陳榮榮, 俞燕, 范亞平, 袁莉, 曹英杰, 方麗

1鹽城市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科(江蘇鹽城 224005)； 2南通大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科(江蘇南通 226001)

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的不斷進展，維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)可以部分糾正尿毒癥患者的內(nèi)環(huán)境紊亂，改善癥狀，延長生命，并可以提高生活質(zhì)量，有助于其回歸社會[1]；盡管如此，MHD患者由于功能腎單位喪失，腎臟排泄和代謝功能嚴重下降，尿毒癥毒素蓄積于體內(nèi)，導(dǎo)致體內(nèi)水電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)，此外持續(xù)微炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏以及動靜脈瘺的存在，動脈粥樣硬化往往進展迅速，除冠狀動脈外，腦動脈和全身周圍動脈亦可發(fā)生粥樣硬化病變，心腦血管事件發(fā)生率居高不下[2]，嚴重影響患者生活質(zhì)量及長期生存率。脂聯(lián)素(adiponectin, ADPN)是由脂肪組織產(chǎn)生的一種細胞因子，在生理條件下，ADPN具有抗炎、胰島素增敏、抗動脈粥樣硬化作用，并在糖脂代謝和能量平衡中發(fā)揮一定的作用，血ADPN含量增加有益于健康成人心腦血管代謝，故被視為心腦血管系統(tǒng)的保護因子。抵抗素是由脂肪細胞分泌的另一種脂肪因子，其生理功能與促炎、胰島素抵抗及血管損傷有關(guān)，抵抗素也參與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，是心腦血管疾病的獨立危險因素[3-4]。本研究通過檢測MHD患者血ADPN水平并分析其與MHD患者心腦血管事件間的關(guān)聯(lián)，探討能否通過監(jiān)測血ADPN水平從而篩查心腦血管事件高危人群，并進行及早干預(yù)，為改善其生存預(yù)后、提高生活質(zhì)量提供新途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，收集2016年3月至2017年3月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科血液凈化中心行MHD的患者178例，其中男109例，女69例；年齡26～79歲，平均(53.06±12.89)歲；從體檢中心隨機抽取健康體檢者30例。MHD的入選標準：透析齡超過3個月；簽署知情同意書。排除標準：(1)1個月內(nèi)有皮膚、呼吸道、消化道或泌尿道的系統(tǒng)感染；(2)近1個月內(nèi)有手術(shù)與外傷史；(3)近1個月內(nèi)發(fā)生急性冠脈綜合征、心力衰竭、腦卒中；(4)近3個月內(nèi)有輸血史；(5)近期接受調(diào)脂藥物治療或口服噻唑烷二酮類降糖藥。

1.2 分組 MHD患者據(jù)其慢性腎衰竭的基礎(chǔ)病因分為5組：原發(fā)性腎小球疾病102例(A組)、糖尿病腎病24例(B組)、多囊腎17例(C組)、痛風(fēng)性腎病15例(D組)、其他20例(E組)。MHD組患者與對照組人群性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)、白蛋白、血鈣、空腹血糖等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；MHD組透析前血肌酐、尿素和尿酸、C反應(yīng)蛋白(CRP)、甲狀旁腺激素(PTH)、血磷、抵抗素均顯著高于對照組，血紅蛋白(Hb)顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。178例MHD患者血ADPN平均為(22.53±8.67) mg/L，根據(jù)血ADPN的中位數(shù)22.31 mg/L為切點分為低ADPN組和高ADPN組各89例。兩組患者性別、年齡、透析時間、透前血肌酐、尿素和尿酸、白蛋白、PTH、血鈣、血磷、空腹血糖等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；低 ADPN組BMI、Hb、CRP、抵抗素均高于高ADPN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

項目MHD組(n=178)對照組(n=30)P值性別0.414 男10916 女6914年齡(歲)53.06±12.8948.87±12.740.104BMI(kg/m2)22.80±3.2221.85±3.430.140透析前肌酐(μmol/L)1 118.60±259.3670.35±10.630.000透析前尿素(mmol/L)28.98±6.125.18±1.800.000透析前尿酸(μmol/L)475.66±91.18283.88±92.320.000Hb(g/L)100.65±17.32143.77±17.950.000白蛋白(g/L)40.67±2.4640.69±3.590.979CRP(mg/L)7.08±5.923.41±1.990.000PTH(pg/mL)427.90±391.6748.49±18.710.000血鈣(mmol/L)2.08±0.402.26±0.690.164血磷(mmol/L)2.06±0.571.35±0.640.000空腹血糖(mmol/L)5.01±1.155.12±0.910.561抵抗素(μg/L)30.82±7.0412.54±4.210.000

