張苗苗，郜 潔，習元堂，鄧高丕

（1.廣東省佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院，佛山 528000；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣州 510405）

宮腔粘連（IUA）是由于子宮內(nèi)膜損傷導致宮腔部分或全部閉塞從而導致月經(jīng)異常、不孕與反復流產(chǎn)。IUA在臨床上多表現(xiàn)為不孕（43.0%）、閉經(jīng)（37.0%）或月經(jīng)過少（31.0%），或僅在宮腔鏡檢查時發(fā)現(xiàn)（6.0%）[1]。宮腔鏡下宮腔粘連分離術（TCRA）是在直視下進行IUA的分離或切除，是目前臨床治療IUA的金標準。術后常予人工周期周期、宮內(nèi)放置節(jié)育環(huán)（IUD）、球囊導尿管、生物制劑、干細胞等以預防粘連復發(fā)，但臨床效果欠佳，妊娠率不盡人意。有報道，中藥聯(lián)合人工周期治療宮腔粘連術后療效優(yōu)于單純西醫(yī)的人工周期療法。然而，目前國內(nèi)外的研究多是獨立的、小樣本的臨床研究，鑒于此，本研究采用Meta分析方法，對中西醫(yī)結(jié)合和西醫(yī)激素療法治療宮腔粘連術后妊娠率等相關問題進行分析，評價中醫(yī)聯(lián)合激素治療宮腔粘連術后的有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普電子期刊全文數(shù)據(jù)庫等。檢索時間截至2018年9月底。語種限于英文和中文。檢索詞為：中西醫(yī)結(jié)合、中藥、宮腔粘連；英文檢索詞為：combination of Chinese and western medicine、integrated Chinese-Western medicine therapy、Chinese medicine、Asherman Syndrome、intrauterineadhesions

1.2 研究對象 1）所有患者均有宮腔粘連的癥狀和體征。2）中醫(yī)診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》《中醫(yī)婦科學》等相關診斷；西醫(yī)診斷標準參照《婦產(chǎn)科學》、《中華婦產(chǎn)科學》及《現(xiàn)代宮腔鏡診斷治療學》等相關診斷標準。3）有流產(chǎn)、診刮術、子宮肌瘤摘除術等宮腔操作史或?qū)m腔感染史；宮腔鏡檢查確診為宮腔粘連。

1.3 納入標準 1）隨機對照研究。2）治療組為中藥聯(lián)合人工周期治療，對照組為人工周期治療；3）療效判定標準明確，觀察指標有妊娠率。

1.4 排除標準 1）非有相對照試驗（RCT）。2）綜述、病案報道、動物實驗等。3）原始資料為未公開發(fā)表的文獻；原始文獻未設對照組；數(shù)據(jù)不完整或無法獲得數(shù)據(jù)。4）重復發(fā)表的僅保留樣本大、信息全的篇重復發(fā)表的文獻。5）試驗組非中藥聯(lián)合人工周期治療，對照組采用非激素治療對照的文獻，結(jié)局指標無妊娠率。

1.5 評價指標 妊娠率、臨床有效率、月經(jīng)恢復情況、子宮內(nèi)膜厚度、宮腔粘連評分、子宮內(nèi)膜螺旋動脈的搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、流產(chǎn)率、再粘連情況等。

1.6 資料提取與質(zhì)量評價 兩名評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻，然后采用事先設計的表格提取資料，獨立完成“單個文獻信息采集表”，提取的文獻信息包括原文題目、第一作者、研究時間、研究方法、干預措施、結(jié)局指標等（見表1）。如意見不統(tǒng)一，則討論并由第三方最終決定。質(zhì)量評價依照Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價標準，將納入的研究進行方法學質(zhì)量評價[2]。評價指標有：1）隨機方法。2）盲法。3）分配隱藏。4）有無失訪或退出。5）意向性分析。6）基線可比性等。完全滿足上述標準，發(fā)生偏倚的可能最小，為A級；部分滿足者，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為B級；完全不滿足者，發(fā)生偏倚的可能性為高度，為C級。納入15篇文獻均為B級，未交代隱藏方法及盲法，有1篇文獻提及失訪和退出，對照組有3例加用其他西藥，2例失訪，治療組3例改用其他藥物，3例失訪，以上11例均剔除。綜合評價納入文獻偏倚較小，可信度較高。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。分別統(tǒng)計分析各結(jié)局指標。二分類變量采用比值比（OR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）為療效分析效應量。效應量以95%的可信區(qū)間（CI）表示，采用χ2檢驗分析各資料的異質(zhì)性，檢驗水準為α=0.1，同時采用I2對異質(zhì)性進行定量分析，若同質(zhì)性好（P＞0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若同質(zhì)性不好（P≤0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入結(jié)果 初次共篩選出754篇文獻，endnote剔除重復文獻373篇，381篇文獻閱讀題目和摘要，剔除284篇人群特征不符合納入標準、主題不相干文獻、動物研究、綜述或系統(tǒng)評價、病案報道等文獻，共剩97篇文獻，閱讀全文，排除非隨機對照試驗、結(jié)局指標無妊娠率、重復發(fā)表文章、干預措施不符合、無法獲取原文或數(shù)據(jù)或其他文獻，最終納入15篇文獻[3-17]，均為中文。

