杜瑋

當(dāng)人們還在對2017～2018年之交的那次流感大爆發(fā)心有余悸時，今年的流感已來勢洶洶。

2019年1月3日晚9點，北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科急診的走廊里依然人滿為患，前來掛號的家長被告知，候診時間可能長達8～10小時。急診藥房窗口內(nèi)，可見整整兩大筐兒童抗流感專用的磷酸奧司他韋顆粒。

盡管比不上去年同期水平，但據(jù)國家流感中心的最新發(fā)布，2019年第1周，中國內(nèi)地南北方省份流感活動水平繼續(xù)上升，目前已經(jīng)達到流感流行高峰水平，暴發(fā)疫情數(shù)明顯增多。尤其在北方省份，幾乎每3個受檢流感樣病例中就有一例甲流。

人類曾經(jīng)聞“流感”色變。但進入新世紀以來，流感的威脅大大減弱，已不再造成大規(guī)模死亡，這除了歸功于流感疫苗接種等積極的預(yù)防措施外，另一不能忽略的因素，就是以奧司他韋（原研藥商品名“達菲”）為代表的抗流感藥物的面世。

如今，每到冬季流感高發(fā)期，國內(nèi)奧司他韋都供不應(yīng)求，有人將其戲稱為“神藥”。繼去年供應(yīng)緊張之后，伴隨今年的流感疫情抬頭，奧司他韋再度走俏，有些地方“一藥難求”。

前世今生

達菲的誕生和一張會議海報有關(guān)。

1992年10月14日，由美國微生物學(xué)會組織、每年一度的抗微生物制劑和化療跨學(xué)科會議在洛杉磯舉行。當(dāng)時，一位名叫諾波特·比朔夫貝格爾的人也來參加，他是美國生物制藥界一家新成立不久的吉利德科學(xué)公司研究部有機化學(xué)組主任。

會議間隙，比朔夫貝格爾瀏覽了一些最新研究成果的海報。他留意到，澳大利亞一家公司發(fā)明的一種化合物在小鼠體內(nèi)可抑制流感病毒復(fù)制。其時，這家公司已授權(quán)葛蘭素制藥將化合物開發(fā)上市，這就是后來和達菲同屬神經(jīng)氨酸酶抑制劑、如今出現(xiàn)在流行性感冒診療方案中的扎那米韋。

扎那米韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其不能通過胃腸道進入血液，也就是說口服無效，只能吸入給藥。比朔夫貝格爾認為，正在經(jīng)受流感肆虐的病人本身就有呼吸困難，吸入給藥對他們而言不是一個好的選擇。于是，他決心研發(fā)更方便的口服抗流感藥物。

長期從事新藥研發(fā)、現(xiàn)任北京京衛(wèi)豐科醫(yī)藥科技有限公司副總經(jīng)理的安明榜告訴《中國新聞周刊》，在流感病毒表面，有一種蛋白叫神經(jīng)氨酸酶，抑制它的活性，就能阻止病毒擴散，扎那米韋就是通過這樣的作用起效的。比朔夫貝格爾需要找到一個替代物。

經(jīng)過3年的努力，達菲的有效成分磷酸奧司他韋初步合成。在一連串的動物試驗后，接下來是臨床試驗。當(dāng)時，一個藥物從研發(fā)到上市需要投入5億～10億瑞士法郎，像吉利德這樣的初創(chuàng)公司難承其重。總部位于瑞士的跨國制藥巨頭羅氏正好希望開發(fā)抗流感藥物，雙方一拍即合，由羅氏提供資金和技術(shù)支持。

通常情況下，一種新藥完成三期臨床需要 7 年，而此時，葛蘭素制藥研發(fā)的扎那米韋已完成II 期臨床研究。因此，羅氏決定加快步伐，要讓磷酸奧司他韋在2000年上市。

