江洪 王春曉

根據(jù)物質(zhì)內(nèi)部構(gòu)造特點(diǎn)，固體可以分為晶體、非晶體和準(zhǔn)晶體3大類。晶體通常呈現(xiàn)出規(guī)則的幾何形狀，其內(nèi)部原子按照一定規(guī)則排列，十分嚴(yán)整。天然的晶體材料種類繁多，如鉆石、紅寶石、祖母綠、水晶和礦物結(jié)晶體等。隨著科學(xué)研究的發(fā)展，人工晶體材料陸續(xù)出現(xiàn)，諸如人造寶石、超硬材料、金屬單晶、半導(dǎo)體單晶以及功能晶體材料等，這些晶體材料在相應(yīng)的領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。本文主要介紹了部分人工晶體材料在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀，并對(duì)醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)單的綜述。

1 磁性納米晶體材料

磁性納米晶體材料發(fā)展迅速，應(yīng)用價(jià)值很高，具有很好的生物相容性、化學(xué)和生物學(xué)穩(wěn)定性等在生物醫(yī)學(xué)和健康醫(yī)療領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。磁性納米晶體材料在醫(yī)療領(lǐng)域的使用主要體現(xiàn)于體內(nèi)應(yīng)用和體外應(yīng)用2個(gè)方面。體內(nèi)應(yīng)用可大致分為診斷和治療2種，診斷方面應(yīng)用例如磁共振成像；治療方面的應(yīng)用如熱療法治療腫瘤和磁靶向藥物載體技術(shù)，體外應(yīng)用有磁分離、細(xì)胞分離、純化、免疫分析以及磁性感染等。

1.1 磁共振成像（MRI）及造影劑技術(shù)

MRI是“利用原子核在強(qiáng)磁場(chǎng)內(nèi)發(fā)生共振產(chǎn)生的信號(hào)經(jīng)圖像重建的一種成像技術(shù)，是一種核物理現(xiàn)象”[1]。磁性納米晶體材料中的磁性納米四氧化三鐵（Fe3O4）是一種制作簡(jiǎn)單并且對(duì)細(xì)胞無毒的經(jīng)典的晶體材料，被廣泛應(yīng)用于磁共振成像技術(shù)、熱療、造影劑技術(shù)、靶向藥物載體技術(shù)及細(xì)胞分離技術(shù)等。湛彥強(qiáng)等人使用氨基來修飾納米Fe3O4粒子，通過3—（2—吡啶二巰基）丙酸N—羥基琥珀酰亞胺酯（SPDP）偶聯(lián)和超濾純化方法結(jié)合其他相關(guān)技術(shù)，制備出老年斑與特異性相結(jié)合的靶向納米Fe3O4造影劑[2]。磁性納米晶體的磁共振造影增強(qiáng)效果強(qiáng)烈依賴于其納米顆粒的尺寸、表面修飾結(jié)構(gòu)和聚集狀態(tài)等。中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)，配體螯合基團(tuán)的共軛結(jié)構(gòu)可以顯著增強(qiáng)Fe3O4納米顆粒的T2磁共振造影性能，即使在減小顆粒尺寸以獲取較好的T1造影性能時(shí)，小尺寸的Fe3O4納米顆粒的T2造影也沒有受到太大影響。該機(jī)構(gòu)使用異羥肟酸聚乙二醇（PEG）修飾Fe3O4納米顆粒，將修飾后的3.6 nmFe3O4顆粒作為磁共振造影劑，成功實(shí)現(xiàn)對(duì)活體腫瘤進(jìn)行T1和T2雙模態(tài)的磁共振成像檢測(cè)[3]。