1.3 研究方法

1.3.1 患者基本資料的收集 登記每例入組患者的一般情況(包括性別、年齡、身高、體重)；腎臟病史(慢性腎功能不全的基礎(chǔ)病因、透析方式及透析時間等)；既往史(高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤等慢性病史，近1個月內(nèi)感染、手術(shù)、外傷史，近3個月內(nèi)輸血史，近期有無接受調(diào)脂藥物治療或口服噻唑烷二酮類降糖藥等用藥情況)等。

項目低ADPN組(n=89)高ADPN組(n=89)P值性別(例)0.878 男5455 女3534年齡(歲)54.49±12.1451.63±13.510.139BMI(kg/m2)23.76±2.8221.85±3.330.000透析時間(月)65.39±39.8766.43±42.910.868透前肌酐(μmol/L)1 139.24±236.851 097.96±279.890.290透前尿素(mmol/L)28.12±5.5929.84±6.530.061透前尿酸(μmol/L)477.52±86.05473.80±96.480.786Hb(g/L)103.48±18.0597.82±16.170.029白蛋白(g/L)40.51±2.3040.84±2.610.365CRP(mg/L)10.09±8.814.08±2.590.000PTH(pg/mL)436.71±366.28419.10±326.380.796血鈣(mmol/L)2.07±0.422.09±0.370.660血磷(mmol/L)2.10±0.552.02±0.590.381空腹血糖(mmol/L)4.90±1.165.13±1.130.191抵抗素(μg/L)32.39±6.0529.26±7.630.003

1.3.3 觀察指標與檢測 收集MHD組每周首次血液透析日透析前空腹外周靜脈血，對照組體檢日晨空腹采集外周靜脈血，于4℃冰箱靜置30 min分層后，置于低速離心機以3 000 r/min離心5 min，分離血清，普通生化檢查當(dāng)天完成，余血清分裝置-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。其中，血常?guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、CRP及PTH測定由我院檢驗科生化室檢測，HIS系統(tǒng)收集數(shù)據(jù)。血ADPN、抵抗素測定采用ELISA法(試劑盒購自上海西塘生物公司)。

1.3.4 隨訪監(jiān)測 以采血時間為隨訪開始時間，通過門診隨訪、住院記錄查詢及電話詢問方式記錄觀察對象1年內(nèi)新發(fā)心腦血管事件，包括急性冠脈綜合征、心力衰竭、心源性猝死、腦出血、腦梗死，診斷由本科醫(yī)師和心腦血管專業(yè)醫(yī)師共同確定。

1.3.5 心腦血管事件的診斷標準 心腦血管事件均根據(jù)相應(yīng)的指南進行診斷，心血管事件主要有急性冠脈綜合征[5]、心力衰竭[6]、心源性猝死[7]；腦血管事件主要有腦梗死[8]和腦出血[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，兩組之間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，多組間兩兩比較采用LSD法，計數(shù)資料比較采用2檢驗，兩因素間的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析，應(yīng)用單因素logistic回歸分析發(fā)生心腦血管事件的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MHD組與對照組血ADPN水平比較 178例MHD患者血ADPN水平為(22.53±8.67) mg/L，30例正常對照組人群血ADPN水平為(6.56±3.50) mg/L。MHD組血ADPN顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 不同病因所致MHD患者血ADPN水平比較 A組、B組、C組、D組、E組患者血ADPN水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.3 隨訪期間內(nèi)MHD患者新發(fā)心腦血管事件情況 178例患者均完成隨訪，平均隨訪時間為 (11.09±2.55)個月，隨訪期間新發(fā)心腦血管事件31例次，發(fā)生率17.42%，其中急性冠脈綜合征16例次(8.99%)，心力衰竭10例次(5.62%)，心源性猝死2例次(1.12%)，腦血管事件3例次(1.69%)。

組別例數(shù)血ADPNA組10222.90±0.78B組2422.97±2.06C組1721.46±2.27D組1518.48±3.07E組2024.04±1.62

2.4 MHD患者血ADPN與隨訪期間新發(fā)心腦血管事件的關(guān)系 低ADPN組患者發(fā)生心腦血管事件的比例明顯高于高ADPN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。單因素logistic回歸分析顯示低ADPN增加MHD患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險，達ADPN組2倍以上，見表5。

表4 不同ADPN水平MHD患者新發(fā)心腦血管事件發(fā)生情況的比較

表5 MHD患者血ADPN水平與新發(fā)心腦血管事件的關(guān)系

2.5 MHD患者血ADPN水平變化的相關(guān)因素分析 Pearson相關(guān)分析顯示，MHD患者血ADPN與年齡、白蛋白、PTH、血鈣、血磷無相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r分別為-0.064、0.027、-0.040、0.053、-0.090，P>0.05)；而與BMI、Hb、CRP、抵抗素均呈負相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r分別為-0.376、-0.228、-0.375、-0.302，P<0.01)。

