易湛苗 湯騏羽 邱婷婷 翟所迪,3

（1北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科 北京 100191；2北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系 北京 100191；3北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評價中心 北京 100191；4中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)系 南京 211198）

1 背景

帕金森?。≒arkinson's Disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢平衡障礙的運動癥狀和嗅覺減退、快動眼期睡眠行為異常、便秘和抑郁等非運動癥狀[1]。帕金森病發(fā)病的平均年齡為57歲[2]，發(fā)病率隨年齡增長而升高，預(yù)計全球發(fā)病人數(shù)為五百萬[3]，給患者，家庭以及社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，包括醫(yī)藥費、住院費用和勞動力損失等。

多年來，盡管發(fā)展出數(shù)種藥物治療和手術(shù)治療方案，但PD仍然無法治愈[4]，現(xiàn)代的治療手段目的主要在于控制疾病相關(guān)癥狀。左旋多巴為多巴胺前體，是治療PD運動癥狀最有效的藥物，但是接近70%的左旋多巴口服后在腸粘膜和肝臟被芳香族氨基酸脫羧酶（aromatic amino acid decarboxylase，AADC）分解代謝[5]。越來越多的證據(jù)表明，長期使用左旋多巴會引發(fā)“劑末”現(xiàn)象、運動癥狀波動和運動障礙[6]。多巴 脫羧酶抑制劑（dopa-decarboxylase inhibitor，DDCI）（如卡比多巴、芐絲肼）與左旋多巴合用，可增加左旋多巴的半衰期與曲線下藥物濃度。恩他卡朋是一種選擇性的可逆的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-Omethyltransferase，COMT）抑制劑，半衰期與左旋多巴相似[7]，聯(lián)用時可對多巴胺受體產(chǎn)生更規(guī)律持續(xù)的刺激，減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。

一系列研究表明，將恩他卡朋與左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑聯(lián)用可以延長左旋多巴的作用時間，減少左旋多巴的日劑量[8-11]。除此之外，左旋多巴多藥聯(lián)合治療相比單藥治療能夠節(jié)省更多花費[12]。恩他卡朋雙多巴片（levodopa/carbidopa/entacapone，LCE）是左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋組成的一種復(fù)方制劑，于2003年在美國批準(zhǔn)上市，2013年在中國上市[5]。然而，該藥與左旋多巴/DDCI相比，有效性、安全性、經(jīng)濟性如何，有待于進一步研究。

快速衛(wèi)生技術(shù)評估是根據(jù)用戶需求，針對某一具體問題，簡化系統(tǒng)評價的方法，獲取當(dāng)前最佳證據(jù)并快速合成證據(jù)以滿足決策者需求的方法[13]。該技術(shù)因獲取信息全面（有效性、安全性和經(jīng)濟性等）、評估速度快日益被重視并用于快速決策制定[14]，如新藥遴選、藥品等衛(wèi)生技術(shù)的準(zhǔn)入、支付與引進。因此，本研究運用快速衛(wèi)生技術(shù)評估的方法全面地評價該藥的有效性、安全性、經(jīng)濟性和適用性。

2 資料與方法

2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1.1 有效性和安全性評價

按照PICO-S原則設(shè)計，其中研究人群（Patient）、干預(yù)措施（Intervention）、對照措施（Compa r ison）、結(jié)局指標(biāo)（Outcome）參見Yi et al[15]于2018年發(fā)表的研究。納入的研究類型（Study）包括隨機對照試驗（randomized controlled t r ia l，RCT）、衛(wèi)生技術(shù)評估（hea lt h technology assessment，HTA）、系統(tǒng)評價（systematic review，SR）/Meta分析、藥物經(jīng)濟學(xué)研究等。

