梅可夫,白宏英,曾志磊,呂慧君,肖健豪,婁季宇

(1鄭州大學(xué)第二臨床學(xué)院,鄭州450000;2鄭州市中心醫(yī)院)

卒中后抑郁(PSD)是指繼發(fā)于卒中后，以一系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀為表現(xiàn)的綜合征，是卒中后常見、可治療但卻容易忽視的合并癥之一。最近一項(xiàng)薈萃分析提出，卒中后10年內(nèi)PSD患病率為25%～32%[1]，其嚴(yán)重影響了患者神經(jīng)功能的康復(fù)和生活質(zhì)量,給個人、家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。早期持續(xù)的抗抑郁治療，可避免PSD狀態(tài)的慢性化[2]。目前PSD的治療多采用抗抑郁藥物，與此同時心理、手術(shù)、電擊、針灸、音樂等療法也在探索中[3]。抗抑郁藥物不僅能在一定程度上改善抑郁癥狀，對PSD患者和沒有抑郁癥狀卒中患者的康復(fù)也起到積極的作用[4]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑作為抗抑郁藥物的重要組成部分，其對緩解抑郁癥狀以及改善神經(jīng)損傷、促進(jìn)殘疾恢復(fù)均有幫助[5，6]，但是減少PSD的發(fā)生或減輕病情嚴(yán)重程度的前提條件需要患者良好的服藥依從性。卒中患者的藥物服用依從性受許多因素影響[7]。我們調(diào)查了PSD患者在院外抗抑郁藥物服用依從性的現(xiàn)狀，并分析了其影響因素?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 選擇2016年9月～2018年1月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院、鄭州市中心醫(yī)院住院治療的PSD患者300例，男137例、女163例,年齡(64.17±11.39)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①首次發(fā)病，符合第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②意識清楚或經(jīng)治療后意識轉(zhuǎn)清楚2周；③由2名經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)生進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查和會談觀察，并完成90 s四問提問法[9]及PHQ-9抑郁癥篩查量表[9]，得分≥10分；④至少服用1種抗抑郁藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):①卒中發(fā)生前有抑郁病史及其他精神病合并癥；②有任何嚴(yán)重或威脅生命的疾病(心、肺、肝、腎衰竭，血液系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤等)；③卒中發(fā)病前任何原因?qū)е律畈荒茏岳碚?；④精神活性物質(zhì)濫用史、癡呆史以及卒中后嚴(yán)重影響高級智能者；⑤拒絕參與本項(xiàng)研究的患者及家屬。排除標(biāo)準(zhǔn):隨訪期間內(nèi)因各種原因的失訪者及其他非自殘導(dǎo)致死亡者。

1.2 資料收集 收集PSD患者住院病例資料中的相關(guān)研究信息，包括年齡、性別、教育水平、婚姻狀況、居住地、既往史、腦卒中亞型、入院及出院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分(評價(jià)患者神經(jīng)功能受損的嚴(yán)重程度)、改良Rankin量表(mRS)評分(評價(jià)腦卒中后患者的神經(jīng)功能恢復(fù)狀況)、PHQ-9量表評分(評價(jià)患者抑郁癥狀的嚴(yán)重程度)、住院天數(shù)及服用的抗抑郁藥物[艾司西酞普蘭(31%)、氟西汀(29%)、黛力新(27%)、阿米替林(17%)等，其余單一抗抑郁藥物未超過總量的5%,治療原則參照文獻(xiàn)[9]]等。

1.3 隨訪 患者出院后6個月時在神經(jīng)內(nèi)科門診對患者進(jìn)行隨訪，以調(diào)查問卷形式主要記錄患者的主要照顧人、服用抗抑郁藥物天數(shù)、藥物效果(服用抗抑郁藥物后抑郁癥狀對比服藥前有無明顯好轉(zhuǎn))、藥物價(jià)格承擔(dān)能力(患者或其主要照顧人對藥物價(jià)格的主觀感受)，以及有無出現(xiàn)影響選擇停止服藥的不良反應(yīng)等信息，對不能來門診的患者通過電話隨訪獲取患者信息。對有語言障礙或就診困難的患者，對其主要陪護(hù)者進(jìn)行隨訪并登記相關(guān)信息。通過閱讀文獻(xiàn)[10]，在遵循治療原則基礎(chǔ)上，我們發(fā)現(xiàn)PSD患者遵醫(yī)囑服藥天數(shù)<總隨訪天數(shù)50%會導(dǎo)致病死率明顯升高，由此定義藥物服用依從性良好為遵醫(yī)囑服藥天數(shù)≥總隨訪天數(shù)的50%，<50%的則為藥物服用依從性差，并按照此標(biāo)準(zhǔn)將患者分別納入依從性好組和依從性差組。