Lu Yang等人指出鎳—鈷（Ni—Co）納米合金因其具有優(yōu)良的超順磁性，與經(jīng)典的鐵氧化物磁共振成像對(duì)比劑相比，有更強(qiáng)的成像能力，能更好地提高磁共振成像的靈敏度和特異性[4]。張力等人通過微波水相法制備出粒徑均一、水相分散好的Ni—Co磁性納米晶體，在外加磁場(chǎng)的作用下，該材料可以“靶向”聚集于前列腺癌細(xì)胞，從而將磁共振成像診斷前列腺癌的橫向弛豫時(shí)間有效減少，對(duì)于前列腺癌的攻克有一定的實(shí)踐意義[5]。

1.2 熱療

腫瘤組織細(xì)胞對(duì)溫度的敏感度比正常細(xì)胞高，當(dāng)溫度升到43～45℃時(shí)，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)相當(dāng)多的凋亡。超順磁性Fe3O4納米微?？梢虼艤?yīng)和奈爾弛豫效應(yīng)將交變磁場(chǎng)的能力轉(zhuǎn)化為熱量，使周圍組織處在更高的溫度環(huán)境中。利用這一原理，Gordon等人首次開展了抑制腫瘤的磁熱療技術(shù)[6]。Jadhav等人發(fā)現(xiàn)，超順磁性Fe3O4納米微粒主要在細(xì)胞膜上發(fā)揮作用，經(jīng)過油酸改性處理的超順磁性Fe3O4納米微粒對(duì)腫瘤細(xì)胞的高熱殺傷能力更好[7]。蘇州大學(xué)姜欣欣等人采用水溶液方法制備了多功能聚合物季戊四醇四—3—巰基丙酸酯—聚甲基丙烯酸（PTMP—PMAA）穩(wěn)定的超小磁性硒化亞鐵銅（CuFeSe2）（<5.0nm）納米晶體，成為多模態(tài)成像和計(jì)算機(jī)斷層成像引導(dǎo)光熱治療的納米診療劑[8]。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)制備出高分枝五角星形金銅合金納米晶體，在近紅外區(qū)有優(yōu)良的光吸收和熱轉(zhuǎn)化能力，在近紅外激光照射下能夠產(chǎn)生局部高溫殺死患乳腺癌小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞，具有良好的催化性能，對(duì)腫瘤的治療有重大意義[9]。

1.3 磁分離

磁性納米晶體材料可應(yīng)用于磁分離技術(shù)，在醫(yī)療領(lǐng)域則部分表現(xiàn)為細(xì)胞分離技術(shù)的應(yīng)用。Kuhara等人制出人單克隆抗體anti—hPCLP1，利用anti—hPCLP1來修飾Fe3O4磁性納米顆粒，發(fā)現(xiàn)該Fe3O4磁性納米顆?？梢詮娜四殠а谐晒⒊裳芗?xì)胞分離出來[10]。苑金磊通過溶劑熱法放大制備了超順磁性Fe3O4亞微球及其復(fù)合粒子，將其用于殺菌以及質(zhì)粒DNA的分離純化研究，并制備了復(fù)合殺菌劑Fe3O4@CTAC，發(fā)現(xiàn)該殺菌劑對(duì)大腸桿菌及枯草芽孢桿菌具有可觀的殺菌效果[11]。

1.4 藥物運(yùn)輸載體

磁性納米晶體材料的重要生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用之一就是作為藥物運(yùn)輸?shù)妮d體進(jìn)行靶向藥物治療。Kubo等人認(rèn)為，超順磁性Fe3O4納米微粒作為藥物載體，利用其超順磁性可以控制病變部位的給藥濃度，使藥物在靶組織、靶器官周圍聚集，進(jìn)而提高療效和降低毒副作用[12]。

