米荷音， 李悅， 郝詠剛， 胡文立

近年來，隨著磁共振成像技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于偏頭痛相關(guān)影像改變的研究日益增多。有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛反復(fù)發(fā)作可能與腦小血管病(cerebral small vessel disease，cSVD)相關(guān)，cSVD相關(guān)影像改變包括 推測(cè)為血管源性的白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities of presumed vascular origin，WMH)、擴(kuò)大的血管周圍間隙(enlarged perivascular spaces,EPVS)等[2-4]。cSVD是一個(gè)通用術(shù)語，用于描述一組與腦微小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈相關(guān)的影像改變和病理過程[5]。血管源性腔隙、WMH、腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)及EPVS是四項(xiàng)最典型的cSVD的影像學(xué)表現(xiàn)[6]。7.0T MR能提供更高空間分辨力的圖像，對(duì)皮層下微梗死的檢出更為敏感[7]。磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)能很好地顯示微量出血和血管結(jié)構(gòu)，從而能夠提高對(duì)CMBs的診斷敏感度[8]。cSVD是一組影像表現(xiàn)的概括，不同cSVD之間存在相互關(guān)聯(lián)。但是，現(xiàn)有的大部分研究?jī)H僅局限于分析cSVD的影像表現(xiàn)，尚沒有對(duì)偏頭痛與cSVD影像總負(fù)荷(imaging burden，IB)的關(guān)系進(jìn)行探討的相關(guān)研究。我們認(rèn)為評(píng)價(jià)cSVD影像總負(fù)荷更有助于反映疾病的全貌，因此，本研究對(duì)69例偏頭痛患者的影像表現(xiàn)進(jìn)行分析，旨在探討偏頭痛與腦小血管病的關(guān)系，進(jìn)一步提高對(duì)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

材料與方法

1.研究對(duì)象

本研究為病例對(duì)照研究，前瞻性收集2016年10月-2018年9月于本院神經(jīng)內(nèi)科頭痛門診就診的偏頭痛患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2013年國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②就診3日內(nèi)完成影像學(xué)及血液學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有癥狀性卒中、頸動(dòng)脈狹窄程度≥50%且伴有癥狀、癲癇、阿爾茨海默病、神經(jīng)退行性疾病、多發(fā)性硬化和其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；②外傷、感染、腫瘤和全身炎癥性疾??；③有MRI禁忌癥(如金屬植入物、起搏器、幽閉恐怖癥)；④有酒精或藥物濫用和精神障礙(如精神分裂癥或抑郁癥)。同期選取在本院體檢中心進(jìn)行體檢的受試者，通過詳細(xì)問診確認(rèn)其從未發(fā)生過任何類型的偏頭痛，將這部分受試者作為對(duì)照組，排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。

記錄所有受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)(年齡及性別)、心血管危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥和冠心病病史及吸煙史)、基線血壓(收縮壓、舒張壓)等相關(guān)資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(包括膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、尿酸和血清肌酐)。

2.MRI設(shè)備及技術(shù)

使用Siemens AG 3.0T核磁共振成像掃描儀及64通道頭部線圈。掃描序列包括橫軸面及矢狀面T1WI、橫軸面T2WI、FLAIR、DWI和SWI。主要掃描序列及參數(shù)如下。橫軸面T1WI：層厚5 mm，層間距0.35 mm， TR 2000 ms，TE 9 ms；橫軸面T2WI：層厚5 mm，層間距0.35 mm，TR 5000 ms，TE 94 ms；DWI：層厚5 mm，層間距0.35 mm，TR 4000 ms，TE 86 ms；FLAIR序列：層厚5 mm，層間距0.4 mm，TR 9000 ms，TE 81 ms；矢狀面T1WI：層厚5 mm，層間距0.4 mm，TR 2000 ms，TE 9 ms；橫軸面SWI：層厚1.2 mm，層間距0 mm，TR28 ms，TE 20 ms。

