影像學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

利益沖突：無。