胡海濤，孫 濤，王 紅，吳華新，郝蘭香

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病較為常見的并發(fā)癥之一，近年來發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢，發(fā)生原因是由糖尿病導致的微血管病變導致的，嚴重的DR是目前導致糖尿病患者失明的重要原因。糖尿病會造成患者視網(wǎng)膜微血管改變、眼內新生血管形成等嚴重并發(fā)癥，因此臨床需要積極開展干預治療[1]。以往臨床主張對DR合并玻璃體積血采取玻璃體切割手術治療，但是部分患者術后視力恢復仍較差，而且手術過程中要將增殖膜完全切割干凈以緩解其對視網(wǎng)膜牽拉作用，而增殖膜表面存在大量的新生血管，剝除過程中會出血，甚至會造成視網(wǎng)膜損傷，因此增加了手術治療難度。雷珠單抗屬于人源化的重組單克隆抗體片段，近年來研究發(fā)現(xiàn)其具有靶向性作用，能夠抑制人血管內皮生長因子的表達，能有效地抑制新生血管的發(fā)生[2]。本研究觀察了增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者行玻璃體切割術(PPV)前玻璃體內注射雷珠單抗對手術效果的影響，以期為臨床提供指導和依據(jù)，現(xiàn)匯報如下。

表1 兩組患者的基線資料對比

注：對照組：僅給予玻璃體切割手術治療；觀察組：術前玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割手術治療。

表2 術前術后兩組患者的視力比較眼(%)

注：對照組：僅給予玻璃體切割手術治療；觀察組：術前玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割手術治療。

1對象和方法

1.1對象采用前瞻性研究方法，選取我院2016-01/2018-01擬實施PPV手術的PDR患者84例106眼，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各42例。兩組研究對象的年齡、性別、糖尿病病程、術前BCVA比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

1.1.1納入標準(1)糖尿病的診斷標準參考中華醫(yī)學會內分泌學分會制定的診斷標準；(2)PDR的診斷標準參考美國眼科協(xié)會臨床指南《糖尿病視網(wǎng)膜病變2014年版》，處于增殖期；(3)均為首次治療的患者，所有患者均由我院一位具有10a手術經驗的醫(yī)生完成；(4)本研究經醫(yī)學倫理委員會批準，術前與患者簽署知情同意書。

1.1.2排除標準(1)青光眼；(2)眼部感染；(3)白內障；(4)高血壓患者；(5)凝血系統(tǒng)疾病；(6)伴有其他禁忌證。

1.2.1治療方法觀察組：手術前7d玻璃體腔注射雷珠單抗，常規(guī)消毒后采用奧布卡因表面麻醉，使用碘伏對結膜囊進行沖洗，使用1mL注射器抽取雷珠單抗0.05mL(0.5mg)在顳下距離角鞏膜緣4mm注入玻璃體腔。7d后給予患者23G玻璃體切割手術，常規(guī)鞏膜三切口，全視網(wǎng)膜鏡下切除中軸部和周邊部玻璃體，使用23G玻璃體切割頭及眼內鑷對增殖膜進行剝離及切除，解除增殖膜對視網(wǎng)膜的牽拉，手術過程中對出血點給予電凝止血，行全視網(wǎng)膜光凝，手術結束時如有必要時可以行硅油填充。對照組：僅給予玻璃體切割手術治療，方法同觀察組。兩組手術操作均由同一技術成熟醫(yī)師開展操作。

表3 兩組患者的黃斑中心凹厚度比較

注：對照組：僅給予玻璃體切割手術治療；觀察組：術前玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割手術治療。

1.2.2觀察指標及其檢測方法檢測對比兩組患者手術前后的最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度、血清血管內皮生長因子(VEGF)、人生長停滯特異性蛋白6(GAS6)、人基質細胞衍生因子-1(SDF-1)、手術并發(fā)癥，患者定期到我院門診接受醫(yī)生檢查及眼底相關檢查(包括對術后再出血的觀察、醫(yī)源性裂孔觀察及眼底光學斷層掃描)。抽取空腹靜脈血5mL離心分離上清液待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定VEGF濃度，采用雙抗體夾心法測定GAS6、SDF-1濃度變化，所有試劑盒均由南京建成生物制品有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2結果

2.1兩組患者視力比較術前，觀察組和對照組的BCVA差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.411，P=0.681)；術后3mo，觀察組的BCVA顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.239，P=0.025)，見表2。

2.2兩組患者黃斑中心凹厚度比較術后1wk，觀察組的黃斑中心凹厚度測定值低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；術后3mo，觀察組和對照組的黃斑中心凹厚度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表4 兩組患者手術前后血清VEGF、GAS6、SDF-1水平比較

注：對照組：僅給予玻璃體切割手術治療；觀察組：術前玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割手術治療。

表5 兩組患者手術并發(fā)癥情況比較眼

注：對照組：僅給予玻璃體切割手術治療；觀察組：術前玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割手術治療。

2.3兩組患者手術前后血清VEGF、GAS6、SDF-1水平比較術前，兩組患者的血清VEGF、GAS6、SDF-1水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后1wk，觀察組的血清VEGF、GAS6、SDF-1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表4。

2.4兩組患者手術并發(fā)癥發(fā)生率比較觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率為5.9%，低于對照組的20.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