2 結(jié)果

本研究共有251例符合條件的PSD患者入組，完成了6個月的隨訪周期。共排除16例患者，其中隨訪期間死亡6例，追問病史卒中前有抑郁病史2例，嚴(yán)重或威脅生命的疾病2例，拒絕參與者6例，失訪22例，資料不完善11例。入組PSD患者中男101例、女150例，年齡(63.41±11.69)歲。依從性好組96例(38.25%)，男31例、女65例；依從性差組155例(61.75%)，男70例、女85例。

2.1 抗抑郁藥物服用依從性單因素分析結(jié)果 ①收集指標(biāo)比較:依從性好組、依從性差組男性分別為31(32.29%)、70例(45.16%)，兩組比較，χ2=4.508、P=0.034；年齡分別為(61.70±11.93)、(64.48±11.45)歲，兩組比較，t=1.839、P=0.067；兩組教育水平為高中以上(含高中)、高中以下分別為45(46.88%)、52例(33.55%)，51(53.13%)、103例(66.45%)，兩組比較，χ2=4.440，P=0.035；兩組居住地為城市分別有59(61.46%)、68例(43.87%)，農(nóng)村分別為37(38.54%)、87例(56.13%)，兩組比較，χ2=7.336，P<0.01；既往史中兩組有吸煙史分別為31(32.29%)、56例(36.13%)，兩組比較，χ2=0.385，P=0.535；酗酒史分別為5(5.21%)、26例(16.77%)，兩組比較，χ2=7.326，P<0.01；高血壓病史分別為79(82.29%)、137例(88.39%)，兩組比較，χ2=1.836，P=0.175；糖尿病病史分別為41(42.71%)、79例(50.97%)，兩組比較，χ2=1.621，P=0.203；冠心病病史分別為58(60.42%)、102例(65.81%)兩組比較，χ2=0.745，P=0.388；兩組卒中類型為缺血性卒中分別為71(73.96%)、102例(65.81%)，出血性卒中分別為25(26.04%)、53例(34.19%)，兩組比較，χ2=1.839，P=0.175；住院天數(shù)>10 d分別為75(78.13%)、101例(65.16%)，兩組比較，χ2=4.755，P=0.029；兩組住院首次NIHSS評分[分，中位數(shù)M(四分位數(shù)QR)]分別為10(6.25，13)、7(4.00，11.00)，兩組比較，U=5 695.0，P<0.01；出院NIHSS評分[分，中位數(shù)M(四分位數(shù)QR)]分別為4(2，6)、2(1，6)，兩組比較，U=5 815.0，P<0.01；出院mRS評分[分，中位數(shù)M(四分位數(shù)QR)]分別為1(1，2)、1(1，2)，兩組比較，U=6 825.5，P=0.215；出院PHQ-9量表評分[分，中位數(shù)M(四分位數(shù)QR)]分別為20(17，21)、14(12，17)，U=2 940.5，P<0.01。②調(diào)查問卷調(diào)查指標(biāo)比較:依從性好組和差組主要照顧人分類中，無人照顧(含陪護(hù))分別為5(5.21%)和28例(18.06%)、配偶為主要照顧人分別為37(38.54%)和61例(39.35%)、子女為主要照顧人各為31(32.29%)和53例(34.19%)、多人照顧則各為23(23.96%)和13例(8.39%)，兩組比較，χ2=17.549，P<0.01；兩組認(rèn)為當(dāng)前服用的抗抑郁藥物藥價(jià)高各為56(58.33%)和111例(71.61%)，兩組比較，χ2=4.695，P=0.003；服用抗抑郁藥物自覺效果良好兩組各為61(63.54%)和73例(47.10%)，兩組比較，χ2=6.442，P=0.011；兩組中服藥期間出現(xiàn)影響選擇停止用藥不良反應(yīng)的各為3(3.13%)和11例(7.10%)，兩組比較，χ2=1.776，P=0.183。綜上所述，性別、教育水平、居住地、藥物價(jià)格、藥物效果、主要照顧人、酗酒史、住院天數(shù)、住院和出院的NIHSS評分、出院PHQ-9評分為PSD患者抗抑郁藥物依從性的相關(guān)因素(P<0.05或<0.01)。

