周 潔，楊德斌，姚曉華，王迎春

上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院超聲科，上海 201800

近年來，隨著超聲檢查在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中的普及，惡性結(jié)節(jié)的檢出率明顯增加[1-2］。超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢（fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）被認(rèn)為是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的“準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)”[3-4］，然而，仍有一定的局限性[5］。超聲造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）是甲狀腺的另一項(xiàng)無創(chuàng)診斷技術(shù)[6-7］，但目前CEUS用于FNAB不能明確診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)研究仍然較少。因此，本研究回顧性分析FNAB不能明確診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)的CEUS資料，旨在為臨床術(shù)前準(zhǔn)確判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性提供新方法。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2016年1月—2018年12月于上海健康醫(yī)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院就診，超聲檢查懷疑惡性且經(jīng)FNAB無法明確診斷的患者56例，其中男性20例，女性36例，年齡23～69歲，平均年齡（47.43±12.22）歲。細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果根據(jù)Bethesda分類標(biāo)準(zhǔn)分為6類：將Bethesda Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類定義為細(xì)胞學(xué)無法明確診斷；將Bethesda Ⅵ類定義為細(xì)胞學(xué)惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)；Bethesda Ⅱ類為細(xì)胞學(xué)良性診斷標(biāo)準(zhǔn)[8］。共發(fā)現(xiàn)62個(gè)結(jié)節(jié)。所有患者均進(jìn)行CEUS檢查，最后經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查明確診斷。

1.2 儀器和方法

采用TOSHIBA Aplio 400超聲成像儀，PLT-1005BT線陣探頭，頻率為5～10 MHz。CEUS檢查：造影劑選用SonoVue，將預(yù)先配好的造影劑混合液經(jīng)肘正中靜脈團(tuán)注1.5 mL/次，然后用5 mL的0.9% NaCl溶液沖管。同時(shí)啟動計(jì)時(shí)鍵，囑患者平靜呼吸，實(shí)時(shí)動態(tài)觀察結(jié)節(jié)的CEUS增強(qiáng)模式。觀察時(shí)間1 min，動態(tài)存儲圖像，記錄結(jié)節(jié)內(nèi)造影劑灌注的過程。對于多發(fā)病灶，15 min后再次用同樣方法行CEUS檢查。分析病灶增強(qiáng)模式，以不均勻低增強(qiáng)作為甲狀腺癌的CEUS特征，將等增強(qiáng)、高增強(qiáng)、環(huán)狀增強(qiáng)及無增強(qiáng)作為甲狀腺良性結(jié)節(jié)的CEUS特征[9］。根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)大小和形狀，逐幀手動調(diào)整感興趣區(qū)（region of interest，ROI），并勾勒周圍甲狀腺組織作為參考區(qū)，應(yīng)用時(shí)間-強(qiáng)度曲線（time-intensity curve，TIC）獲得結(jié)節(jié)和周圍組織造影參數(shù)，包括峰值強(qiáng)度（peak intensity，PI）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）及曲線下面積（area under curve，AUC），并計(jì)算△PI、△TTP及△AUC（△PI、△TTP及△AUC為結(jié)節(jié)與周圍甲狀腺組織PI、TTP及AUC的差值）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中計(jì)量資料以s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，分類變量以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。利用MedCalc繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價(jià)造影模式及不同造影參數(shù)診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的價(jià)值，AUC比較采用Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病理學(xué)檢查結(jié)果

FNAB不能明確診斷的結(jié)節(jié)共62個(gè)（表1），經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)良性結(jié)節(jié)32個(gè)、惡性結(jié)節(jié)30個(gè)，惡性率48.39%。具體細(xì)胞學(xué)分型為：①BethesdaⅠ類，乳頭狀癌4個(gè)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴纖維化鈣化5個(gè)、濾泡性腺瘤1個(gè)；② Bethesda Ⅲ類，乳頭狀癌5個(gè)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫15個(gè)、慢性彌漫性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎7個(gè)；③ Bethesda Ⅳ類，甲狀腺濾泡性癌2個(gè)、濾泡性腺瘤2個(gè)；④Bethesda Ⅴ類，乳頭狀癌19個(gè)（圖1B～C）、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫2個(gè)。

表1 FNAB不能明確診斷的患者病理學(xué)結(jié)果（n）

2.2 CEUS診斷效能

FNAB不能明確診斷的結(jié)節(jié)中，不均勻性低增強(qiáng)34個(gè)，確診甲狀腺癌25個(gè)（圖1D）；環(huán)狀增強(qiáng)、等增強(qiáng)及高增強(qiáng)共28個(gè)，無增強(qiáng)0個(gè)，確診甲狀腺癌5個(gè)（表2）。CEUS增強(qiáng)模式診斷甲狀腺癌的AUC為0.776（95% CI：0.652～0.872，Z=5.191，P＜0.000 1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其靈敏度83.33%，特異度71.88%，準(zhǔn)確率77.42%（圖2）。

