海生

我們所做的一切，從運動到思考，從消化到睡覺，都依賴于各種不同的細(xì)胞：有盤狀的紅細(xì)胞，有纖長的神經(jīng)細(xì)胞，有能伸縮的肌肉細(xì)胞……這些形態(tài)和分工不同的細(xì)胞結(jié)合在一起形成了我們的組織和器官，使我們成為復(fù)雜的有機體。

但是，迄今為止我們?nèi)匀徊荒芰谐錾砩纤蓄愋偷募?xì)胞，許多細(xì)胞到底做什么的，對我們依然是個謎。

現(xiàn)在，“人類細(xì)胞圖譜計劃”準(zhǔn)備對人身上的細(xì)胞來一次全面的普查：鑒別和定位我們所擁有的每一種類型的細(xì)胞。這個項目一旦完成，必將像已完成的“人類基因組計劃”一樣，讓我們對自己的身體有更徹底的了解，并為許多疾病的成因和治療方案提供新的思路。

給細(xì)胞分類和定位

了解細(xì)胞就是了解生命，如果你不知道哪些地方有哪些細(xì)胞，也不知道它們是如何工作的，你就不能說你真正懂生物學(xué)。

了解細(xì)胞，得從對它們的分類開始。150多年來，研究人員發(fā)明了各種對細(xì)胞分類的辦法：或根據(jù)它們的大小和形狀;或根據(jù)它們在體內(nèi)的位置;或根據(jù)它們對染料的反應(yīng);以及最近，又根據(jù)它們制造的蛋白質(zhì)。這些不同的分類辦法，有時又組合起來使用。每發(fā)明一種新的細(xì)胞分類法，細(xì)胞類型的數(shù)量就繼續(xù)增加。今天的教科書把人體37萬億個細(xì)胞分成了300多種類型。

“人類細(xì)胞圖譜計劃”的第一個任務(wù)就是使用一種全新的、也更強有力的細(xì)胞分類法——根據(jù)細(xì)胞內(nèi)所激活的基因來對細(xì)胞進(jìn)行分類。

這是什么意思呢？得好好解釋一下。

除了少數(shù)例外，我們身上的所有細(xì)胞，不論屬于什么類型，都含有完全相同的一套遺傳密碼。我們的基因組里有大約2萬個基因，但并不是每個基因都能在一個細(xì)胞中得到表達(dá)的。例如，我們長頭發(fā)是由基因控制的，這個毛發(fā)基因同時存在于包括肝細(xì)胞和毛囊細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞中。但顯然，它僅在毛囊細(xì)胞中得到表達(dá)，在肝細(xì)胞中，它沒得到表達(dá)。

所以，每個細(xì)胞都僅能控制部分基因獲得表達(dá)，細(xì)胞類型不同，所表達(dá)的基因也不同。而弄清楚一個細(xì)胞中哪些基因是活躍的，以及活躍程度如何，這就是“人類細(xì)胞圖譜計劃”的主要目標(biāo)之一。為此，生物學(xué)家需要為每一個細(xì)胞創(chuàng)建一個基因表達(dá)譜，然后把細(xì)胞歸屬于不同類型。

目前，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)明了很先進(jìn)的分析技術(shù)，可以一次性輸入數(shù)十萬個細(xì)胞，然后很快獲得它們各自分屬的細(xì)胞類型。一種稱為“樹突狀細(xì)胞”的免疫細(xì)胞，原先被認(rèn)為是無差別的，但科學(xué)家通過這種分類手段卻立即發(fā)現(xiàn)了差別：根據(jù)基因表達(dá)譜的不同，樹突狀細(xì)胞至少可分成兩個細(xì)胞亞群。

給體內(nèi)的細(xì)胞定位是“人類細(xì)胞圖譜計劃”的第二個任務(wù)。因為要真正了解我們的身體是如何工作的，我們需要能夠精確定位組織中的單個細(xì)胞。如果說“給細(xì)胞創(chuàng)建基因表達(dá)譜”類似于人口普查中調(diào)查一個人的受教育程度、就業(yè)狀況等信息，那么“給細(xì)胞定位”類似于查一個人的戶籍或者居住地。

在過去五年里，細(xì)胞定位技術(shù)也取得了巨大的進(jìn)步。

“人類細(xì)胞圖譜計劃”

小試牛刀

盡管“人類細(xì)胞圖譜計劃”還處于早期階段，但已經(jīng)取得不少突破性的發(fā)現(xiàn)。

比如，威爾姆斯腫瘤是一種最常見的兒童腎癌，迄今通常是通過化療來治療的，但效果并不好。英國劍橋大學(xué)的科學(xué)家最近研究了腎細(xì)胞的基因表達(dá)譜，表明威爾姆斯腫瘤細(xì)胞類似于未完全發(fā)育成熟的細(xì)胞。基于這一發(fā)現(xiàn)，他們建議使用一種更好的替代治療：給威爾姆斯腫瘤細(xì)胞提供機會繼續(xù)“發(fā)育”，促使它們變成無害的成熟腎細(xì)胞。這可能發(fā)明出一種治療兒童癌癥的全新方式。