2.2 抗抑郁藥物服用依從性多因素分析結(jié)果 以單因素分析時選用的獨(dú)立性較好且與PSD患者抗抑郁藥物服用依從性相關(guān)的11個因素為自變量，以依從性良好為因變量，進(jìn)行二元逐步Logistic回歸分析,結(jié)果提示，排除混雜因素影響后，PSD患者抗抑郁藥物服用依從性是多因素共同作用的結(jié)果。藥物效果好、PHQ-9量表評分高、有家人陪伴是PSD患者抗抑郁藥物服用依從性好的正相關(guān)因素(P均<0.05),見表1。

表1 PSD患者抗抑郁藥物服用依從性影響因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

PSD與卒中的預(yù)后不良密切相關(guān)，不僅可以導(dǎo)致住院時間延長，神經(jīng)功能恢復(fù)障礙，更加喪失獨(dú)立生活能力，甚至可導(dǎo)致病死率上升。早期識別、準(zhǔn)確診斷和及時治療具有十分重要的臨床意義。Krivoy等[9]研究提示，PSD患者抗抑郁藥物服用依從性差與病死率增加具有顯著相關(guān)性。對比以色列一項(xiàng)全國性的大型隊(duì)列研究，PSD患者中高達(dá)69%的人會持續(xù)服用抗抑郁藥物6個月及以上[8]。本研究結(jié)果顯示，曾就診于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院和鄭州大學(xué)附屬中心醫(yī)院的患者出院后約61.75%處于不規(guī)范用藥乃至自行停藥狀態(tài)，與文獻(xiàn)報(bào)道類似。提示PSD患者院外抗抑郁藥物服用現(xiàn)狀比較嚴(yán)峻。

國外有文獻(xiàn)[10]報(bào)道，亞裔族群對抗抑郁藥物有較低的依從性。還有一些研究通過分析醫(yī)療索引數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)年齡較大、對服用抗抑郁藥物的積極態(tài)度、能與醫(yī)務(wù)人員良好的溝通，以及先前的抑郁治療經(jīng)驗(yàn)均是預(yù)測更好依從性的因素;而家庭收入低、懷孕、不良作用經(jīng)歷、對治療不滿意和醫(yī)患關(guān)系差的患者被發(fā)現(xiàn)與較低的依從性有關(guān)[11]。然而,上述資料多為抑郁患者的依從性研究，PSD患者多由于卒中導(dǎo)致，一般年齡偏大，往往有著更低的藥物服用依從性,因此需要對國內(nèi)PSD患者抗抑郁藥物服用依從性的影響因素進(jìn)一步研究，以探討其有效干預(yù)方法。