表1 納入的經(jīng)濟學(xué)研究的質(zhì)量評價

2.1.2 適用性評價

結(jié)局指標(biāo)：人群適用性分析結(jié)果。

2.1.3 經(jīng)濟性評價

納入來自各個國家或地區(qū)的研究者發(fā)表的比較LCE或左旋多巴/DDCI聯(lián)合恩他卡朋治療與左旋多巴/DDCI的經(jīng)濟學(xué)研究（語種限制為英語和中文），排除會議摘要。結(jié)局指標(biāo)：節(jié)省/增加的花費、患者延長的質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life-year，QALY）、增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）等。

2.2 檢索策略、文獻篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價、證據(jù)合成與分析

參見Yi et al[15]于2018年發(fā)表的研究。另外，利用AMSTAR量表評價SR/Meta分析質(zhì)量[16]，按照CHEERS量表評價納入藥物經(jīng)濟學(xué)研究質(zhì)量[17]。對RCT之外的研究類型采用描述性分析報告研究結(jié)果，得出定性結(jié)論。

3 研究結(jié)果

3.1 文獻檢索結(jié)果

初檢中英文數(shù)據(jù)庫共檢出5667篇文獻，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進行逐層篩選，包括剔除重復(fù)、閱讀題目和摘要初篩及閱讀全文復(fù)篩后，最終納入HTA報告1篇、SR/Meta分析1篇、RCT研究7篇和藥物經(jīng)濟學(xué)研究1篇。

3.2 納入文獻的基本特征

共納入1篇H TA報告[18]，為加拿大藥物和衛(wèi)生技術(shù)局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）于2008年完成的評估，左旋多巴/卡比多巴/DDCI未能控制的運動功能波動的帕金森病患者，納入的2項隨機對照研究分別比較LCE與左旋多巴/DDCI+恩他卡朋和LCE與左旋多巴/卡比多巴（levodopa/carbidopa，LC）。

共納入1篇SR[5]，發(fā)表時間2010年，該研究以“Stalevo”和“entacapone”作為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline和Cochrane數(shù)據(jù)庫，共納入13項研究（9篇臨床研究、3篇綜述、1篇藥物經(jīng)濟學(xué)摘要），涉及PD患者1803例，干預(yù)組為LCE，對照組為左旋多巴/DDCI聯(lián)合或不聯(lián)合恩他卡朋治療，結(jié)局指標(biāo)包括帕金森氏病綜合評分量表（Unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）、帕金森患者生活質(zhì)量問卷（Parkinson’s Disease Questionnaire，PDQ）-39、PDQ-8、臨床總體印象（Clinical Global Impression，CGI）、生活質(zhì)量-視覺模擬評分法（QoL-VAS，Quality of life-Visual Analog Scale）評分、劑末現(xiàn)象、“開期”與“關(guān)期”、患者偏好。

共納入7篇RCT研究，Yi et al[15]于2018年發(fā)表的研究對這7篇RCT進行系統(tǒng)評價/Meta分析，在此不重復(fù)報道RCT研究的基本特征及質(zhì)量。

共納入1篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究[19]，該研究通過Markov模型對LCE治療伴隨“劑末”運動波動的PD患者進行10年循環(huán)周期的模擬，在英國，分別從整個社會和一個國際醫(yī)療服務(wù)體系角度，比較（LCE±其他抗帕金森病藥）和（左旋多巴/DDCI+按需服用的其他抗帕金森藥），以QALY、人均節(jié)省的直接成本、ICER為指標(biāo)進行經(jīng)濟學(xué)評價，意愿支付閾值為30000英鎊（￡30000）。

3.3 納入文獻的質(zhì)量

總體來講，納入的文獻研究總體質(zhì)量良好。納入的SR在條目1（是否提供了前期設(shè)計）、條目5（是否提供納入，排除文獻清單）和條目10（是否評估了發(fā)表偏倚的可能性）方面為否，其他條目方面（研究的選擇和數(shù)據(jù)提取是否具有重復(fù)性、是否進行全面的文獻檢索、發(fā)表情況是否考慮在納入標(biāo)準(zhǔn)中、是否描述納入文獻基本特征、是否評價和報道納入研究的科學(xué)性、納入研究的科學(xué)性是否恰當(dāng)?shù)剡\用在結(jié)論的推導(dǎo)上、合成納入研究結(jié)果的方法是否恰當(dāng)、是否說明相關(guān)利益沖突）為是。納入的藥物經(jīng)濟學(xué)研究質(zhì)量評價情況（見表1）。RCT研究的質(zhì)量評價結(jié)果見Yi et al[15]于2018年發(fā)表的研究中的表2。