2 閃爍晶體

閃爍晶體在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，例如核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)。核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)廣泛應(yīng)用于腫瘤、心腦血管疾病等疾病的早期診斷，該領(lǐng)域需要質(zhì)量高、成本低的閃爍晶體。核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)中的正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）技術(shù)和對(duì)應(yīng)硬件的開發(fā)主要由腫瘤市場(chǎng)需求推動(dòng)。探測(cè)器是核醫(yī)學(xué)成像系統(tǒng)的核心部件，有閃爍體探測(cè)器和半導(dǎo)體探測(cè)器2種。閃爍體探測(cè)器采用鍺酸鉍（BGO）、硅酸釔镥（LYSO）和硅酸镥（LSO）晶體作為探測(cè)器材料，后2種材料因具有響應(yīng)速度快密度高以及光產(chǎn)額高等性能，是目前PET系統(tǒng)閃爍體檢測(cè)器模塊首選的閃爍晶體材料。中國(guó)電子科技集團(tuán)26所已成功研制出新型硅酸釔镥晶體材料，從癌癥腫瘤的治療和我國(guó)PET的國(guó)產(chǎn)化生產(chǎn)角度來說具有重要意義[13]。成都東駿激光股份有限公司使用鉬坩堝加熱的坩堝下降法技術(shù)成功得到高質(zhì)量的硅酸釔镥晶體；廣東清遠(yuǎn)先導(dǎo)材料公司生產(chǎn)出尺寸為80×200mm3的Ce：LYSO（鈰參雜硅酸釔镥）閃爍晶體，該晶體表現(xiàn)了優(yōu)異的閃爍性能和發(fā)光均勻性[14]。

3 激光晶體

激光晶體廣泛應(yīng)用于激光醫(yī)療領(lǐng)域，目前廣泛使用的一般的激光晶體都是釔鋁石榴石（YAG）。使用過程中通過在YAG材料中摻入不同額元素來達(dá)到不同使用效果。例如Er：YAG（摻鉺釔鋁石榴石）是一種優(yōu)良的2.94μm激光晶體材料，具有斜率效率高、能夠在室溫下進(jìn)行激光工作、激光波長(zhǎng)處在人眼能接受的安全波段范圍內(nèi)等特點(diǎn)。2.94mm Er：YAG激光已經(jīng)大量用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中皮膚科美容、外科手術(shù)、牙科等治療。郜怡萌使用4個(gè)不同頻率的Er：YAG激光在比格犬中進(jìn)行照射，發(fā)現(xiàn)在150mJ功率范圍內(nèi)照射SLA處理的種植體表面，不會(huì)對(duì)種植體周圍骨組織改建速度和程度造成影響，也不會(huì)影響種植體-骨結(jié)合率[15]。Taniguchi等人使用體外研究方法利用Er：YAG激光對(duì)種植體表面照射，發(fā)現(xiàn)在脈沖能量低于30mJ/脈沖和近接觸模式水霧30Hz下進(jìn)行照射，對(duì)微結(jié)構(gòu)表面似乎沒有表面損傷[16]。Er：YAG激光對(duì)種植體跟面的毒性物質(zhì)于內(nèi)毒素有殺菌效果。眾多臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，Er：YAG激光對(duì)種植體周圍炎具有可觀的臨床療效。

Nd：YAG（摻釹釔鋁石榴石）晶體材料是目前綜合性能最佳的激光晶體材料。Nd：YAG可用于牙科領(lǐng)域的治療。Nd：YAG激光可用于提高牙本質(zhì)小管的封閉程度、降低牙本質(zhì)的通透性及提高牙本質(zhì)小管的抗酸性和耐磨性。Tosun等人使用1.5W、10Hz的Nd：YAG 激光并輔之以Clinpro氟保護(hù)漆來處理人磨牙牙本質(zhì)，通過觀察發(fā)現(xiàn)Nd：YAG激光可以增強(qiáng)氟化鈉涂料對(duì)牙本質(zhì)小管的封閉能力，使牙本質(zhì)小管的滲透性有明顯降低[17]。Nd：YAG治療牙本質(zhì)過敏的方法應(yīng)用安全有效，但也存在諸多問題和不確定性，還需要更進(jìn)一步研究和探索。Nd：YAG還具有牙齒漂白的治療效果，并且療效持久。趙溪達(dá)等人認(rèn)為Nd：YAG激光能通過一定頻率，產(chǎn)生熱能效應(yīng)，這種效應(yīng)能蒸發(fā)、氣化病變的牙周組織，去除牙周袋內(nèi)的玷污層，達(dá)到治療牙周炎的目的[18]。仇榮星和張菁通過術(shù)后采訪咽部血管瘤患者的病情，發(fā)現(xiàn)Nd∶YAG激光用于治療咽部血管瘤手術(shù)具有不出血、反應(yīng)輕、簡(jiǎn)便、術(shù)后治愈率高的優(yōu)點(diǎn)[19]。

