沈潔 楊艷兵 李森森 童永清

1漯河市中心醫(yī)院（河南漯河462300）；2武漢大學(xué)人民醫(yī)院（武漢430060）

據(jù)統(tǒng)計(jì)全球丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染率約為2.5%，約1.78 億人感染HCV［1］。我國人群中HCV 抗體陽性率為3.2%，約有4 000 萬HCV 感染者［2］。部分丙肝患者合并其他疾病，需接受免疫抑制治療。既往文獻(xiàn)報(bào)道［3-5］HCV 感染患者接受免疫抑制治療后可出現(xiàn)HCV 再激活。但目前關(guān)于HCV 再激活發(fā)病率、危險(xiǎn)因素和預(yù)后的資料較少，因此HCV 感染患者接受免疫抑制治療時(shí)面臨很大挑戰(zhàn)［6］。為研究HCV 感染患者接受免疫抑制治療后發(fā)生肝炎及病毒再激活概率及影響因素，筆者進(jìn)行回顧性臨床研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇漯河市中心醫(yī)院2012年1月1日至2017年12月31日6年間收治的接受化療和（或）靶向治療、皮質(zhì)類固醇激素和（或）免疫抑制劑治療的HCV 感染患者共計(jì)310 例。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì)本研究為回顧性研究，旨在探討HCV 感染患者接受免疫抑制治療對(duì)肝炎發(fā)生、HCV 再激活的影響。本研究通過漯河市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.2 入組和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受免疫抑制治療前HCV 抗體陽性；（2）治療過程中使用化療和（或）靶向治療、皮質(zhì)類固醇激素和（或）免疫抑制劑治療方案；（3）治療前有HCV RNA 檢測(cè)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性丙型肝炎治療史；（2）其他肝臟疾?。ㄈ缏砸倚筒《拘愿窝住⒆陨砻庖咝愿窝?、酒精性肝病、肝細(xì)胞癌等）；（3）合并HIV 感染。由于難以區(qū)分肝功能異常是由HCV 復(fù)制增加引起，還是由藥物性肝損傷導(dǎo)致，所以藥物性肝損傷病例無法從中刪除［7］。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：在治療原發(fā)病外未使用其他肝毒性藥物的情況下，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平超過基線時(shí)的2 倍，或在治療期間及最后一次治療后3 個(gè)月內(nèi)ALT ＞100 U/L（正常值參考范圍＜50 U/L）。

HCV 再激活標(biāo)準(zhǔn)：因HCV 與機(jī)體防御的交互作用，HCV RNA 滴度在自然病程中會(huì)有輕微波動(dòng)，為避免由此帶來的結(jié)果偏差，筆者對(duì)HCV再激活相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行研究，認(rèn)為把HCV RNA滴度增加10 倍或從不可檢測(cè)狀態(tài)到可檢測(cè)狀態(tài)（≥25 IU/mL）定義為病毒再激活、把HCV RNA 滴度增加10 倍以下或持續(xù)不可檢測(cè)狀態(tài)定義為病毒輕微波動(dòng)，這樣可減少誤差發(fā)生［7-8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用單因素方差分析、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。認(rèn)為P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及臨床特征本研究共納入研究對(duì)象310 例，按疾病分為3 組，實(shí)體瘤患者125 例、血液腫瘤患者112 例、其他對(duì)照組疾病患者73 例（腎病綜合征27 例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎31 例，炎癥性腸病15 例）。將人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床診斷和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果匯總于表1。3 組之間性別、年齡、治療前白細(xì)胞、血小板、ALT、Lg（HCV RNA）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及臨床特征Tab.1 Demographic data and clinical characteristics of patient ±s

表1 研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及臨床特征Tab.1 Demographic data and clinical characteristics of patient ±s

注：a，χ2檢驗(yàn)；b，單因素方差分析；c，kruskal wallis 檢驗(yàn)

特征性別［例（%）］男性女性年齡（歲）白細(xì)胞（×109/L）血小板（×109/L）ALT（U/L）Lg（HCVRNA）實(shí)體瘤血液系統(tǒng)腫瘤其他P 值0.14a 73（58.4）52（41.6）52.12±7.39 6.53（5.38，8.12）194.48±58.13 37.61±13.10 4.05±1.10 59（52.7）53（47.3）49.78±8.63 6.62（5.54，8.03）196.76±52.30 39.30±13.79 4.07±1.41 32（43.8）41（56.2）49.82±9.33 6.50（5.50，8.20）208.15±61.74 37.58±8.94 4.17±1.29--0.06b 0.93c 0.25b 0.52b 0.82b