也許最令人驚訝的是，2018年8月份，兩個研究小組在肺泡內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)了一種前所未知的細(xì)胞類型，它們很可能是囊性纖維化的真正病因。囊性纖維化是北歐人最常見的單基因缺陷導(dǎo)致的疾病，這種病會導(dǎo)致粘液在肺部積聚，反復(fù)感染和早夭。當(dāng)身體不能制造足夠多的一種叫做CFTR的蛋白質(zhì)時，就會得這種病。

30年來，我們一直認(rèn)為CFTR蛋白是由肺部的纖毛細(xì)胞制造的。然而新的研究顯示，大部分CFTR蛋白其實是由新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞制造的。俗話說“對癥下藥”，找到了真正的病根，將給囊性纖維化患者帶來福音。

上述這些疑難雜癥曾一直困擾著人類，如今隨著“人類細(xì)胞圖譜計劃”的推進(jìn)，已經(jīng)可以看到治療的曙光。但是，“人類細(xì)胞圖譜計劃”遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止用于解決個別疑難雜癥，就像“世界地圖集”不單單為某次航海提供服務(wù)，而是成為整個航海的基礎(chǔ)，“人類細(xì)胞圖譜計劃”也必將成為探索所有人體生物學(xué)的基礎(chǔ)。

細(xì)胞到底是什么？

大多數(shù)細(xì)胞是肉眼看不見的，但沒有它們，就沒有生命。

1660年代，英國科學(xué)家羅伯特·胡克通過自制的顯微鏡觀察軟木片時，第一次發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞，并以此命名。此后，科學(xué)家花了200年的時間才意識到細(xì)胞的重要性：細(xì)胞是生命最基本的單元——所有的生物都由一個或多個細(xì)胞組成。

細(xì)胞內(nèi)部包含一系列驚人的微小結(jié)構(gòu)，例如基因組所在的細(xì)胞核，負(fù)責(zé)產(chǎn)生能量的線粒體，以及制造蛋白質(zhì)和脂肪的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，等等。所有這些細(xì)胞器都被細(xì)胞膜包裹著，細(xì)胞膜就像海關(guān)，只允許某些特定的商品進(jìn)出。

人類細(xì)胞如果不分化，就什么都不是。最小的是50微米長的精子。你可以將它跟卵細(xì)胞比較一下，卵細(xì)胞直徑約為1毫米（或者1000微米），肉眼就能看到。而一個神經(jīng)細(xì)胞從下脊髓延伸到大腳趾，可以長達(dá)1米多。

它們扮演的角色也多種多樣。神經(jīng)細(xì)胞通過電脈沖和化學(xué)通道接收、處理和傳輸信息。耳朵中的纖毛細(xì)胞將振動轉(zhuǎn)變成電脈沖，使之成為我們所感知的聲音。免疫細(xì)胞在其內(nèi)部攜帶致命的化學(xué)物質(zhì)，用它們來清除被感染或發(fā)生癌變的細(xì)胞，等等。每種類型的細(xì)胞都有賴其他類型的細(xì)胞來維持它們。例如，幾乎所有的細(xì)胞都依賴紅細(xì)胞給它們帶去氧氣。

所有類型的細(xì)胞最早出現(xiàn)在胚胎中，胚胎中不同區(qū)域的細(xì)胞暴露于含不同蛋白質(zhì)的“雞尾酒”中，促使它們表達(dá)特定的一些基因，從而發(fā)展成不同類型的細(xì)胞。

即使在成熟細(xì)胞中，活躍基因的數(shù)量也各不相同。如果是一個快速分裂的細(xì)胞，活躍基因的數(shù)量可能達(dá)到5000至6000個。但如果是一個“安靜”的細(xì)胞，活躍基因可能只有1000至2000個。

基因表達(dá)譜

我們知道，幾乎人體的每一個細(xì)胞中都含有整套人類基因組。但是在不同種類的細(xì)胞中，這些基因的活躍程度是不一樣的。比如在肝細(xì)胞中，控制毛發(fā)生長的基因可能就不活躍了。一個細(xì)胞的基因表達(dá)譜就是對人類基因組里的每一個基因列出它在該細(xì)胞中的活躍程度。人類基因組擁有2萬多個基因，這意味著一個細(xì)胞的基因表達(dá)譜就擁有2萬多條“譜線”：橫坐標(biāo)是一個個基因，縱坐標(biāo)是它們各自的活躍程度。