1997年3月11日，I期臨床試驗正式開始，結(jié)果顯示，磷酸奧司他韋吸收良好，未出現(xiàn)意外副作用。II 期臨床研究的受試者必須是流感患者，但時值1997年5月，并非流感高發(fā)期。為盡快開展臨床試驗，羅氏決定招募健康志愿者，讓他們感染毒力較弱的流感病毒。試驗結(jié)果表明：用藥后，流感癥狀的平均消退時間為53小時，不用藥物治療的情況下，這一時間為95小時。

難度最大的是III 期臨床試驗，需要數(shù)百例流感患者，且必須在癥狀出現(xiàn)48小時內(nèi)開始服藥。由于大多數(shù)流感患者在癥狀出現(xiàn)之初不急于就診，因此從哪兒去找這么多病患成了難題。最終，臨床研究團隊決定從已證實流感爆發(fā)的地區(qū)招募受試者。

但當(dāng)年冬季的流感偏偏來得很晚，而且很溫和。從1997年11月，一直到1998年4月15日，羅氏只找到了1355位病例，低于統(tǒng)計學(xué)期望的要求。最終的試驗結(jié)果比較理想：出現(xiàn)流感癥狀36 小時內(nèi)服用磷酸奧司他韋的受試者與安慰劑組比較，流感消退時間提早約一天半，滿足美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）的要求。

1999年10月1日，標有“達菲，75毫克，10粒膠囊”的白色藥盒投放到瑞士的藥店。起初，公眾對達菲并不“感冒”。為改變?nèi)藗兊木驮\習(xí)慣、打響達菲知名度，羅氏想了很多招：在瑞士12個城市舉行巡回講座，請記者參加招待會，找專家助陣。達菲上市后的第一個流感季期間，其銷售額約為1億瑞士法郎，占市場份額70%，一舉擊敗了競爭對手扎那米韋，證明了當(dāng)初比朔夫貝格爾研發(fā)口服藥的英明。

真正讓達菲聲名大噪的，是全球范圍內(nèi)幾次嚴重的流感疫情。

2005年，高致病性禽流感H5N1在世界各地肆虐，羅氏向WHO捐贈了300萬盒達菲，達菲也成為WHO推薦的一線抗禽流感藥物。美國政府還向羅氏提出了供應(yīng)兩億盒達菲的需求。當(dāng)年，達菲銷售額達16億瑞士法郎。

2009年，甲型H1N1流感全球大流行，達菲更是創(chuàng)造了30億美元的年銷售額，被各國政府大量購買，用以應(yīng)對可能爆發(fā)的大規(guī)模流感。兩年后，達菲被WHO列入基本藥物清單。

達菲進入中國市場是在2001年。讓其火了一把的，是2003年短暫流傳的“非典”是由禽流感病毒引起的謠言。

到了2005年，因禽流感肆虐，達菲供不應(yīng)求。迫于國際壓力，羅氏放開了達菲的專利保護權(quán)，并先后在2005年、2006年授權(quán)兩家中國公司生產(chǎn)國產(chǎn)版“達菲”。其中，上藥集團旗下的上海中西三維藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的同類產(chǎn)品名叫“奧爾菲”，深圳市東陽光實業(yè)發(fā)展有限公司下屬的東陽光藥生產(chǎn)的名為“可威”。

達菲只有膠囊，可威則有兩種產(chǎn)品——成人服用的膠囊與專為兒童開發(fā)的顆粒。截至2018年上半年，可威完成了與原研藥達菲的生物等效性試驗，目前，一致性評價的結(jié)果還在等待國家有關(guān)部門的批復(fù)。

根據(jù)第三方平臺——PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫顯示，2018年前三個季度，可威在國內(nèi)磷酸奧司他韋市場所占份額接近85%，近三年來，比重都超過八成，而羅氏達菲的市場份額則僅有10%～15%。

東陽光藥在2018年的年報中就寫道：可威產(chǎn)品銷售收入劇增，主要由于磷酸奧司他韋持續(xù)被用作流感治療的推薦藥物，持續(xù)性的學(xué)術(shù)推廣活動以及報告期內(nèi)流感在中國更為嚴重。