3.cSVD影像學(xué)表現(xiàn)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

由兩為放射學(xué)專家在不知曉患者分組的情況下分析所有序列的MR圖像，結(jié)合2013年國(guó)際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告小組提出的cSVD影像診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]和2017年發(fā)布的《無癥狀腦血管病患者的卒中預(yù)防——美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員發(fā)布的科學(xué)聲明》[9]對(duì)每例受試者的cSVD相關(guān)影像表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)(圖1)：①推測(cè)為血管源性腔隙，定義為T2WI及FLAIR序列上呈圓形或卵圓形的皮質(zhì)下空腔，有液性填充(信號(hào)接近腦脊液)，直徑約3～15 mm[6]。②推測(cè)為血管源性的WMH，定義為T2WI及FLAIR序列上腦室旁WMH(periventricular WMH，PVWMH)和深部白質(zhì)WMH(deep WMH，DWMH)內(nèi)高信號(hào)、無空洞形成(信號(hào)不同于腦脊液)。根據(jù)Fazekas量表[10]進(jìn)行WMH負(fù)荷評(píng)分(0～6分)。③CMBs定義為SWI序列上圓形或卵圓形、直徑≤10 mm的無信號(hào)區(qū)、可見暈染效應(yīng)，根據(jù)MARS量表(Microbleed Anatomical Rating Scale)進(jìn)行評(píng)分[11]。④血管周圍間隙(perivascular spaces，PVS)定義為沿灰質(zhì)或白質(zhì)穿行的典型血管走行的充滿液體的間隙，其信號(hào)在所有序列上均與腦脊液接近。因其沿穿支血管走行，當(dāng)成像方位與血管走行平行時(shí)PVS呈線條狀，當(dāng)成像方位與血管走行垂直時(shí)呈圓形或卵圓形，正常PVS直徑通常<3 mm，無法在MRI上被識(shí)別，當(dāng)PVS增大到一定程度(直徑>0.66 mm)后，MRI序列上才能顯示，所以目前認(rèn)為MRI可觀察到的PVS即稱為EPVS。選取基底節(jié)(basal ganglia，BG)及半卵圓中心 (centrum semiovale,CSO)EPVS最多的層面，采用5級(jí)量表對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估：0級(jí)，無EPVS；1級(jí)，有1～10個(gè)EPVS；2級(jí)，有11～20個(gè)EPVS；3級(jí)，有21～40個(gè)EPVS；4級(jí)：>40個(gè)EPVS或無法計(jì)數(shù)[12]。

表1 兩組研究對(duì)象的主要臨床資料

注：TC=總膽固醇；TG=甘油三酯；HDL=密度脂蛋白；LDL=低密度脂蛋白；HbA1=糖化血紅蛋白；HCY=同型半胱氨酸；Uric=尿酸；Cr=血清肌酐。計(jì)數(shù)資料的括號(hào)內(nèi)為組內(nèi)占比，計(jì)量資料的括號(hào)內(nèi)為上下四分位數(shù)。

我們使用最近提出的cSVD總負(fù)荷評(píng)分表[13]，將每例患者的每個(gè)典型cSVD影像表現(xiàn)的分值相加來評(píng)估其cSVD影像學(xué)總負(fù)荷，有以下4種表現(xiàn)之一者即記為1分：①血管源性腔隙數(shù)目≥1個(gè)；②嚴(yán)重WMH，即Fazekas量表(對(duì)DWMH和VWMH分別進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)分值為0～3分，兩項(xiàng)相加總分值為0～6分)中DWMH評(píng)分≥2分和/或PVWMH評(píng)分為3分；③深部或幕下CMB數(shù)目≥1[14]；④BG區(qū)中重度EPVS(2～4級(jí))[12]。cSVD影像學(xué)總負(fù)荷的分值范圍為0～4分。

由兩位放射學(xué)專家在不知曉患者分組的情況下根據(jù)上述評(píng)分量表對(duì)每例受試者的cSVD影像學(xué)總負(fù)荷進(jìn)行評(píng)分，遇到分歧時(shí)與其他影像學(xué)專家商議解決。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)和四分位間距表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。分類變量以頻數(shù)和百分比表示，采用卡方或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。使用Med Calc軟件繪制ROC曲線，計(jì)算cSVD影像學(xué)總負(fù)荷評(píng)分的最佳診斷閾值、敏感度及特異度。使用Spearman相關(guān)分析對(duì)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各項(xiàng)指標(biāo)與偏頭痛的相關(guān)性進(jìn)行檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析對(duì)偏頭痛與cSVD影像學(xué)總負(fù)荷評(píng)分之間的相關(guān)性進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

