滿婷婷 江 陵 王德剛 唐海深 李麗群 歐德明

廣東省中山市博愛醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，廣東中山 528400

唐氏綜合征是活產(chǎn)兒中最常見的染色體異常，為了提高孕期唐氏綜合征的檢出率，以早孕期血清生化標(biāo)志物妊娠相關(guān)蛋白-A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）、人絨毛膜促性腺激素聯(lián)合胎兒頸后透明層（nuchal translucency，NT）的篩查方法得到廣泛應(yīng)用。隨著人們對血清生化標(biāo)志物的不斷探究，發(fā)現(xiàn)可將其用于胎兒非整倍體篩查外，其水平異常在預(yù)測妊娠并發(fā)癥方面也具有一定的意義[1-6]。其中，PAPP-A是預(yù)測子癇前期的良好指標(biāo)，但將其單獨(dú)使用時的預(yù)測效能低，當(dāng)聯(lián)合子宮動脈搏動指數(shù)時，預(yù)測效能可明顯提高[7]。本研究旨在通過收集2016年1月～2017年6月進(jìn)行早孕期血清學(xué)篩查和（或）子宮動脈測量的相關(guān)病例，探討PAPP-A及子宮動脈搏動指數(shù)與子癇前期的相關(guān)性，評估兩者在預(yù)測子癇前期中的效能，為產(chǎn)科臨床監(jiān)測、指導(dǎo)此類高危妊娠孕婦提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2017年6月在我院產(chǎn)前診斷中心行早孕期唐氏血清學(xué)篩查或聯(lián)合篩查并在我院定期產(chǎn)檢的單胎妊娠病例共2915例，均為初孕初產(chǎn)，無吸煙等不良嗜好，除外胎兒染色體異常、明顯結(jié)構(gòu)異常、孕期合并妊娠期糖尿病及母體孕前高血壓病史者，最后有2608例納入本研究。對照組孕婦的平均年齡（29.4±4.1）歲，病例組的平均年齡（30.9±4.3）歲。根據(jù)孕期的妊娠結(jié)局，將發(fā)生子癇前期的114例孕婦作為病例組，未發(fā)生并發(fā)癥的正常孕婦共2494例作為對照組。

1.2 生化及生理標(biāo)志物的檢測方法

所有病例的血清學(xué)篩查指標(biāo)采用fluoroimmunoassay kit試劑盒在time-resolved 1234 Delfia儀器上完成檢測，以校正后的中位數(shù)倍數(shù)（multiple of the median，MOM）表示。母體的子宮動脈搏動指數(shù)采用美國 GE公司的E8超聲儀，探頭頻率為3.5～5.0MHz。該測量由同一人在同一機(jī)器上進(jìn)行，孕婦取仰臥位，采用彩色多普勒進(jìn)行血流顯像，確定子宮螺旋動脈的位置后使用脈沖多普勒進(jìn)行取樣，取樣線與血管夾角＜ 30°，根據(jù)子宮螺旋動脈脈沖多普勒的血流頻譜，記錄其平均搏動指數(shù)，測量數(shù)據(jù)取連續(xù)三個心動周期平均值。

1.3 子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)

輕度子癇前期定義為妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140mm Hg和（或）舒張壓≥90mm Hg，伴蛋白尿≥0.3g/24h或隨機(jī)尿蛋白（+）；若出現(xiàn)下述任一不良情況診斷為重度子癇前期：收縮壓≥160mm Hg和（或）舒張壓≥110mm Hg；蛋白尿≥5.0g/24h；持續(xù)性頭痛或視覺障礙；持續(xù)性上腹部疼痛；肝臟功能異常；腎功能異常；胎兒生長受限或羊水過少等[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（）和中位數(shù)（M）表示，組間差異采用Student-t檢驗，采用受試者工作特性曲線評價篩查的敏感性和特異性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清中PAPP-A水平比較

2494例對照組孕婦血清中PAPP-A的中位數(shù)為1.06，114例病例組孕婦血清中PAPP-A的中位數(shù)為0.62，病例組PAPP-A水平低于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.073，P＜0.01）。見表1。

表1 兩組孕婦血清PAPP-A水平比較（MOM值）

2.2 兩組子宮動脈搏動指數(shù)水平比較

病例組與對照組中分別有78例、695例在超聲測量胎兒頸后透明層的同時進(jìn)行了孕婦子宮動脈搏動指數(shù)的測量。兩組的子宮動脈搏動指數(shù)中位數(shù)分別為1.55和1.92，病例組子宮動脈搏動指數(shù)明顯高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.104，P＜ 0.01）。見表2。