3討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病極為常見的并發(fā)癥，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，也是臨床導致患者致盲的重要原因，其造成患者視力損傷的重要原因是由于黃斑部位出現(xiàn)水腫以及新生血管形成和毛細血管發(fā)生閉塞[3]。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生同糖尿病病程具有明顯相關性，隨著病程延長，DR的發(fā)生率呈現(xiàn)明顯升高趨勢，其病變的基礎為微血管病變，人體視網(wǎng)膜毛細血管包括了內皮細胞、基底膜與周細胞，發(fā)生DR后患者周細胞出現(xiàn)選擇性丟失，基底膜變厚，形成了局部的微血管瘤，而且內皮細胞增生，毛細血管的代償功能弱化，內皮細胞屏障功能下降，血液成分發(fā)生外滲后導致毛細血管的閉塞，最終導致視網(wǎng)膜缺血[4]。研究還顯示糖尿病患者體內存在大量的糖基化終產物，一方面可導致細胞與組織功能受到影響形成慢性并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜血液供應無法維持視網(wǎng)膜正常結構與起到維持營養(yǎng)視網(wǎng)膜神經上皮細胞功能作用[5]；另一方面可以同特異性受體相結合并改變蛋白質與細胞功能，造成了內皮細胞通透性升高，產生較多炎性介質并吸引激活其他炎性效應細胞，引發(fā)了血管壁結構的改變[6-7]。目前認為增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)樘悄虿∫暰W(wǎng)膜病變的終末期，臨床主要通過玻璃體切除手術進行治療，對新生血管造成的玻璃體腔出血進行清除，同時解除增殖膜的牽拉作用以恢復視網(wǎng)膜正常位置，減少血管內皮細胞生長因子水平以達到挽救患者視力的目的。由于國人中采取激光治療尚未能普及，而開展玻璃體切割手術術中可能由于牽拉造成新生血管發(fā)生破裂導致手術視野模糊，增加手術難度[8]。另一方面相關研究還發(fā)現(xiàn)玻璃體切割手術還容易誘發(fā)玻璃體再出血，部分患者體內凝血因子發(fā)生失衡導致血液不容易凝固，不利于手術進行[9-10]。此外手術后也容易發(fā)生眼壓升高，主要是由于手術應激產生的炎癥反應以及手術結束時使用的眼內填充物導致。近年來研究發(fā)現(xiàn)在手術過程中聯(lián)合使用抗血管藥物可以消退新生血管形成，對于減少術中出血效果顯著，便于醫(yī)師開展手術操作，減少了手術并發(fā)癥發(fā)生。為了提高玻璃體切割手術的治療效果并減少并發(fā)癥，本研究聯(lián)合雷珠單抗注射輔助治療，該藥物屬于重組人源抗血管內皮生長因子單克隆抗體片段，可以和機體血管內皮生長因子的亞型進行結合，使新生血管消退，減少血管滲漏的發(fā)生[11]。雷珠單抗可以穿透內界膜進入視網(wǎng)膜下的間隙，減少了內皮細胞增生，使新生血管萎縮，減少術中出血，降低手術難度，便于手術開展，同時縮短了手術時間從而減少手術并發(fā)癥的發(fā)生[12]。郭翠玲等[2]報道采用雷珠單抗玻璃體腔注射對增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血糖影響不明顯，但能有效抑制血清VEGF的生物學特性，效果更明顯，同本研究結果相似。本研究觀察了多種相關細胞因子水平在圍手術期的變化，其中血管內皮生長因子是最為常用的指標，其水平升高表明患者體內有新生血管形成，因此抑制血管內皮生長因子提示了新生血管形成減少[13]。GAS6則具有參與血小板糖蛋白結合的作用，進而促進纖維蛋白原和血小板發(fā)生交聯(lián)，減少新生血管出血的發(fā)生。而SDF-1屬于細胞趨化因子，通過與相應受體結合誘導了內皮祖細胞朝向病灶進行集聚，而且現(xiàn)代研究證實了其水平同視網(wǎng)膜新生血管數(shù)量具有正相關性[14]。本研究發(fā)現(xiàn)術后1wk，觀察組的血清VEGF、GAS6、SDF-1水平低于對照組，說明PPV前玻璃體內注射雷珠單抗應用在PDR患者中可以抑制新生血管生成，改善病情并在一定程度上降低手術難度，也表明注射雷珠單抗對抑制患者血管形成具有重要作用，能夠提升手術治療的效果。

本研究顯示，術后3mo，觀察組的BCVA顯著優(yōu)于對照組，說明PPV前玻璃體內注射雷珠單抗應用在PDR患者中可以顯著恢復視力。術后1wk，觀察組的黃斑中心凹厚度測定值低于對照組；術后3mo，觀察組和對照組的黃斑中心凹厚度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明PPV前玻璃體內注射雷珠單抗應用在PDR患者能夠降低黃斑中心凹厚度。觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率(5.9%)低于對照組的20.0%，說明PPV前玻璃體內注射雷珠單抗應用在PDR患者中可以減少手術并發(fā)癥發(fā)生。本研究的優(yōu)勢在于證實了術前應用雷珠單抗玻璃體腔注射提高了PPV手術對PDR患者的治療作用，為臨床尋求合理的更為可靠的治療PDR的綜合方案奠定了基礎，但是本研究納入患者數(shù)量有限，隨訪時間較短，因此還需要進一步開展多中心、大樣本量、隨機性試驗深入論證。

2郭翠玲，趙仲平，何瓊敏，等. 雷珠單抗玻璃體腔注射對增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清血管內皮生長因子的影響.醫(yī)學綜述2016；22(10)：1984-1987

3朱麗，陳曉，宋艷萍，等. 玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合25G玻璃體視網(wǎng)膜手術治療增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床觀察. 中華眼底病雜志2016；32(1)：22-25