4 光子晶體材料

光子晶體材料和分子印跡技術(shù)結(jié)合制備出的分子印跡光子晶體水凝膠傳感器，能夠在藥物分析、臨床診斷、生物醫(yī)學(xué)、毒物分析、病毒檢測(cè)等領(lǐng)域發(fā)揮巨大的應(yīng)用價(jià)值。Hu Xiaobin等人以甲基丙烯酸作為功能單體制備出一種分子印跡光子晶體水凝膠傳感器，能區(qū)分識(shí)別多巴胺對(duì)映體，這種對(duì)映體識(shí)別的靈敏度很好，檢出限達(dá)到0.01mmol/L[20]。Hu Xiaobin團(tuán)隊(duì)又制備出麻黃堿和偽麻黃堿的分子印跡光子晶體水凝膠，成功用于了添加麻黃堿和偽麻黃堿尿液的檢測(cè)[21]。Liu Zhehan等人制備出分子印跡光子晶體水凝膠膜來作為光學(xué)傳感器，具有穩(wěn)定性高、檢測(cè)成本底以及重復(fù)利用性好的優(yōu)點(diǎn)，將之應(yīng)用于三聚氰胺的識(shí)別檢測(cè)，其檢出限低于衛(wèi)生部公告中的最低值，可作為用于檢測(cè)食品有害成分或環(huán)境污染物的有效工具[22]。20世紀(jì)末發(fā)展起來的液相芯片技術(shù)是一種多元分析技術(shù)，具有高靈敏度、高通量及高特異性等優(yōu)點(diǎn)，可用于腫瘤篩查。光子晶體編碼微球能為液相芯片技術(shù)提供穩(wěn)定的編碼，為腫瘤篩查提供多變靈活的多元分析技術(shù)[23]。

5 其他

壓電石英晶體生物傳感器是一種將石英晶體作為換能器件的生物傳感器，其敏感元件為各種生物分子，目前廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷。根據(jù)生物敏感元件的不同，可將這種生物傳感器分為DNA傳感器、蛋白質(zhì)傳感器、免疫傳感器、氣體傳感器等[24]。利用石英晶體微天平生物傳感器可以檢測(cè)出細(xì)菌、病原微生物等。Souhir等人把紅外光譜偏振調(diào)制反射吸收技術(shù)應(yīng)用到壓電石英晶體免疫傳感器中，在檢測(cè)金黃色葡萄球菌時(shí)檢測(cè)限達(dá)105CFU/ml[25]。Rosana等人于石英晶體表面的金納米顆粒上與巰基化抗人肌鈣蛋白T抗體共價(jià)結(jié)合，在檢測(cè)人血清中的肌鈣蛋白T時(shí)，最低檢測(cè)限達(dá)0.0015ng/mL，其線性范圍為0.003～0.5ng/mL，這一成果在急性心肌梗死的臨床診斷上有重要應(yīng)用價(jià)值[26]。李金花等人利用電化學(xué)石英晶體微天平（EQCM）研究了自組裝膜上細(xì)胞色素c（Cytc） 的實(shí)時(shí)表征和定量測(cè)量，研究結(jié)果表明，Cytc 在濃度范圍為0.03～3.00μmol/L時(shí)呈線性變化，其檢測(cè)限可達(dá)到1.19×109mol/L[27]。Yogeswaran等人利用功能性多壁碳納米管與納米鉑、Nafion、納米生物傳感膜納米復(fù)合材料等同時(shí)測(cè)定抗壞血酸、尿酸和腎上腺素，使用石英晶體微天平（EQCM）揭示了Au和Pt在功能性多壁碳納米管復(fù)合膜上的結(jié)合，之后又與掃描電子顯微鏡（SEM）、原子力顯微鏡（AFM）等技術(shù)結(jié)合對(duì)膜的形態(tài)進(jìn)行表征[27]。