表2 兩組孕婦血清子宮動脈搏動指數(shù)水平比較

2.3 PAPP-A截斷值

根據(jù)正常妊娠結(jié)局病例的PAPP-A MOM值數(shù)據(jù)，計算第5百分位數(shù)為0.35，以此作為截斷值，其子癇前期的陽性預(yù)測值為18.8%，陰性預(yù)測值為95.6%。

2.4 單項標(biāo)志物及其聯(lián)合篩查效果的比較

本研究中采用受試者工作特性曲線對PAPP-A、子宮動脈搏動指數(shù)以及兩者聯(lián)合時用于篩查子癇前期的效能進(jìn)行了評估，其曲線下面積分別為：0.761、0.831和0.866。見圖1。

圖1 單個篩查指標(biāo)及其組合的受試者工作特性曲線

3 討論

子癇前期是妊娠期高血壓疾病中的一類，可引起母體多器官損害、凝血功能異常、胎盤早剝，嚴(yán)重威脅母嬰健康。診斷為子癇前期的孕婦，早期預(yù)測、及時干預(yù)對降低母嬰死亡率有重要意義。隨著阿司匹林在預(yù)防子癇前期中的顯著作用逐步被認(rèn)可，不斷有學(xué)者積極探討用于預(yù)測子癇前期的的標(biāo)志物，以期提高預(yù)測子癇前期的效能[5-7，9]。有學(xué)者報道了子癇前期孕婦血清中PAPP-A水平較正常孕婦明顯降低[4，9-12]，但單獨(dú)用于預(yù)測子癇前期時，其檢出率較低。當(dāng)聯(lián)合其他標(biāo)志物時，子癇前期的檢出率明顯提高[13]。

PAPP-A（pregnancy associated plasma protein A），即妊娠相關(guān)蛋白A，是由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞分泌的一種大分子糖蛋白。在整個妊娠周期，母體學(xué)清中PAPP-A的濃度隨妊娠孕周逐步升高至足月。妊娠期間，母體血清中PAPP-A的濃度在一定程度上反映了胎盤的功能狀態(tài)。在子癇前期的孕婦，因其子宮螺旋小動脈重鑄不足導(dǎo)致胎盤灌流下降，使胎盤功能下降，影響PAPP-A的分泌。由于全身小血管痙攣，子宮動脈血流動力學(xué)發(fā)生改變。這使得PAPP-A和子宮動脈搏動指數(shù)可有效的用于子癇前期的預(yù)測。

本研究通過比較病例組和對照組孕婦孕11～13+6周血清中PAPP-A和子宮動脈搏動指數(shù)的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的PAPP-A水平顯著低于后者，而子宮動脈搏動指數(shù)顯著高于后者，這與國內(nèi)外的報道一致[14-17]。當(dāng)PAPP-A取第5百分位數(shù)作為預(yù)測子癇前期的截斷值時，其陽性預(yù)測值為18.8%，陰性預(yù)測值為95.6%，與國外報道相當(dāng)[18]，具有較好的預(yù)測價值。此外，通過受試者工作特性曲線結(jié)果，發(fā)現(xiàn)當(dāng)單獨(dú)使用標(biāo)志物預(yù)測子癇前期時，子宮動脈搏動指數(shù)的篩查效能優(yōu)于PAPP-A。這可能與妊娠期高血壓本身的基本病理生理變化有關(guān)。在子癇前期患者，其全身小血管痙攣，母體的子宮螺旋動脈發(fā)生動力學(xué)改變，直接表現(xiàn)為搏動指數(shù)異常；而當(dāng)胎盤灌流受影響導(dǎo)致胎盤功能低下后，從而出現(xiàn)母體血清中PAPP-A水平降低?？梢?，子宮動脈搏動指數(shù)更加直接體現(xiàn)了母體情況。

目前，阿司匹林在預(yù)防子癇前期方面顯示有不錯的效果[19]，這使得通過一種預(yù)測方法篩查出高風(fēng)險人群成為一項具有重大意義的措施?；趯APP-A和子宮動脈搏動指數(shù)在預(yù)測子癇前期的研究報道，以及目前可用的風(fēng)險評估策略，可將其積極有效的運(yùn)用于臨床，以達(dá)到早期預(yù)防，減少子癇前期的發(fā)生，對降低母嬰死亡率有重要意義。