在東陽光藥積極營銷的同時，政府對于磷酸奧司他韋的用藥定位也發(fā)生了變化。此前，奧司他韋多優(yōu)先用于救治重癥病人，2013年，H7N9禽流感流行期間，湖北、廣東等省份衛(wèi)生廳發(fā)布通知，明確包括磷酸奧司他韋在內(nèi)的神經(jīng)氨酸酶抑制劑是治療各類流感的常規(guī)藥品，不屬于國家管制或限制藥品，要轉(zhuǎn)變將磷酸奧司他韋單純理解為國家應(yīng)急儲備藥品的錯誤觀念。

相較可威的一路高歌，羅氏達菲在近年來國內(nèi)市場的爭奪顯得并不主動。據(jù)一位接近羅氏中國不愿具名的業(yè)內(nèi)人士稱，達菲的推廣與銷售目前基本還停留在三甲醫(yī)院。在羅氏2017年財報中，達菲在全球范圍內(nèi)的銷售額也較上一年下降了30%，財報中分析稱，這主要是受專利到期的影響。

恐慌與缺藥

北京的李玥還記得，去年冬季，3歲的兒子在高燒第二天去醫(yī)院就診，確診流感后，藥卻斷貨了，問了好幾家醫(yī)院未果，托了朋友好不容易才買到達菲。

近日，記者走訪北京一些大型藥店發(fā)現(xiàn)，有的門店3天一進貨，每次進10盒左右，依然供應(yīng)不上，有的門店告訴記者，奧司他韋已經(jīng)沒貨，但可以預(yù)訂。另據(jù)媒體報道，在長沙和泉州的一些藥店，奧司他韋已出現(xiàn)缺貨。

醫(yī)院是奧司他韋開出的主渠道。在流感高發(fā)季，醫(yī)院往往會提前做計劃、儲備抗流感藥物，生產(chǎn)企業(yè)也會在流感季加大供應(yīng)、上浮生產(chǎn)量。

東陽光藥相關(guān)負責(zé)人坦言，2017年入冬后，由于沒預(yù)料到流感會集中爆發(fā)，可威、達菲都多少出現(xiàn)了短時供應(yīng)不上的情況。中日友好醫(yī)院藥學(xué)部主任李朋梅說，醫(yī)院會以往年流感季藥品的消耗為根據(jù)，每年12月初，開始未來三個月磷酸奧司他韋的儲備，同時參考當(dāng)季流感病人的數(shù)據(jù)，以決定是否增加供應(yīng)。

“在流感季，我們每個月大約保證1000盒磷酸奧司他韋的儲備”。李朋梅說，但在2017～2018年那個冬春季，由于流感兇猛，超出預(yù)期，醫(yī)院出現(xiàn)了達菲限藥、臨時采購可威補供的情況。去年整個流感季，中日友好醫(yī)院的奧司他韋總體用量在兩萬盒左右。

在人類與流感百年抗爭過程中，一些防線逐漸建立。WHO設(shè)立了全球流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，每年依據(jù)監(jiān)測結(jié)果，對南北半球流感季節(jié)做出疫苗推薦，中國在1957年初就成立了國家流感中心。根據(jù)該機構(gòu)的最新流感監(jiān)測周報，今年，國內(nèi)檢測到的流感病毒主要是甲型H1N1，其次為H3N2，同時，也檢測到極少量的乙型流感病毒。

中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科四部副主任醫(yī)師黃絮解釋說，從流感的爆發(fā)軌跡來看，一般8到10年會出現(xiàn)一個高峰，但目前，尚無法做到對某一個具體年份流感病毒類型、強度的準確預(yù)測，只能是“已經(jīng)流行起來之后，在流行早期可以監(jiān)測”，從而知道當(dāng)年的一個基本趨勢。

此前磷酸奧司他韋供應(yīng)不足，除了流感難料，東陽光藥相關(guān)負責(zé)人認為，市場上的需求也并非完全真實。出于恐慌，“從商業(yè)公司到醫(yī)療機構(gòu)，甚至到老百姓個人都會囤貨”。東陽光藥有關(guān)負責(zé)人說，一些醫(yī)院會虛報需求，導(dǎo)致另一些醫(yī)院拿不到藥。他解釋稱，從2018年4月到11月，很多醫(yī)院都沒有再進貨，意味著一直在消化庫存，甚至“還有醫(yī)院出現(xiàn)退貨”。

