王美茜， 武彥秋， 劉利蕊， 周啟立， 趙宏偉， 曹芮， 劉霞

承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科(河北承德 067000)

近年來， 隨著圍生醫(yī)學各種醫(yī)療新技術的迅速發(fā)展及NICU診療技術的提高，越來越多的早產兒甚至超未成熟兒得以存活，但其并發(fā)癥及其存活后的生存質量問題也日益凸顯，早產兒代謝性骨病(MBDP) 即為常見問題之一。MBDP又稱早產兒骨質減少癥[1]，MBDP是由于各種原因導致的鈣、磷等礦物質含量異常，血堿性磷酸酶(ALP)升高，最終造成骨礦物質含量減少，骨小梁數量減少、骨皮質變薄等骨骼改變的疾病[1]，本病多發(fā)生于生后第10周至第16周，早期通常無癥狀，僅有血生化的改變[2]。但隨疾病進展，可出現佝僂病樣表現、骨折，遠期可能對其最終身高造成影響。MBDP產兒代謝性骨病并非罕見，但相關的研究較少，本研究即是對MBDP的發(fā)生率及其高危因素進行分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究對象是從2015年10月至2018年7月我院出生并定期隨訪的早產兒。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準及家長書面支持同意。入選標準：(1)胎齡<37周；(2)出生24 h內入院且健康存活；(3)檔案資料完整；(4)排除先天性遺傳代謝性疾病、嚴重先天性胃腸道畸形及先天性心臟病。

納入符合標準的早產兒297例，其中男嬰139例，女嬰158例。胎齡25.71～36.86周，平均(33.23±2.22)周，出生體重(0.72～3.60)kg,平均(1.99±0.51)kg 。住院時間(10～91)d，平均(19.78±16.02)d。

1.2 研究方法 收集入選病例的一般情況：性別、胎齡、出生體重；產前情況(母親是否合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、婦科炎癥，產前是否有胎膜早破)；出生情況：分娩方式、是否窒息，是否為宮內生長發(fā)育遲緩(IUGR)；住院期間情況：靜脈營養(yǎng)時間、機械通氣時間、合并感染、住院時間等；住院期間應用藥物情況：是否應用呋塞米、苯巴比妥鈉、咖啡因等藥物

1.3 MBDP診斷標準 血清堿性磷酸酶>900 U/L、磷<1.8 mmol/L[3]。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計數資料用例數和百分率[n(%)]表示，率的比較采用2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗；偏正態(tài)分布的計量資料用中位數(四分位數間距)[M(P25，P75)]表示，組間比較采用秩和檢驗；單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量進入logistic回歸分析以確定MBDP發(fā)生的獨立危險因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪的早產兒中MBDP的發(fā)生率 入選的297例早產兒中，149例被診斷為MBDP，發(fā)生率為50.17%。同時本研究根據胎齡將入選早產兒分為早期早產兒(<32周)、中期早產兒(32～35周)、晚期早產兒(>35周)，并比較不同胎齡間MBDP發(fā)生率，結果顯示胎齡越小，MBDP的發(fā)生率越高(2=42.091，P<0.01)， 見表1。根據出生體重將入選病例分為超低出生體重兒(<1 000 g)、極低出生體重兒(1 000～1 500 g)、低出生體重兒(1 501～2 500 g)，正常體重兒(>2 500 g)，結果顯示出生體重越小，MBDP的發(fā)生率越高(2=40.651，P<0.01)，見表2。

表1 不同出生胎齡早產兒MBDP的發(fā)生率例(%)

表2 不同出生體重早產兒MBD的發(fā)生率例(%)

2.2 MBDP危險因素的單因素分析 將妊娠期高血壓、糖尿病、婦科炎癥、胎膜早破、性別、胎齡、出生體重、出生窒息史、分娩方式、IUGR、住院時間、靜脈營養(yǎng)時間、機械通氣時間、合并感染、應用呋塞米、苯巴比妥鈉、咖啡因等影響因素進行單因素分析，結果見表3。

2.3 MBDP高危因素的二分類非條件logistic回歸分析 將單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量納入logistic回歸分析。Logistic回歸分析顯示小胎齡、低出生體重、IUGR是MBDP發(fā)生的獨立危險因素，早產兒出生胎齡、出生體重及合并IUGR與MBDP的發(fā)生呈正相關，統(tǒng)計結果見表4。

3 討論

MBDP最早由英國兒科協(xié)會營養(yǎng)學組提出，認為其發(fā)生與鈣、磷等礦物質代謝異常及維生素D、甲狀旁腺素(PTH)異常分泌有關，最終導致骨礦物質含量減少。Namgung等[4]研究顯示超低出生體重兒MBDP發(fā)病率可高達55%，極低出生體重兒MBDP發(fā)病率約為23%，本研究病例中超低及極低出生體質量兒的發(fā)生率均高于其統(tǒng)計數據，可能與本數據收集地區(qū)經濟條件、孕母光照程度等因素有關。