3 討論

ADPN由脂肪組織最豐富的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物1(adipose most abundant gene transcript 1, APM1)基因編碼，該基因定位于染色體3q27(與2型糖尿病及肥胖遺傳易感性相關(guān)的區(qū)域)[10]。ADPN在正常人血循環(huán)中含量為2～20 μg/mL，約占血清總蛋白的0.01%，在機體通過腎小球濾過及近端小管分泌排出體外[11]。血液透析的關(guān)鍵是半透膜的透析膜構(gòu)成的透析器，允許水和小分子物質(zhì)如肌酐、尿素等通過，大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)等被截留，ADPN分子量為30 kD，屬于大分子物質(zhì)，不能被普通透析所清除，文獻報道在血液透析患者中，血ADPN濃度大多為對照者的3倍左右[12]。本研究也證實MHD患者血ADPN水平明顯高于正常對照組(P<0.01)，并且與導(dǎo)致MHD患者的原發(fā)病因無關(guān)(P>0.05)。

血ADPN在MHD患者中升高的可能原因有：(1)腎清除率下降的反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患者血ADPN水平與腎小球濾過率(GFR)呈負相關(guān)[13]，并且腹膜透析患者血ADPN水平與殘余腎功能呈負相關(guān)[12]，此外，腎移植后血ADPN水平下降，這一現(xiàn)象提示腎臟在生物降解或清除ADPN中起重要作用[14]。因此，腎臟對ADPN的清除下降可能系MHD患者血ADPN升高原因之一[15]。(2)MHD患者由于功能腎單位減少，腎臟排泄和代謝功能嚴重下降，引起水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)，加之尿毒癥毒素的蓄積以及腎臟內(nèi)分泌功能障礙等，導(dǎo)致MHD患者出現(xiàn)如血脂異常、貧血和蛋白尿等代謝紊亂狀態(tài)及體內(nèi)多系統(tǒng)器官損害的癥狀，MHD患者血ADPN水平增加可能是機體對代謝紊亂的生理代償反應(yīng)及對心腦血管的一種保護機制[13,16]。(3)脂聯(lián)素抵抗的存在，研究發(fā)現(xiàn)與正常腎功能組相比，終末期腎臟病患者ADPN下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受阻，影響其正常生理效應(yīng)的發(fā)揮，機體代償性地分泌過多ADPN對此進行代償，以對抗尿毒癥患者體內(nèi)生化代謝的紊亂[17]。

本研究對MHD患者進行為期近1年的隨訪研究表明，低ADPN組患者發(fā)生心腦血管事件的比例明顯高于高ADPN組(P<0.05)，單因素logistic回歸分析顯示低ADPN增加MHD患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險，是高ADPN組約2倍(P=0.033, 95%CI1.075～5.539)，提示低ADPN對MHD患者具有預(yù)測心腦血管事件發(fā)生的作用。血ADPN對MHD患者心腦血管系統(tǒng)的保護作用機制可能有：(1)抗炎作用。由脂肪組織產(chǎn)生的脂肪細胞因子中，ADPN是主要的抗炎因子，可通過降低巨噬細胞的吞噬活性、抑制巨噬細胞及脂肪組織中炎癥因子的產(chǎn)生發(fā)揮其抗炎作用[18]。本研究顯示低 ADPN組CRP、抵抗素均高于高ADPN組(P<0.05)，血ADPN與CRP、抵抗素等炎癥因子呈負相關(guān)(P<0.05)，ADPN與炎癥指標間的負相關(guān)關(guān)系提示低ADPN水平可作為MHD患者的炎癥狀態(tài)增高和識別預(yù)測心腦血管事件的生物學(xué)標志。(2)抗動脈粥樣硬化。ADPN通過抑制內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)、抑制巨噬細胞向泡沫細胞的轉(zhuǎn)化以及抑制血管平滑肌細胞增殖等機制減少內(nèi)皮損傷及動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，對心腦血管系統(tǒng)起保護作用[19-21]。(3)調(diào)節(jié)能量平衡。蛋白質(zhì)能量消耗(protein-energy wasting, PEW)是CKD的重要并發(fā)癥，在透析患者中更是普遍存在，與心腦血管事件的發(fā)生及高病死率密切相關(guān)，是臨床預(yù)后不良的一個重要因素，高ADPN水平可改善MHD患者PEW狀態(tài)，降低其心腦血管事件的發(fā)生率及病死率[22]。但高ADPN組患者仍有較高的心腦血管事件發(fā)生率(11.24%)，并未因ADPN水平的上升而顯著下降，推測MHD患者體內(nèi)尿毒癥毒素可減弱ADPN對心腦血管的保護作用。

綜上所述，本臨床觀察發(fā)現(xiàn)MHD患者血ADPN水平明顯增高，且低ADPN患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險明顯高于高ADPN患者，MHD患者是發(fā)生心腦血管事件的高危人群，這也是導(dǎo)致其預(yù)后不良的重要因素。本研究提示血ADPN可作為識別和預(yù)測MHD患者心腦血管事件的生物學(xué)指標，但有關(guān)MHD與ADPN間的確切作用及其機制仍有待進一步深入研究。