2018年年初的刷屏文章《流感下的北京中年》記敘了作者岳父患流感去世的全過程。由于作者岳父是在患病后第9天才吃上達菲，很多人分析認為，這是導(dǎo)致患者病情發(fā)展失控最終治療無效的原因之一。自這篇文章出爐后，“一定要在得了流感的48小時內(nèi)吃上達菲”這一觀念深入人心。去年年初，《流行性感冒診療方案（2018版）》發(fā)布，進一步明確奧司他韋為推薦藥物，使其更受追捧。

2019年1月9日，寒冬時節(jié)，許多醫(yī)院的呼吸道疾病患者猛增。

因其預(yù)防作用，流感高發(fā)期，不少民眾買來以備不時之需。前述接近羅氏中國的不愿具名的人士稱，去年，有學(xué)校老師在班上孩子感冒后，托家長來向其求藥，“能不能給我采購一箱，給每個孩子發(fā)一發(fā)”。

記者在走訪北京一些藥店時發(fā)現(xiàn)，奧司他韋雖為處方藥，但實際購買時均無需出具醫(yī)生處方，購買數(shù)量也沒有限制。

藥效疑云

當(dāng)流感季無數(shù)家長焦急萬分四處尋藥時，他們不知道的是，其實關(guān)于達菲藥效的爭議從未停息。

早在2009年，由于流感大流行，各國政府都為儲備達菲花費了大筆銀子，英國和澳大利亞官方希望國際權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)組織Cochrane能重新評估達菲的藥用。作為一個擁有13000名成員的非盈利組織，Cochrane所做的就是把所有公開發(fā)表的文獻研究結(jié)果，匯聚到一起作薈萃分析，形成一份綜述性報告，并在新證據(jù)出現(xiàn)時，不斷更新研究結(jié)果。

對于達菲，Cochrane一開始給出的結(jié)論是，能減少諸如肺炎等流感并發(fā)癥的發(fā)生，而其依據(jù)是一篇關(guān)于羅氏開展的10項隨機對照試驗的薈萃分析。但10項試驗中，只有兩項經(jīng)過了同行評議，其余8項并未發(fā)表，這樣得出的結(jié)論，讓人難以信服。

研究報告的主要負責(zé)人湯姆·杰斐遜教授意識到了這一問題，聯(lián)系文章作者未果，便找到羅氏，要求公開臨床試驗數(shù)據(jù)。但羅氏以各種理由拒絕公開完整研究報告。雙方拉鋸戰(zhàn)一直持續(xù)了四年多。

在羅氏與Cochrane交鋒期間，達菲被WHO列入基本藥物清單，做出這一決定的重要依據(jù)，同樣是這10項隨機臨床試驗得出的結(jié)論，此外也參考了達菲在改善致死率方面的一項證據(jù)等級不高的觀察性試驗結(jié)果。

直至2013年，Cochrane才獲得了來自歐洲藥品管理局、葛蘭素史克、羅氏的107份臨床研究報告，同時也評估了FDA、EMA以及日本管理方作出的藥品評價。研究團隊將47份報告納入正式分析，包括20份磷酸奧司他韋（9623名受試者參與）的研究報告和26份扎那米韋（14628受試者參與）的研究數(shù)據(jù)。

2014年4月10日，Cochrane將其薈萃分析報告發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》上，結(jié)果顯示，在治療輕癥流感方面，奧司他韋可以將成人流感癥狀縮短16.8小時，由7天減少為6.3天，對于兒童流感，這一時間為29小時，但對哮喘兒童無明顯作用。

這項研究報告的另一個重磅發(fā)現(xiàn)是，達菲在改善住院率方面并無明顯效果，對于減少肺炎等流感并發(fā)癥，也缺乏有力的證據(jù)支撐，在減輕非癥狀流感和減少流感病毒傳播方面作用不明顯。研究團隊還稱，使用達菲在治療時，還會增加惡心、嘔吐的風(fēng)險，成人和兒童增加風(fēng)險的比例分別約為4%和5%。