胎兒通過胎盤獲得大部分必需的營養(yǎng)物質，孕母的營養(yǎng)狀態(tài)直接影響到胎兒[4]。骨形成和礦化過程受多種因素的影響，膠原基質合成需要足夠的蛋白質和能量，而骨礦化則需要足夠的鈣和磷[5]。母親孕期的并發(fā)癥如妊娠期高血壓、糖尿病、合并感染等，導致宮內鈣、磷等礦物質運輸減少，增加MBDP的風險。

因素MBDP非MBDP2/t/Z值P值妊娠期高血壓[例(%)]30(20.13)16(10.81)4.9310.026妊娠期糖尿病[例 (%)]35(23.48)18(12.61)6.4990.011婦科炎癥[例(%)]10(6.71) 2(1.35)5.5020.019胎膜早破[例(%)]30(20.13)14(9.45) 6.7040.010胎齡(周)32.32±2.4334.14±1.557.727<0.001出生體重(kg)1.819±0.5252.176±0.4336.420<0.001合并IUGR[例(%)]40(26.84)7(4.73)27.263<0.001出生窒息史[例(%)]12(8.05) 7(4.72)1.3700.242剖宮產[例(%)]139(93.29) 130(87.84) 2.5830.108男性[例(%)]71(47.65)68(45.94)0.0870.768合并感染[例(%)]23(15.43)10(6.75) 5.6630.017住院時間(d)?12(9.5,20)11(9,13) -2.9640.003應用靜脈營養(yǎng)時間(d)?6(0,11)3(0,8) -2.8170.005機械通氣時間(d)?1(0,7.5)0(0,3) -3.3400.001呋塞米(次)?0(0,1) 0(0,1) -2.6730.008苯巴比妥鈉(次)?0(0,1) 0(0,1) -2.3560.018咖啡因(次)?0(0,3) 0(0,0) -2.3000.021

*以M(P25,P75)表示

表4 MBDP危險因素的logistic多因素回歸分析

機械因素在胎兒礦物質的增加中起著重要作用[6]。體育活動會增加兒童、青少年和成年人的骨密度。缺乏活動會破壞成骨與破骨的平衡，導致骨吸收和骨密度降低，從而對骨骼的發(fā)育產生影響[7-8]。早產兒生后常因呼吸困難而應用有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，因抵抗力低下合并感染等，使住院時間延長，限制其活動，減少機械因素的刺激，導致骨負荷減少，新骨形成減少，甚至骨脫礦[8]。在Litmanovitz等[9]最近的一項研究中，每天兩次的輔助鍛煉減弱了極低出生體質量嬰兒的骨強度下降。本研究亦證實長期的機械通氣及住院時間延長均為MBDP的危險因素。

很多新生兒期常用的藥物，如利尿劑和黃嘌呤等藥物刺激破骨細胞活化，降低鈣的吸收，增加腎臟對鈣的排泄，導致骨質減少；某些抗驚厥藥物如苯巴比妥鈉或咖啡因等，可使腎臟對尿鈉排泄增加，從而影響體內鈣、磷的代謝。Ali等[10]研究結果顯示，長時間應用咖啡因與MBDP的發(fā)生有很強的相關性。本研究中長期應用利尿劑、苯巴比妥鈉及咖啡因亦為MBDP發(fā)生的高危因素，所以避免延長不必要的治療至關重要[11]。

本研究logistic多因素回歸分析顯示，出生胎齡、出生體重、IUGR是MBDP發(fā)生的獨立危險因素，出生體重越低、胎齡越小，MBDP的發(fā)生率越高，這與Chin等[12]的研究結果一致。在本研究中，IUGR的早產兒MBDP發(fā)生率顯著增高，IUGR的發(fā)生多與母親妊娠期疾病有關，早有研究指出胎兒的骨礦化發(fā)生在孕后期，早產兒尤其是極早早產兒錯過了最佳的礦物質增生期，而各種原因導致宮內生長發(fā)育遲緩進一步影響骨礦化[13-16]。另外早產兒腎功能不成熟，其腎小管重吸收能力有限，磷酸鹽排泄閾值也較低，導致大量鈣離子及磷酸鹽通過腎臟排泄[17]，早產兒、低出生體重兒，尤其是患有IUGR的早產兒往往存在各器官系統(tǒng)發(fā)育不完善[18]，其胃腸道功能發(fā)育不成熟，且易并發(fā)消化道疾病，導致腸內進食受限、PN延長和礦物質吸收減少[19]，而骨礦化需要足夠的鈣和磷，鈣、磷等礦物質在靜脈營養(yǎng)中的溶解度有限[20]，從而進一步增加了MBDP的風險。

綜上所述，早產兒MBD現已成為越來越突出的問題，其相關危險因素涉及多個方面。因此，應加強孕期保健，減少 IUGR 及早產的發(fā)生，實施積極的營養(yǎng)策略，盡早開始腸內營養(yǎng)，早期定期檢測血堿性磷酸酶及血磷，定期隨訪，提高對MBD高危兒的認識，對預防、早期診斷及減少早產兒MBD的發(fā)生有積極的作用。