晚上，走進(jìn)土菜館，看著滿桌子美味佳肴，飯店老板樂呵呵地向食客們介紹道，今天吃的都是綠色無污染的食材。這些土菜，都是施土雜肥生長(zhǎng)的，農(nóng)藥化肥用得少，更沒有用催長(zhǎng)素，既新鮮環(huán)保又比固定市場(chǎng)里的價(jià)格還便宜了許多。老板還不無得意地推銷道，這盤是野生黑木耳炒青草飼養(yǎng)的豬肉，這盤是山溪里抓的各種野生魚類，這盤是山坡上放養(yǎng)的雞……大家放心吃吧！

結(jié) 果

將符合研究要求的69例偏頭痛患者納入分析，偏頭痛病程1～30年，平均(17.23±3.21)年。同期納入與患者組性別和年齡相匹配的69例受試者作為對(duì)照組。兩組受試者的主要臨床資料及比較見表1。兩組間性別、年齡的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和同型半胱氨酸的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

選取其中25例受試者的評(píng)估結(jié)果，比較兩位觀察者對(duì)血管周圍腔隙、WMH、CMBs和EPVS這四個(gè)征象的診斷一致性，結(jié)果顯示兩位觀察者對(duì)4個(gè)征象的評(píng)估一致性較好，Kappa值分別為0.815、0.792、0.832和 0.791。

兩組受試者的cSVD相關(guān)影像表現(xiàn)及總負(fù)荷評(píng)分見表2。

表2 兩組受試者cSVD相關(guān)征象及總負(fù)荷評(píng)分的比較 (例)

注：括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為組內(nèi)構(gòu)成比。

偏頭痛組與對(duì)照組之間，嚴(yán)重WMH(Fazekas量表中DWMH評(píng)分≥2分的和/或PVWMH評(píng)分為3分)及CMBs的構(gòu)成比及cSVD影像總負(fù)荷評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而血管源性腔隙和中重度EPVS出現(xiàn)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

對(duì)兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的7項(xiàng)指標(biāo)與偏頭痛的關(guān)系進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果見表3。這7項(xiàng)指標(biāo)與偏頭痛之間均具有相關(guān)性，其中以cSVD的相關(guān)性最高。

表3 各項(xiàng)指標(biāo)與偏頭痛的相關(guān)性分析結(jié)果

cSVD影像總負(fù)荷評(píng)分診斷偏頭痛的敏感度為59.42%，特異度為62.32%，ROC曲線下面積為0.641(95%置信區(qū)間0.555～0.721，P=0.002)，最佳臨界值的約登指數(shù)為0.2174。

將表1及表2中組間比較P<0.1的變量作為自變量，偏頭痛分組作為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析(表4)，結(jié)果顯示cSVD影像總負(fù)荷評(píng)分是偏頭痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表4 偏頭痛的二元Logistic回歸分析

討 論

本研究中我們選取了69例偏頭痛患者及69例年齡、性別相匹配的查體受試者作為對(duì)照組，分析結(jié)果顯示偏頭痛組與對(duì)照組之間嚴(yán)重WMH和CMBs的比例及cSVD影像總負(fù)荷評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過回歸分析還發(fā)現(xiàn)cSVD影像總負(fù)荷評(píng)分是偏頭痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與既往的研究相比，本研究擴(kuò)展了對(duì)于偏頭痛與cSVD相關(guān)性的認(rèn)識(shí)。

偏頭痛是最常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病之一，明顯影響患者的工作、學(xué)習(xí)和日?；顒?dòng)，降低生活質(zhì)量，并帶來社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[15]。偏頭痛的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，主要有血管學(xué)說、皮層擴(kuò)散性抑制學(xué)說、三叉神經(jīng)炎性反應(yīng)學(xué)說和三叉神經(jīng)血管學(xué)說等幾種相關(guān)學(xué)說，而且偏頭痛缺乏特異性的影像學(xué)表現(xiàn)。很多研究者嘗試通過研究偏頭痛的影像學(xué)改變來探討其發(fā)病機(jī)制[16]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的反復(fù)發(fā)作可能與cSVD相關(guān)，可導(dǎo)致WMH和EPVS等改變[2-4]。