我們遵循最新的《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國專家共識》[9]，使用更為方便快捷且有較好信度及效度的PHQ-9抑郁量表[12]替代繁瑣常用的漢密爾頓抑郁評分量表對PSD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)此類患者抗抑郁藥物服用依從性與患者抑郁嚴(yán)重程度及服藥后效果明顯相關(guān)。大量抑郁程度相對較低的患者可能除了自身不重視或不了解PSD的危害，醫(yī)務(wù)人員及患者的家庭成員往往也因?yàn)榛颊甙Y狀較輕而忽視了此類患者。因此，除了加強(qiáng)對患者及家屬的健康宣教，一線臨床醫(yī)務(wù)人員也需要提高對較低級別PSD患者的重視程度。目前臨床上常用的抗抑郁藥物，諸如三環(huán)類抗抑郁藥起效時間為2～4周；大部分選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑通常起效更慢，使用4～6周后方可判斷其有效性。部分患者因?yàn)檫^長的起效時間導(dǎo)致在治療初期主觀感覺治療無效而擅自減藥、停藥,甚至中斷所有治療，這不僅增加了患者的痛苦，嚴(yán)重打擊了服藥積極性，也增加了患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。本研究表明抑郁癥狀的改善與抗抑郁藥物依從性密切相關(guān)，從側(cè)面提示服用快速起效的抗抑郁藥物可能有助于改善癥狀，進(jìn)而提高患者的服藥依從性。此外，抗抑郁藥的快速起效也能明顯影響最終的治療結(jié)局。有研究[13]提示，若抗抑郁藥物治療2周時療效不佳，則6周以后患者達(dá)到臨床治愈的概率將大幅降低；反之，臨床治愈的概率將顯著增加。因此，當(dāng)抗抑郁藥物治療2周仍未達(dá)到滿意效果時，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮調(diào)整治療方案(增加劑量或更換藥物)。研究報(bào)道,米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛等新型的抗抑郁藥物可通過阻斷5-羥色胺(5-HT)受體中的5-HT1A和5-HT1B受體，顯著加快上述受體的脫敏過程，迅速解除5-HT釋放的抑制效應(yīng)，增加5-HT的可利用度，從而提高臨床療效，同時也提高了PSD患者及家屬藥物滿意度，進(jìn)而提高依從性。因此，我們建議臨床醫(yī)生應(yīng)多關(guān)注抗抑郁藥物的最新進(jìn)展，為患者選擇更為優(yōu)化、個體化的藥物。本文中，部分患者在服藥期間服用了多種抗抑郁藥物，且隨訪患者服用抗抑郁藥物種類繁多，列出每一種藥物單因素分類研究數(shù)據(jù)龐大，即使按照藥物類別來分類，根據(jù)部分文獻(xiàn)[14]提示作用機(jī)制相同的藥物也存在起效速度的明顯差異，影響患者癥狀的主觀感受，藥物的研究存在一定困難，故本文未做數(shù)據(jù)分析。

家庭是構(gòu)成社會支持系統(tǒng)的重要組成部分，是人們獲得心理資源和情感支持的重要源泉。相關(guān)研究[14]也提示，良好的家庭因素不僅能提高患者服藥依從性，同時還可改善其預(yù)后。Haley等[15]也關(guān)注到PSD患者的抑郁狀態(tài)也會給陪護(hù)人員帶來巨大的心理負(fù)擔(dān)。本研究結(jié)果提示，無家人照顧的PSD患者藥物服用依從性明顯下降。因此，需要關(guān)注及重視家庭因素對PSD患者用藥依從性的影響。另外，如何更好地幫助家庭陪護(hù)人員需要引起全社會的關(guān)注，未來需要更多的研究關(guān)注該領(lǐng)域。

本研究結(jié)果顯示，依從性差組男性比例、對藥物價(jià)格敏感性比例均高于依從性好組，依從性差組卒中入院及出院嚴(yán)重程度比例、共病比例均低于預(yù)后好組，但二元Logistic回歸分析未顯示諸因素為依從性預(yù)測因素，提示男性、藥物價(jià)格、卒中入院及出院神經(jīng)功能受損嚴(yán)重程度、共病可能是影響依從性的混雜因素。

綜上所述，抗抑郁藥物依從性受多方面因素影響，PHQ-9量表評分高、服用抗抑郁藥物自覺效果良好、有家人陪伴均能提高患者的抗抑郁藥物服用依從性。鑒于對抗抑郁藥物服用依從性差與PSD患者全因死亡率增加有關(guān),在臨床實(shí)踐中，促進(jìn)這一人群提高藥物依從性的探討十分有價(jià)值。本研究還有諸多不足:首先，本研究為單中心研究，納入患者數(shù)目偏少，存在一定的選擇偏倚；其次，隨訪時間短，部分影響因素可能未考慮全面，例如:出院醫(yī)囑、患者的收入狀況、就診醫(yī)院規(guī)模等因素，均會影響患者的依從性，有必要繼續(xù)本研究，納入更多病例；不同的研究方法在探討所有影響因素方面都有其局限性。未來的研究應(yīng)同時整合這些因素，并進(jìn)一步探索預(yù)測PSD患者抗抑郁藥物依從性的影響因素。