結(jié)果顯示：入組的310 例患者中，102 例（32.9%）出現(xiàn)肝炎活動(dòng)，其中實(shí)體瘤48 例，血液腫瘤43 例，其他疾病19 例?；颊咴l(fā)?。▽?shí)體瘤、血液惡性腫瘤及其他）在肝炎的發(fā)病率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 3.908，P = 0.14）。其中26 例（25.5%）延遲了基礎(chǔ)疾病的治療，5 例（4.9%）患者在住院期間死亡，死亡原因均為基礎(chǔ)疾病進(jìn)展，無患者發(fā)生重型肝炎或肝功能失代償情況。

2.2 HCV 感染患者是否發(fā)生肝炎與治療方案關(guān)系將310 例患者按是否發(fā)生肝炎分為兩組，兩組間性別、年齡、治療前白細(xì)胞、血小板、ALT、Lg（HCV RNA）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但接受化療和（或）靶向治療患者治療后發(fā)生肝炎概率高于皮質(zhì)類固醇激素和（或）免疫抑制劑治療組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.09，P=0.04）。見表2。

表2 HCV 感染患者治療后是否發(fā)生肝炎與基礎(chǔ)指標(biāo)關(guān)系Tab.2 Relationship between hepatitis and basic indicators in patients with HCV infection after treatment ±s

表2 HCV 感染患者治療后是否發(fā)生肝炎與基礎(chǔ)指標(biāo)關(guān)系Tab.2 Relationship between hepatitis and basic indicators in patients with HCV infection after treatment ±s

注：a，χ2檢驗(yàn)；b，獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；c，Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)

特征性別［例（%）］男性女性年齡（歲）白細(xì)胞（×109/L）血小板（×109/L）ALT（U/L）Lg（HCVRNA）治療方案［例（%）］化療和（或）靶向治療皮質(zhì)類固醇激素和（或）免疫抑制劑發(fā)生肝炎未發(fā)生肝炎P 值0.22a 59（57.8）43（42.2）51.78±6.98 7.13（5.38，8.30）190.39±59.89 39.30±12.14 4.18±1.15 105（50.5）103（49.5）50.26±9.01 6.84（5.50，7.98）203.39±53.68 37.68±12.68 4.04±1.31--0.13b 0.87c 0.06b 0.28b 0.38b 0.04a 83（81.4）19（18.6）147（70.7）61（29.3）- -

2.3 化療和（或）靶向治療組患者發(fā)生HCV 再激活情況將治療后沒有HCV RNA 結(jié)果的20 例患者剔除，對(duì)HCV 感染患者接受化療和（或）靶向治療組共210 例患者治療前后HCV RNA 結(jié)果進(jìn)行研究。結(jié)果顯示：有38 例（18.1%）患者治療后發(fā)生HCV RNA 再激活，且血液惡性腫瘤患者發(fā)生HCV RNA 再激活比率大于實(shí)體瘤組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.102，P=0.04）。見表3。

表3 化療和（或）靶向治療患者發(fā)生HCV 再激活情況Tab.3 HCV reactivation in patients undergoing chemotherapy and/or targeted therapy ±s

表3 化療和（或）靶向治療患者發(fā)生HCV 再激活情況Tab.3 HCV reactivation in patients undergoing chemotherapy and/or targeted therapy ±s

注：a，χ2檢驗(yàn)；b，單因素方差分析；c，獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)

特征性別［例（%）］男性女性年齡（歲）白細(xì)胞（×109/L）血小板（×109/L）ALT（U/L）Lg（HCVRNA）治療方案［例（%）］實(shí)體瘤血液系統(tǒng)腫瘤HCVRNA 增強(qiáng)HCVRNA 未增強(qiáng)P 值0.60a 21（55.3）17（44.7）49.87±9.79 6.65（4.78，7.92）199.84±65.34 36.05±8.62 4.34±0.88 87（50.6）85（49.4）51.32±7.62 7.00（5.48，7.80）194.53±51.82 39.07±14.28 4.00±1.30--0.31c 0.40b 0.58c 0.21c 0.13c 0.04a 15（39.5）23（60.5）99（57.6）73（42.4）

2.4 HCV 再激活與患者肝炎發(fā)生的關(guān)系HCV再激活的38 例患者的臨床病程是多樣的，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示HCV 再激活患者中發(fā)生肝炎概率高于HCV未激活患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.536，P=0.03）。見表4。

表4 HCV 再激活與肝炎發(fā)生關(guān)系Tab.4 Relationship between HCV reactivation and hepatitis例（%）