但是，現(xiàn)有的大部分研究?jī)H僅局限于對(duì)cSVD影像表現(xiàn)的分析，尚無相關(guān)研究對(duì)偏頭痛與cSVD影像學(xué)總負(fù)荷的關(guān)系進(jìn)行分析。近年來，Staals等[13]提出了一個(gè)可以全面評(píng)價(jià)cSVD影像改變總負(fù)荷的評(píng)分表，將腔隙、WMH、CMBs及EPVS這四項(xiàng)最典型的cSVD影像學(xué)征象納入分析，每種征象有相應(yīng)典型表現(xiàn)者即計(jì)為1分，總分為4分。由于cSVD的幾種典型表現(xiàn)并不是孤立存在的，經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)，所以這個(gè)總負(fù)荷評(píng)分可能更加適合用于評(píng)價(jià)cSVD的總體表現(xiàn)。本研究比較了上述四種征象在偏頭痛組和對(duì)照組中的出現(xiàn)率，試圖分析偏頭痛與cSVD影像總負(fù)荷之間是否存在一定的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，偏頭痛組中嚴(yán)重WMH的出現(xiàn)率顯著高于對(duì)照組，這與既往的研究結(jié)果基本一致。有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者中WMH的出現(xiàn)率高于正常對(duì)照組[17]。Kruit等[18]的研究結(jié)果顯示，偏頭痛與WMH具有顯著相關(guān)性。而Negm等[3]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)43.1%的偏頭痛患者存在WMH，其中有先兆偏頭痛患者的WMH出現(xiàn)率高于無先兆偏頭痛者。但也有研究結(jié)果[19]顯示偏頭痛類型與WMH程度之間無顯著相關(guān)性。Zhang等[20]在一項(xiàng)對(duì)有先兆偏頭痛患者的WMH程度進(jìn)行研究中發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作年限與WMH程度間無顯著相關(guān)性。多項(xiàng)研究結(jié)果均支持偏頭痛患者隨年齡增長(zhǎng)WMH嚴(yán)重程度增高的觀點(diǎn)[21-22]。這些研究結(jié)論與本研究結(jié)果基本相符。其機(jī)制可能為cSVD患者的腦血流灌注減低，且血管內(nèi)皮功能障礙造成腦血管對(duì)CO2的反應(yīng)性降低，從而引起偏頭痛[23]。

本研究結(jié)果還顯示，偏頭痛患者中CMBs的出現(xiàn)率顯著高于對(duì)照組，這也與既往的研究結(jié)果一致。CMBs的發(fā)生機(jī)制為腦微小血管病變導(dǎo)致無癥狀性的微量血液外滲，繼而導(dǎo)致陳舊性的含鐵血黃素沉積[24]。有研究結(jié)果顯示，CMBs與腦小血管壁β-淀粉樣蛋白的沉積有關(guān)[25]。但是另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)鐵的沉積是cSVD的標(biāo)志物[26]。這些物質(zhì)沉積可能是由于血腦屏障的完整性改變所造成的腦內(nèi)運(yùn)輸系統(tǒng)損害和神經(jīng)細(xì)胞的環(huán)境惡化[27]。有證據(jù)表明偏頭痛的發(fā)作與血管內(nèi)皮功能障礙具有相關(guān)性，CMBs導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙參與了偏頭痛的病理生理學(xué)發(fā)生機(jī)制[28]。在一項(xiàng)對(duì)63例偏頭痛患者的CMBs情況進(jìn)行分析的研究中發(fā)現(xiàn)，無先兆偏頭痛患者幕下CMBs的出現(xiàn)率更高[29]。我們的研究也進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論。