磷酸三鈣晶體是眾多磷酸鈣生物骨水泥原料的一種，骨水泥是用于骨科手術(shù)的醫(yī)用材料，主要應(yīng)用于人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)。趙萍等人通過添加少量添加劑，制備出主要成分為斜方α相磷酸三鈣晶體的固相反應(yīng)產(chǎn)物，得到高溫磷酸三鈣生物骨水泥。在相同條件下，與低溫單斜α磷酸三鈣骨水泥相比，強(qiáng)度提高60%[28]。謝紀(jì)寶等人通過實(shí)例觀察研究了β—磷酸三鈣人工骨聯(lián)合重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白—2填充法治療肱骨近端良性腫瘤樣病變，發(fā)現(xiàn)這種結(jié)合有利于刮出后的骨缺損重建和骨愈合[29]。徐睿等人以α—半水硫酸鈣為基體，將一定比例的α—磷酸三鈣與α—半水硫酸鈣復(fù)合后發(fā)現(xiàn)，添加平均粒徑為0.21μm的α—磷酸三鈣后，α—半水硫酸鈣/α—磷酸三鈣的降解性能相較于純的α—半水硫酸鈣基骨水泥得到改善[30]。

羥基磷灰石是人體和動(dòng)物骨骼中的主要無機(jī)成分，具有良好的生物相容性和生物活性，常應(yīng)用于骨組織修復(fù)。人的牙釉質(zhì)中約含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)96%的羥基磷灰石。崔健等人采用熔融—淬火—燒結(jié)法制備出氟磷灰石微晶玻璃，發(fā)現(xiàn)氟磷灰石晶體可以在較寬的溫度范圍內(nèi)析出，其結(jié)構(gòu)比羥基磷灰石更加緊密，適合作為骨或牙齒修復(fù)材料[31]。鄧同銘等人制備出一種表面被帕米膦酸基團(tuán)功能化的紫杉醇納米晶體（Pa—PNCs），對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力更強(qiáng)，可應(yīng)用于治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移[32]。

6 結(jié)語(yǔ)

本文所介紹的這幾種人工晶體材料在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用主要體現(xiàn)在：①成像，包括磁共振成像、核醫(yī)學(xué)成像等；②腫瘤治療，包括熱療法、激光治療、檢測(cè)和診斷等；③殺菌；④生物骨水泥；⑤牙科治療，如種植體周圍炎、牙本質(zhì)過敏等。隨著制備技術(shù)和表面改性技術(shù)的不斷創(chuàng)新，磁性納米晶體材料在臨床中的應(yīng)用范圍和規(guī)模不斷擴(kuò)大，需要在未來的發(fā)展中將臨床的需求與制造技藝有效的結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)更好的使用效果。石英晶體微天平設(shè)備和石英晶振片等隨著科研的深入，性能將越來越好，基于石英晶體微天平的技術(shù)應(yīng)用將會(huì)越來越廣泛。在當(dāng)前及未來很長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi)，以硅酸釔镥和硅酸镥晶體為探測(cè)器材料的閃爍體探測(cè)器仍將是最有前景并居于主流地位的核醫(yī)學(xué)成像中的探測(cè)器，尋找和制備響應(yīng)速度更快、阻斷性能更高、密度更高、光產(chǎn)額更高且低成本的閃爍晶體材料是晶體技術(shù)未來的發(fā)展方向之一。此外，還需要進(jìn)一步進(jìn)行更充分的調(diào)研，實(shí)現(xiàn)對(duì)人工晶體材料在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用現(xiàn)狀的更全面更深入的分析。

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