3.4 有效性評價

CADTH的HTA報告[18]指出，對于輕度癥狀波動的患者，與左旋多巴/卡比多巴相比，LCE能夠顯著改善患者的UPDRS總分。

Poulopoulos et al的系統(tǒng)評價[5]共納入9項研究，分別為SELECT-TC研究、TC-INIT研究、SR-CL轉(zhuǎn)換研究、Simcom研究、Spanish Stalevo研究、START-M研究、QUEST-AP研究、FIRST-STEP研究和STRIDEPD研究。該系統(tǒng)評價未進行研究的數(shù)據(jù)合并，故分別描述各項研究結(jié)果如下。SELECT-TC研究為一項開放性、單臂、為期4周的研究，共納入169例平均病程為5.23年的PD患者，研究顯示從LC轉(zhuǎn)換為LCE，大多數(shù)患者在運動障礙方面有所改善。TCINIT研究為一項隨機、多中心、平行組臨床試驗，納入165名存在劑末現(xiàn)象、左旋多巴治療平均5-6年的PD患者，73%的LCE組和76%的LC+恩他卡朋組患者顯示CGI改善、UPDRS III評分改善（P ＜0.01），且患者在QoLVAS方面LCE優(yōu)于LC+恩他卡朋。SR-CL轉(zhuǎn)換研究是隨訪期1個月的開放性研究，納入62名平均病程為11年的PD患者，49名完成隨訪的患者中，42名更傾向于使用LCE，UPDRS III評分較基線改善了4-7分，PDQ-39 ADL改善了6分。Simcom研究是單臂開放性交叉的多中心III期研究，評估從CL+恩他卡朋轉(zhuǎn)換為LCE，納入52名平均病程為9年的PD患者；研究顯示UPDRS總分改善2.5分（P ＜0.01）、UPDRS III改善1.9分（P ＜0.01），但QoL-VAS評分和優(yōu)選LCE的患者比例（54% vs 31%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Spanish Stalevo研究是一項多中心前瞻性單盲隨機臨床試驗，為期4周，納入39名PD患者；研究顯示轉(zhuǎn)換為LCE后，維持左旋多巴相同的劑量或降低15%-25%的劑量均可增加開期時間、減少關(guān)期時間，維持左旋多巴相同的劑量是更為推薦的方案。START-M研究是一項為期6周的開放性研究，納入平均病程為6.8年的50名PD患者，研究顯示，從LC轉(zhuǎn)換為LCE，患者UPDRS總分從46.5分降至36分，其中UPDRS I、UPDRS II、UPDRS III分別降低1.1分、3.6分和4.8分，CGI改善比例為52%（患者自評）和72%（醫(yī)師評估）。QUEST-AP研究是一項隨機雙盲平行組多中心研究，為期12周，納入184名存在非致殘性關(guān)期由LC轉(zhuǎn)換為LCE的PD患者；研究顯示PDQ-8有改善趨勢（增加1.4分，P = 0.41），LCE組UPDRS II評分改善（P = 0.032）。FIRST-STEP研究是一項為期39周的多中心隨機雙盲平行組研究，納入病程超過5年的PD患者，比較LCE和LC的效果；研究顯示LCE在UPDRS II（P = 0.025）、Schwab and England ADL評分（P = 0.003）、CGI評分（P = 0.047）方面均優(yōu)于LC。STRIDE-PD研究是一項納入747名PD患者的隨機試驗，研究顯示LCE組的患者發(fā)生運動障礙的時間更短且發(fā)生率更高。