本研究結(jié)果顯示，除了各項(xiàng)cSVD相關(guān)征象外，cSVD影像總負(fù)荷評(píng)分與偏頭痛之間具有顯著相關(guān)性。本研究中所采用的這個(gè)總負(fù)荷評(píng)分表將血管源性腔隙、WMH、CMBs及EPVS這四項(xiàng)最典型的cSVD相關(guān)征象納入分析，由于cSVD的幾種典型表現(xiàn)之間并不是孤立存在的，經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)，所以這個(gè)總負(fù)荷評(píng)分更加適合用于評(píng)價(jià)cSVD的總體影響[13]。而既往尚無對(duì)cSVD總體表現(xiàn)與偏頭痛關(guān)系進(jìn)行分析的研究報(bào)道。因此，為了更好地評(píng)價(jià)偏頭痛與cSVD的關(guān)系，我們將cSVD影像總負(fù)荷評(píng)分納入分析中，本組結(jié)果顯示，各項(xiàng)cSVD相關(guān)征象在偏頭痛患者中成像率有所不同：與對(duì)照組比較，偏頭痛組中WMH和CMBs征象的出現(xiàn)率較高(P<0.05)；EPVS的出現(xiàn)率也較高，但在兩組間的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組間血管源性腔隙出現(xiàn)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。總體上，偏頭痛組的cSVD影像總負(fù)荷與對(duì)照組相比、比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而且，進(jìn)一步進(jìn)行二元多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示cSVD影像學(xué)總負(fù)荷是偏頭痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

既往也有研究對(duì)血管源性腔隙和EPVS與偏頭痛的關(guān)系進(jìn)行了探討。在一項(xiàng)針對(duì)老年偏頭痛患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究中發(fā)現(xiàn)，有視覺先兆的偏頭痛患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[30]。另外一項(xiàng)對(duì)77例偏頭痛患者的研究結(jié)果顯示，40%的患者出現(xiàn)EPVS，明顯高于對(duì)照組，提示偏頭痛可能與EPVS有關(guān)[31]。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者分析了50例偏頭痛患者EPVS分布特征，同樣得出偏頭痛患者EPVS發(fā)生率較高，并且主要分布在額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)的結(jié)論[32]。但也有研究持相反意見[33]。在我們的研究中，偏頭痛患者組血管源性腔隙和EPVS的發(fā)生率雖然比對(duì)照組高，但并沒有表現(xiàn)出顯著性差異。需待進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量以明確。

我們的研究也存在一些局限性，第一，在cSVD影像學(xué)總負(fù)擔(dān)評(píng)分表中，每項(xiàng)單獨(dú)的cSVD影像學(xué)表現(xiàn)評(píng)分都是二分制，即有/無模式，但是每項(xiàng)cSVD影像學(xué)表現(xiàn)的具體情況，例如腔隙及CMBs的位置和個(gè)數(shù)、WMH和EPVS的定量總負(fù)擔(dān)沒有被給予不同的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，在未來的研究中應(yīng)該探索腔隙及CMBs的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和不同cSVD影像學(xué)表現(xiàn)的評(píng)分截?cái)帱c(diǎn)的效能；第二，我們?nèi)虢M的患者數(shù)量有限，未能按有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛將偏頭痛組患者進(jìn)一步分為亞組，隨著我們進(jìn)一步收集病例數(shù)，有可能更精確地分析不同類型偏頭痛cSVD影像學(xué)總負(fù)擔(dān)的相關(guān)性。第三，我們選取的是單中心查體患者，而不是社區(qū)人群隨機(jī)抽樣，來查體的患者中患有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者比例可能會(huì)高于社區(qū)人群，因此cSVD影像學(xué)總負(fù)擔(dān)可能會(huì)高于同齡社區(qū)人群，因此研究結(jié)果的外延性可能會(huì)受影響。

總之，我們的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重WMH及CMBs，并且EPVS和血管源性腔隙的發(fā)生率也有升高趨勢(shì)，最重要的是我們發(fā)現(xiàn)cSVD影像學(xué)總負(fù)擔(dān)是偏頭痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在進(jìn)一步的研究中，我們會(huì)擴(kuò)大樣本量，對(duì)偏頭痛組患者進(jìn)行不同發(fā)病類型的分組，以期更精確地分析偏頭痛與cSVD的相關(guān)性。