3 討論

隨著HCV 感染患者進(jìn)行免疫抑制治療時(shí)發(fā)生肝炎活動(dòng)、HCV 再激活的病例報(bào)道逐漸增多，筆者認(rèn)識(shí)到HCV 感染患者進(jìn)行免疫抑制治療過程中可能發(fā)生肝炎活動(dòng)、病毒再激活［9］。為了解HCV 再激活的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素和預(yù)后情況，筆者進(jìn)行此項(xiàng)回顧性研究。

本研究結(jié)果顯示：HCV 感染患者合并實(shí)體瘤、血液腫瘤、其他疾病（腎病綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸?。┑幕颊呓邮苊庖咭种浦委煏r(shí)發(fā)生肝炎風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝炎的發(fā)生會(huì)造成患者治療進(jìn)程延誤、治療方案調(diào)整，但沒有出現(xiàn)重型肝炎和肝功能失代償?shù)那闆r，這與既往的研究類似［8，10-12］。

有研究［8，11］發(fā)現(xiàn)HCV 感染患者接受免疫抑制治療可導(dǎo)致肝炎發(fā)生概率顯著升高。筆者進(jìn)一步將免疫抑制治療具體細(xì)分為化療和（或）靶向治療組和皮質(zhì)類固醇激素和（或）免疫抑制劑組發(fā)現(xiàn)：與皮質(zhì)類固醇激素和（或）免疫抑制劑相比，接受化療和（或）靶向治療的患者發(fā)生肝炎的概率明顯升高。因此筆者認(rèn)為HCV 感染患者接受化療和（或）靶向治療是發(fā)生肝炎活動(dòng)的危險(xiǎn)因素之一，當(dāng)HCV 感染患者接受化療和（或）靶向治療時(shí)，需要更加關(guān)注肝功能的變化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行化療和（或）靶向治療的血液腫瘤患者發(fā)生HCV再激活的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于實(shí)體瘤患者。因此，血液腫瘤患者在治療過程中更需密切監(jiān)測(cè)HCV RNA滴度的變化。

雖然治療時(shí)造成肝炎活動(dòng)的原因很多，如缺血性肝炎、藥物性肝損傷等，但由于認(rèn)識(shí)不足，在臨床工作中醫(yī)務(wù)工作者經(jīng)常把治療后病毒再激活造成的肝損傷誤診為是缺血、藥物造成的。通過這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：治療后HCV 再激活患者中肝炎活動(dòng)發(fā)生概率大于未激活患者，HCV 再激活也是肝炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素，因此HCV 感染患者進(jìn)行免疫抑制治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)HCV RNA 滴度、肝功能等指標(biāo)，以防出現(xiàn)HCV 再激活引發(fā)的肝炎發(fā)生。

通過這項(xiàng)研究筆者發(fā)現(xiàn)：HCV 感染患者在接受化療和（或）靶向治療時(shí)，血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生HCV 再激活風(fēng)險(xiǎn)增加，且可能會(huì)通過病毒激活增加肝炎的發(fā)生。因此，在血液惡性腫瘤患者進(jìn)行化療和（或）靶向治療時(shí)應(yīng)該提高警惕，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)HCV RNA、肝功能變化。既往有學(xué)者對(duì)比研究治療過程中使用不同核苷類抗病毒藥物對(duì)防止乙肝病毒再激活的療效，且乙肝防治指南中已經(jīng)對(duì)接受免疫抑制治療過程中抗病毒藥物的使用有了明確規(guī)定［13］。隨著直接抗病毒藥物應(yīng)用于丙肝治療，對(duì)于HCV 再激活風(fēng)險(xiǎn)較高的血液腫瘤患者是否需要接受抗病毒治療，何時(shí)治療，都是需要更深入研究的問題［14-15］。

最后，本研究也存在不足之處：由于患者的病程是多樣的，因此入選患者的疾病分期及合并基礎(chǔ)疾病不統(tǒng)一，因此不能采用統(tǒng)一治療的方案（包括藥物和劑量）；該研究選擇豫中南地區(qū)患者樣本進(jìn)行研究，具有地域差異，不能代表全部漢族人群。因此，筆者擬進(jìn)一步設(shè)計(jì)多中心大樣本前瞻性隊(duì)列研究，以尋找丙肝患者接受免疫抑制治療時(shí)發(fā)生肝炎、病毒再激活的危險(xiǎn)因素，確定高危人群，以減少此類患者肝炎、病毒再激活的發(fā)生，以此縮短患者病程，減輕患者痛苦與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。