事實上，從2012年起，至少有三項基于受試者個體數(shù)據(jù)、有關(guān)神經(jīng)氨酸酶抑制劑（尤其是奧司他韋）改善致死率的薈萃分析出爐。其中兩項獨立機構(gòu)完成的分析稱，奧司他韋在改善住院病人病死率方面并無效果。

基于這些薈萃分析，2017年，WHO將達菲由基本藥物名單中的“核心藥品”調(diào)整為“補充性用藥”，適用人群為被確診或懷疑為流感的住院重癥病人。WHO給出的理由是，有新證據(jù)表明，奧司他韋在改善住院率和病死率方面收效低于之前預(yù)期，不過，奧司他韋仍是目前藥物清單中，重癥流感患者唯一可選擇的藥物。WHO還建議稱，如果未來沒有新的證據(jù)支撐奧司他韋在季節(jié)性流感或流感大流行中發(fā)揮作用，下一屆專家委員會可考慮將其從名單中剔除。

中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)生王業(yè)明說，治療住院病人、尤其是重癥病人過程中，奧司他韋收效不明顯，很可能是因為沒有在48小時內(nèi)及時用藥，“真正影響奧司他韋療效的最主要還是時間”。另外，從臨床觀察來看，“很多病例用奧司他韋十幾天，病毒仍然呈陽性，我們不能不考慮它耐藥性的存在。”王業(yè)明說，從目前研究來看，季節(jié)性流感對神經(jīng)氨酸酶抑制劑耐藥率較低，H7N9禽流感毒株的耐藥率稍高。

在善變的流感病毒面前，已有藥物顯得還不足夠強大。王業(yè)明和其導(dǎo)師中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任曹彬在一篇論文中提到： H1N1流感住院患者的病死率為13.8%，H7N9為40%，H5N1高達52.7%，因此，亟待研發(fā)療效更優(yōu)和耐藥性更低的新型抗流感病毒藥物。

確診困境

盡管幾周前剛注射過四價流感疫苗，2019年的第一天，29歲的陳浩開始發(fā)燒、嗓子痛、全身疼痛。在高燒兩天不退后，他來到北京中日友好醫(yī)院就診。副主任醫(yī)師黃絮詢問了病情，幫其做了咽拭子抗原快篩，雖然結(jié)果為陰性，但考慮到其癥狀，家中還有1歲多的孩子，黃絮還是給陳浩開了達菲。

廣東省某三甲醫(yī)院兒科主任醫(yī)師林莉說，“萬一是流感，一旦漏診產(chǎn)生嚴重后果，醫(yī)生難辭其咎。所以大家草木皆兵，都當(dāng)流感對待。除了給自己避險，醫(yī)生的另一個重要考量是，由于種種因素，目前，流感咽拭子抗原快篩的準確性并不高，檢測結(jié)果并不能作為診斷與開藥的唯一依據(jù)。”

快速、準確、及時的流感診斷是一個難題。檢測流感病毒核酸準確率高，但耗時長，成本大，而咽拭子抗原快篩雖然20分鐘就能出結(jié)果，但敏感度只有50%左右，這就意味著有一半的流感患者可能無法被查出。

在那篇《流感下的北京中年》的文章中，作者岳父直到發(fā)病第12天，才通過檢測病毒核酸確診甲流，而在此前，老人在做咽拭子抗原快篩時，甲流、乙流均呈陰性，被診斷可能感染了未知病毒。

“在流感季節(jié)里，即使流感快速抗原檢測查出來是陰性，也不能排除流感?！?全國流行性感冒醫(yī)療救治專家組成員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染性疾病診治和研究中心主任醫(yī)師蔣榮猛對《中國新聞周刊》說。

