摘要：在藥品生產(chǎn)的過程中，需要做好生產(chǎn)設(shè)備的清潔和驗證的工作。清潔驗證對于藥品企業(yè)的安全生產(chǎn)非常的重要。

關(guān)鍵詞：藥品設(shè)備;清潔驗證;關(guān)鍵點

引言：清潔驗證是通過科學(xué)的方法，采集足夠的數(shù)據(jù)證明，通過相應(yīng)的措施清潔設(shè)備后，能夠達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。在制藥企業(yè)中，同一設(shè)備可能生產(chǎn)多種產(chǎn)品，在上種產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，對設(shè)備進(jìn)行有效的清潔可以防止該產(chǎn)品的化學(xué)殘留及微生物殘留對下一個品種生產(chǎn)的污染。設(shè)備的清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備的使用情況、取樣方法、取樣位置的選擇、清潔劑及消毒劑的使用，以及殘留物檢驗方法的靈敏度、取樣回收率、殘留限度的計算等因素。

一、法規(guī)對清潔的要求

對于設(shè)備的清潔，各國法規(guī)都有明確的要求，我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）明確規(guī)定要選取易于清潔的設(shè)備、有詳細(xì)的操作規(guī)程指導(dǎo)設(shè)備清潔、進(jìn)行清潔驗證證明方法的有效性。最終目的為防止污染和交叉污染。

二、清潔工作與清潔驗證的關(guān)鍵點

從以下六個方面對清潔驗證的關(guān)鍵點進(jìn)行分析。

（一）選擇合適的清潔目標(biāo)化合物和清潔溶劑

清潔的過程就是溶解的過程，在實際生產(chǎn)中設(shè)備一般會生產(chǎn)多個品種，各個品種的理化性質(zhì)存在著較大的差異，一般會選擇難清潔的、活性或者毒性比較高的成分作為清潔的標(biāo)記物[1]。

清潔溶劑的選擇應(yīng)能夠有效的溶解殘留物且不容易腐蝕設(shè)備并易于清除，不對產(chǎn)品產(chǎn)生新的污染[2]。對于水溶性的，首選的清潔劑為水、熱水、堿性水或酸性水;對于水不溶、極性小的，首選乙醇，次選異丙醇、丙酮等[3]。應(yīng)避免選擇家用的清潔劑，因為其成分比較復(fù)雜，微生物不加控制、質(zhì)量波動較大且供應(yīng)商不公布組成成分，無法證明清潔劑的清潔達(dá)標(biāo)。

通過以下的例子，對清潔溶劑的選擇進(jìn)行分析。假設(shè)，某藥廠企業(yè)反應(yīng)釜進(jìn)行以下的化學(xué)反應(yīng)。（1000L的不銹鋼反應(yīng)釜，表面積在5.2平方米）化學(xué)式為：X+Y→Z（W是雜質(zhì)），乙醇是反應(yīng)介質(zhì)。反應(yīng)溶劑乙醇用量大約500L。每批反應(yīng)會投入過量的X。這幾種物質(zhì)在常見溶劑水、乙醇、丙酮中的溶解度見表1。

從上面的實驗內(nèi)容可知，反應(yīng)物X、Y易溶于乙醇，并有500L的乙醇作為介質(zhì)，因此，X和Y殘留的可能性可以進(jìn)行排除。而Z和W不溶于乙醇，很多析出固體會被轉(zhuǎn)移走，但會有少量殘留存在容器壁上，從而影響下次生產(chǎn)。而Z、W均溶解于丙酮，而丙酮易溶于水，易于去除，因此可以選擇丙酮作為清潔溶劑。

（二）清潔方法

設(shè)備清潔方法有手工清洗和在線清洗。清潔方法的選擇由設(shè)備材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、幾何形狀等特點決定。

（三）殘留限度的確定

目前，化學(xué)殘留通用的有3種計算方法。

（1）目視法

目測設(shè)備內(nèi)外及附屬物無可見殘留物，目視檢查標(biāo)準(zhǔn)按4μg/cm2計。

（2）生物學(xué)活性限度：最低日治療劑量的1/1000

即下批產(chǎn)品最高日服用劑量中含有上批產(chǎn)品的量不應(yīng)超過上批產(chǎn)品最低日治療劑量的1/1000。

計算公式：Ld=MTDD×B/uw×1/Dd×1/SA×1000（μg/cm2）

其中： MTDD當(dāng)批生產(chǎn)產(chǎn)品的最低日劑量（mg）

B下批產(chǎn)品最小生產(chǎn)批量Kg

uw下批產(chǎn)品單位制劑重量g

Dd下批產(chǎn)品每日最多服用片數(shù)