Yi et al[15]對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的7篇RCT研究進行Meta分析，結(jié)果顯示，LCE可改善UPDRS II（均數(shù)差，mean difference，MD= -1.17，95% CI -1.64至-0.71）、UPDRS III（MD= -1.55，95% CI -2.29至-0.81）、Schwab and England ADL評分（MD=2.05，95% CI 0.85至3.26），但對UPDRS I（MD= -0.09，95% CI -0.23至0.16）、UPDRS I V（MD= -1.49，95% CI -3.80至0.83）、PDQ-8（MD= -0.70，95% CI -1.82至0.43）和PDQ-39（MD= 0.80，95% CI -1.88至3.48）、劑末現(xiàn)象發(fā)生頻率（RR= 0.89，95% CI 0.77至1.02）方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.5 安全性評價

CA DT H的H TA[18]報告指出，既往試驗中，并未觀察到L C E 較對照組增加總體不良事件發(fā)生率。Poulopoulos et al的SR[5]指出，LCE組患者退出率與既往恩他卡朋研究相等，處于可接受范圍，在超過10年病程的老年患者中更高。LCE組患者不良事件發(fā)生率與既往恩他卡朋研究相似，嚴(yán)重程度為輕中度。Yi et al[15]對7篇RCT研究進行Meta分析顯示，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和因不良事件退出率LCE組與左旋多巴/DDCI組無顯著性差異，總不良事件發(fā)生率LCE組較高（風(fēng)險比，risk ratio，RR=1.33, 95% CI 1.05-1.70）（見表2）。

3.6 適用性評價

歐盟于2003年批準(zhǔn)LCE用于左旋多巴/DDCI治療時出現(xiàn)的“劑末”現(xiàn)象的治療[20]。美國和日本分別于2013年6月、2014年12月批準(zhǔn)LCE用于左旋多巴/卡比多巴治療時出現(xiàn)的“劑末”癥狀波動和左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合恩他卡朋給藥的替代方案[21,22]。LCE在中國于2012年3月23日獲批，2013年上市[23]，用于左旋多巴/DDCI治療時出現(xiàn)的“劑末”運動癥狀波動?？偟膩碚f，LCE最常用于以下兩種情境：（1）左旋多巴/卡比多巴速釋片聯(lián)合恩他卡朋片治療的換藥方案；（2）左旋多巴/卡比多巴片（不使用恩他卡朋）的換藥方案。

LCE在中國及歐盟的適用對象為成人帕金森病患者。我國目前上市品種為恩他卡朋雙多巴片（II），左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋含量分別為100mg/25mg/200mg（即LCE 100）,商品名為達靈復(fù)（Stalevo）。對LCE片過敏、可疑及診斷不明的皮膚病灶或有黑色素瘤史的患者禁用該藥品，非選擇性單胺氧化酶抑制劑（例如苯乙肼和反苯環(huán)丙胺）禁止與該藥品一起使用，選擇性單胺氧化酶B抑制劑（如鹽酸司來吉蘭）可按說明書推薦劑量與本品合并使用，但應(yīng)注意監(jiān)測。同時，由于藥物相互作用，抗高血壓藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、多巴胺D2受體拮抗劑、異煙肼、苯妥英、鐵鹽等與該藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。然而，歐盟批準(zhǔn)的說明書明確指出，選擇性單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）-A、MAO-B抑制劑或非選擇性MAO抑制劑之間組合使用時，應(yīng)禁止與該藥合用。