他解釋說，在發(fā)病初期，由于體內(nèi)流感病毒含量還較少，做咽拭子抗原快篩時可能會出現(xiàn)假陰性。其次也和醫(yī)生的操作技術(shù)有關(guān)?！氨茄适米硬蓸右傻胶蟊乔弧⒖谘适米右傻奖馓殷w位置，很多醫(yī)生沒有操作到位。調(diào)查顯示，這曾經(jīng)導(dǎo)致陽性率差近十倍。而且，在診斷禽流感時，即使操作到位，也很難診斷到位，因為病毒往往在下呼吸道、在肺泡，這就需要綜合判斷。”

蔣榮猛曾遇到過這樣的診療經(jīng)歷：病人一開始出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，去醫(yī)院做快速抗原檢測，發(fā)現(xiàn)是陰性，于是醫(yī)生囑咐患者“不舒服再來”。當(dāng)患者再來時，已是重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征，再做核酸檢測，發(fā)現(xiàn)是H7N9，為時已晚。

在基層醫(yī)院，就連咽拭子這樣的病毒檢測手段還不普及。醫(yī)生只能依靠臨床癥狀與流行病史來判斷是否是流感。廣州呼吸健康研究院國家重點實驗室的楊子峰教授認為，既然奧司他韋的使用已滲透到了基層，檢驗病毒也應(yīng)同步。他呼吁，讓第三方檢測加入進來，把流感病毒檢測的關(guān)口前移到基層。

在蔣榮猛看來，應(yīng)當(dāng)提高醫(yī)生對流感認識的專業(yè)性，讓其用藥時更加準確。2018年，《流行性感冒診療方案（2018版）》與《方案（修訂版）》接連出臺。作為兩版方案的執(zhí)筆者，蔣榮猛說，在病毒檢測開展有限的情況下，在流感流行季節(jié)，可以依照流感樣病例，即發(fā)熱、體溫38°C以上、伴有咳嗽或咽痛之一等做判斷，這對診斷流感的符合率可達70%以上。

對于非重癥且沒有其他高危因素的流感患者，蔣榮猛說，“可以不必去醫(yī)院看病，也沒有必要（非得）抗病毒治療。如果發(fā)燒程度又不高，38°C左右，沒有呼吸困難，就在家休息就好了，保持隔離，這是最好的辦法?！?/p>

北京和睦家醫(yī)院來自意大利的華裔醫(yī)生郭坦坦表示，“奧司他韋是發(fā)燒后48小時內(nèi)吃的，48 小時后診斷流感，再吃奧司他韋，意義不大。意大利很少有人用，幾乎所有人都知道：流感就是要發(fā)燒，退燒，再發(fā)燒，再退燒，就是要吃退燒藥+喝水+休息，一般7天病程。你急也沒用！不是醫(yī)生沒有能力治療，而是根本不需要過多治療。 ”

蔣榮猛還表示，對于流感來說，不建議大規(guī)模預(yù)防性給藥。黃絮解釋說，只有近期明確接觸過確診流感病人的人及高危人群，可服用達菲來預(yù)防。

蔣榮猛還指出，對于整個人群，神經(jīng)氨酸酶抑制劑的過度使用將進一步導(dǎo)致藥物的耐藥性。他解釋說，有的輕癥患者，本來無需用藥，也用了抗流感病毒藥物，癥狀好轉(zhuǎn)后一兩天就停藥，這樣的不規(guī)范用藥，可能沒將病毒完全消滅，從而使其產(chǎn)生變異，形成耐藥毒株，進而傳播給他人，這或?qū)⑿纬扇巳悍秶鷥?nèi)更大規(guī)模的耐藥。

根據(jù)國家流感中心2018年第52周監(jiān)測周報，目前監(jiān)測的931株甲型H1N1毒株中，有3株對神經(jīng)氨酸酶抑制劑的敏感性高度降低，其余都保持敏感。所有甲型H3N2和乙型流感毒株均對神經(jīng)氨酸酶抑制劑敏感。但楊子峰稱，對奧司他韋的濫用還是值得警惕，“現(xiàn)在使用量很大了，抗生素的濫用就是前車之鑒?！?/p>

（為保護受訪者隱私，文中陳浩、李玥、林莉為化名）