SA為共線設(shè)備內(nèi)表面積（cm2）

（3）濃度限度：10ppm

指在下一批產(chǎn)品中殘留的上批產(chǎn)品的數(shù)量級別為十萬分之一（10ppm）。 計算公式：殘留物限度L=10×103B/SA（μg/cm2），其中B為下批生產(chǎn)的批量，SA為共線設(shè)備總內(nèi)表面積。

選取3種方法中計算最小的數(shù)為殘留限度。

微生物殘留限度可以參考相應(yīng)潔凈級別表面微生物的要求。

（四）檢驗方法的選擇及檢驗方法驗證

選擇合適的檢驗方法，通常紫外可見分光光度法和高效的液相色譜法能夠滿足檢測要求。檢驗方法需要進(jìn)行專屬性、精密度、準(zhǔn)確度、線性、范圍以及定量限、檢測限等方面的驗證。

（1）專屬性。專屬性是指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）存在下，分析方法能準(zhǔn)確測定出被測物。在清潔驗證中，應(yīng)當(dāng)考慮溶劑干擾、降解產(chǎn)物干擾、雜質(zhì)干擾、輔料干擾、擦拭法用棉簽干擾等。

（2）準(zhǔn)確度。是指測定結(jié)果與真實值或參考值接近的程度，一般用回收率表示。

（3）精密度。是指在規(guī)定條件下，同一份均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。取同一濃度樣品，至少連續(xù)6次測定，計算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD），一般要求RSD≤10%。

（4）線性和范圍。線性是指在設(shè)計范圍內(nèi)，檢測結(jié)果與試樣中被測物的量直接呈線性比例關(guān)系的能力。一般選取5個濃度范圍進(jìn)行線性相關(guān)性檢查，線性相關(guān)性應(yīng)不低于0.99，清潔驗證中濃度范圍一般為殘留物限度濃度的50-150%。

（5）檢測限（LOD）和定量限（LOQ）。檢測限是指被測物能被檢測的最小量;定量限是指被測物能被準(zhǔn)確測定的最小量。通用方法是用信噪比法，檢測限的信噪比為3，定量限的信噪比為10。

對于殘留成分比較復(fù)雜，無法確定目標(biāo)化合物的情況，可以采用總有機碳（TOC）分析方法進(jìn)行檢測。TOC分析方法較高效液相法靈敏度更高且檢驗周期短，另外不需要進(jìn)行專屬性驗證。

（五）取樣方法及取樣方法驗證

在清潔驗證中，取樣方法一般采用淋洗水法和擦拭取樣法。擦拭取樣方法具有簡單性、直觀性和高效性，能夠?qū)﹄y以清潔的部位直接取樣。而淋洗水法，是一種間接性的取樣方法，當(dāng)有些設(shè)備的表面無法使用擦拭法取樣的時候，可以采用淋洗水法進(jìn)行取樣，大部分企業(yè)采用的清潔劑是水。殘留物檢測樣品與微生物檢測樣品應(yīng)分開取樣。

需要對取樣方法的有效性進(jìn)行驗證，一般通過回收率試驗來確認(rèn)。擦拭法的回收率的測定方法：選取與生產(chǎn)設(shè)備相同材質(zhì)的板材，劃出大小相同的區(qū)域，分別噴灑已知濃度的目標(biāo)化合物對照溶液，干燥后用選定的溶劑潤濕棉棒后在板材表面進(jìn)行擦拭，擦拭法的回收率一般要求不小于50%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD≤20%。

（六）取樣位置的選擇

選擇最難清潔的部分作為取樣點，使得采樣的部位具有代表性，選擇結(jié)構(gòu)復(fù)雜、不容易沖洗的區(qū)域。同一取樣位置取樣點應(yīng)大于三個，如設(shè)備面積較小，可適當(dāng)減少取樣點。

結(jié)束語：藥物能夠治療疾病、調(diào)節(jié)生理機能，但是同時也存在著一定的毒副作用，嚴(yán)重的情況下甚至?xí)?dǎo)致人們的死亡。做好設(shè)備的清潔工作，可以有效的減少微生物的殘留，減少代謝的產(chǎn)物，減少生產(chǎn)中的不良因素，提高藥品的安全性。

參考文獻(xiàn)：

[1]蘆旭升. 藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證關(guān)鍵點的研究[J]. 科學(xué)與財富， 2017（25）：262-262.

[2]藥品GMP指南（2010年版）.

[3]馬慧蕾. 淺談風(fēng)險分析在藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證中的應(yīng)用[J]. 科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新， 2016（4）：46-46.