TIC定量分析顯示，甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)TTP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的△TTP、PI均低于良性結(jié)節(jié)（P ＜0.05），AUC、△PI及△AUC均顯著低于良性結(jié)節(jié)（P ＜0.000 1，表2，圖1E～F）。TTP、PI、AUC診斷甲狀腺癌的AUC分別為0.543（95%CI：0.411～0.670，Z=0.566，P=0.571 2）、0.574（95% CI：0.442～0.699，Z=0.954，P=0.339 9）、0.601（95% CI：0.469～0.723，Z=1.329，P=0.184 0），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；△TTP、△PI及△AUC診斷甲狀腺癌的AUC分別為0.651（95% CI：0.519～0.767，Z=2.111，P=0.034 8）、0.863（95% CI：0.751～0.937，Z=7.907，P＜0.000 1）及0.799（95% CI：0.768～0.890，Z=5.284，P＜0.000 1），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以△PI診斷甲狀腺癌的AUC最大，最佳診斷截點(diǎn)≤-0.8 db，靈敏度為83.33%、特異度為78.12%，準(zhǔn)確率為80.62%，診斷效能優(yōu)于增強(qiáng)方式（Z=2.306，P=0.021 1）、△TTP（Z=3.252，P=0.001 1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與△AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.328，P=0.184 2，圖2）。

表2 FNAB不能明確診斷的患者CEUS結(jié)果

圖2 CEUS診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的ROC曲線

3 討 論

常規(guī)超聲檢查是應(yīng)用最廣泛、臨床依賴程度最高的診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的影像學(xué)方法，主要依據(jù)形態(tài)、邊界、低回聲、縱橫徑、聲暈及微鈣化等征象評估結(jié)節(jié)的良惡性[10］，但良惡性結(jié)節(jié)超聲表現(xiàn)復(fù)雜多樣，具有一定的交叉、重疊性[11］。為獲得更精確的病理學(xué)診斷以指導(dǎo)治療，國內(nèi)外多項(xiàng)指南及專家共識推薦對可疑惡性結(jié)節(jié)行FNAB[1，12］。FNAB是公認(rèn)的一種安全的診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的方法，對結(jié)節(jié)危險(xiǎn)分層和治療方案的制訂有重大意義。然而，F(xiàn)NAB的主要缺點(diǎn)是取材不滿意及細(xì)胞學(xué)不確定的診斷結(jié)果[8，13］，有報(bào)道其給出的不確定性診斷結(jié)果中最終確診為惡性結(jié)節(jié)者高達(dá)52.3%[8］，本研究也得到類似結(jié)果，惡性率為48.39%。因此，對于不能明確診斷的結(jié)節(jié)如何管理，選擇第2次FNAB還是診斷性手術(shù)？有文獻(xiàn)報(bào)道，大約50%的結(jié)節(jié)經(jīng)第2次FNAB仍無法明確診斷[14］，而采取診斷性手術(shù)，無疑會造成患者的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，應(yīng)尋求一種無創(chuàng)檢查手段，以減少不必要的手術(shù)。

CEUS是一種血池成像技術(shù)，可以實(shí)時(shí)動態(tài)地觀察甲狀腺結(jié)節(jié)的灌注過程，近年來用于鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性，但鑒別診斷價(jià)值存在不少爭議[6，11］，目前還沒有國際公認(rèn)的參考標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究比較了FNAB不能明確診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)的灌注模式和定量參數(shù)，以尋找最佳診斷方式。首先，定性分析結(jié)節(jié)灌注模式，發(fā)現(xiàn)良惡性結(jié)節(jié)灌注模式存在差異，以不均勻性低增強(qiáng)診斷甲狀腺癌的靈敏度達(dá)83.33%，與多數(shù)研究結(jié)果一致[6,15-16］，但特異度和準(zhǔn)確率不高。定量參數(shù)顯示，良惡性結(jié)節(jié)間的TTP無差異，與谷芬等[7］研究結(jié)果相似。PI、AUC雖存在差異，但ROC曲線分析顯示無意義，可能是因?yàn)閭€(gè)體差異或甲狀腺自身病變引起腺體血流改變造成。為進(jìn)一步減少個(gè)體差異等因素的影響，本研究比較了病灶與周圍組織之間各參數(shù)差值。結(jié)果顯示，惡性結(jié)節(jié)△PI及△AUC均低于良性結(jié)節(jié)，而△TTP高于良性結(jié)節(jié)。為了進(jìn)一步明確其臨床價(jià)值，ROC曲線分析顯示△PI、△TTP及△AUC均可作為甲狀腺癌的評價(jià)指標(biāo)，以△PI診斷效能最佳，AUC達(dá)0.863，且優(yōu)于定性分析結(jié)果。分析原因，認(rèn)為良性結(jié)節(jié)血供成熟，△PI多表現(xiàn)為正值或較小的負(fù)值，較小的負(fù)值灌注模式表現(xiàn)為低灌注，從而影響灌注模式的診斷效能。惡性結(jié)節(jié)內(nèi)部血管網(wǎng)絡(luò)易被破壞，造成局部壞死，△PI則多表現(xiàn)為較大的負(fù)值，因此筆者認(rèn)為，結(jié)節(jié)△PI表現(xiàn)為較大的負(fù)值。且FNAB結(jié)果為Bethesda Ⅴ，應(yīng)積極手術(shù)治療。然而，部分出血后皺縮結(jié)節(jié)因纖維化、鈣化也表現(xiàn)為較大的負(fù)值，對于此類結(jié)節(jié)，需重視對患者既往資料的綜合分析。

本研究有一些局限性。① 僅為回顧性分析，結(jié)果需要通過對非手術(shù)人群的前瞻性研究來證實(shí)；② 患者選擇僅為FNAB不能明確診斷者，選擇偏差不可避免；③ 未針對結(jié)節(jié)大小與增強(qiáng)特征及造影參數(shù)進(jìn)行細(xì)致探討；④ 樣本量不夠大，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究證明CEUS可為FNAB不能明確診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)提供額外的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，定量分析△PI具有更高的診斷效能。因此，CEUS可作為FNAB不能明確診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)的術(shù)前評估重要手段。