3.7 經(jīng)濟性評價

CADTH的HTA報告[18]指出，考慮到L C E與左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合恩他卡朋的平均血藥濃度相似，LCE每片價格為1.56美元，與恩他卡朋200mg劑量價格類似，LCE與速釋左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合恩他卡朋方案相比，能夠節(jié)約左旋多巴/卡比多巴的費用。該建議基于2項RCT的系統(tǒng)評價、1項RCT和4項隨機開放性生物等效試驗。納入的藥物經(jīng)濟學(xué)研究[19]對比了LCE與標(biāo)準(zhǔn)治療方案（左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑）治療具有“劑末現(xiàn)象”帕金森病的成本效用。研究納入的患者治療開始時平均年齡為66歲，假設(shè)LCE的使用可以平均降低10%的左旋多巴劑量。研究結(jié)果顯示，從社會角度出發(fā)，LCE較標(biāo)準(zhǔn)治療能夠增加1.04 QALYs（2.57 QALYs比1.53 QALYs），同時節(jié)約直接總成本￡10198/患者/10年（￡59563比￡69671）。從醫(yī)保支付方角度出發(fā)，LCE的ICER為￡3015/QALY（￡3239/1.043 QALYs），低于英國的意愿支付閾值（￡30000/QALY）。表明在英國，從社會和支付方角度考慮，LCE均具有經(jīng)濟性。

LCE在歐盟和日本的醫(yī)保報銷比例較大，在我國只有安徽、廣西、浙江、江蘇、新疆（含兵團）和江西納入醫(yī)保。

4 討論

在有效性方面，根據(jù)HTA[18]報告結(jié)果，對于輕度癥狀波動的患者，與左旋多巴/卡比多巴相比，LCE能夠顯著改善患者的UPDRS總分。SR[5]報道，對于出現(xiàn)非致殘“劑末現(xiàn)象”或運動障礙的早期PD患者，LCE相較LC能夠增強左旋多巴的作用，改善患者生活質(zhì)量。對RCT研究進行的Meta分析[15]顯示，對比左旋多巴/DDCI，LCE能顯著改善患者的UPDRS II、UPDRS III、Schwab and England ADL評分。

在安全性方面，對于一般和嚴(yán)重不良事件，HTA[18]報告顯示，既往試驗中，并未觀察到LCE較對照組增加總體不良事件發(fā)生率。SR[5]顯示，LCE增加早期PD患者的運動障礙發(fā)生率，增加有顯著運動并發(fā)癥的晚期PD患者不良事件發(fā)生率，與Lyons KE等報道的緩釋LC換為LCE后不良事件發(fā)生率降低的結(jié)論不一致，可能是換算方法緩釋LC 50/200 mg換為LCE 37.5/150/200 mg及緩釋LC 25/100 mg換為LCE 25/100/200 mg，左旋多巴劑量減少所致，換藥后PD患者UPDRS III評分改善；因不良事件退出的人群平均年齡較未退出組大，病程更長，可能是PD為進展性疾病，隨著年齡病情逐漸加重，并發(fā)癥增多，不良事件發(fā)生率增高，且隨著年齡的增加老年人的機體修復(fù)能力、耐受力減弱，故退出率較高。對RCT研究進行的Meta[15]分析顯示，LCE嚴(yán)重不良事件和因不良事件退出率與對照組無顯著性差異，總不良事件發(fā)生風(fēng)險高于對照組，可能是樣本量較小所致。

在經(jīng)濟學(xué)方面，加拿大的HTA報告[18]指出，LCE與速釋左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合恩他卡朋方案相比，能夠節(jié)約治療成本。納入的藥物經(jīng)濟學(xué)研究[19]對比LCE與左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑治療帕金森病的成本-效果比，結(jié)果顯示，無論從社會角度還是從醫(yī)保支付方角度，LCE在英國均具有經(jīng)濟性。今后可進一步對中國PD患者進行經(jīng)濟性分析。

5 結(jié)論

與左旋多巴/卡比多巴相比，LCE能夠改善帕金森病患者UPDRS評分Schwab and England ADL評分、“劑末”現(xiàn)象，不增加嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和因不良事件退出試驗發(fā)生率。國外經(jīng)濟學(xué)研究顯示，與左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑相比，LCE具有一定的成本效果優(yōu)勢，但中國還缺乏相關(guān)的經(jīng)濟學(xué)模型數(shù)據(jù)。LCE適用于LC速釋片聯(lián)合恩他卡朋片治療的換藥方案和LC（不使用恩他卡朋）的換藥方案。■