2.2 檢索結(jié)果

2.2.1 妊娠率的分析 納入的15項研究均有報道妊娠率，其中許雪梅、劉曉芹根據(jù)患者病情將患者分為重度粘連、中度粘連、輕度粘連3組，并分別統(tǒng)計各組患者妊娠率，兩個研究重度粘連患者妊娠率均為0。其中徐雪梅報道輕度粘連治療組妊娠率、足月妊娠率、流產(chǎn)率分別為87.5%、17.8%、16.7%，對照組為76.3%、68.2%、13.6%。中度粘連患者中治療組、對照組各11例，妊娠率、足月妊娠率、流產(chǎn)率治療組和對照組分別為72.7%、63.6%、9.1%/54.5%、45.5%、9.1%，兩組妊娠率比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。劉曉芹分析試驗組與對照組妊娠率，輕度粘連分別為94.74%、75.0%，中度粘連為81.82%、50.0%，兩組治療重度粘連均不理想，但輕中度粘連兩組比較有統(tǒng)計學差異。將許雪梅、劉曉芹進行統(tǒng)計，計算總?cè)焉锫?，與其他研究進行統(tǒng)計分析。對納入的研究行異質(zhì)性檢驗無差異（P=0.79，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，宮腔粘連術后應用中藥聯(lián)合人工周期與單純使用人工周期比較妊娠率提高2.7倍，差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.70，95%CI=2.05～3.56，P＜0.000 01）。對納入的15項研究進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示圖形分布對稱良好，說明納入的研究偏倚性小，穩(wěn)定性較好。

2.2.2 臨床有效率 共納入9個研究分析兩組患者經(jīng)治療后臨床有效率，提取各文章中痊愈及有效妊娠，統(tǒng)計計算為總有效率。異質(zhì)性檢驗提示異質(zhì)性較?。≒=0.52，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，實驗組臨床有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.55，95%CI=1.71～3.78，P＜0.000 01）。

2.2.3 月經(jīng)恢復情況 共有7篇文章對月經(jīng)情況進行報道，其中只有潘麗報道了治療前后月經(jīng)量改變，兩組治療前月經(jīng)量比較無統(tǒng)計學差異（P=0.50），治療后治療組月經(jīng)量明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其余6篇統(tǒng)計了治療后月經(jīng)恢復率，經(jīng)檢驗各研究間無異質(zhì)性（P=0.39，I2=4%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，中西醫(yī)聯(lián)合治療組月經(jīng)恢復率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=4.96，95%CI=2.91～8.84，P＜0.000 01）。

2.2.4 子宮內(nèi)膜厚度 共納入8篇研究報道了子宮內(nèi)膜厚度情況，其中張利梅僅報道了治療后子宮內(nèi)膜厚度，其余7篇報道了治療前及治療后子宮內(nèi)膜厚度。8篇研究治療前子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學差異，故比較兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度。對納入的研究進行異質(zhì)性檢驗（P＜0.01，I2=84%），異質(zhì)性較大，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.68，95%CI=0.32～1.03，P＜0.000 2）。

表1 納入文獻的基本信息

2.2.5 宮腔粘連評分 共有5篇文章分析了宮腔粘連評分，治療前治療組與對照組宮腔粘連評分無統(tǒng)計學差異，故將治療后宮腔粘連評分進行比較，對納入研究行異質(zhì)性檢驗有差異（P＜0.05，I2=90%），采用隨機效應模型，結(jié)果顯示，試驗組宮腔粘連評分低于對照組，有統(tǒng)計學差異（OR=-0.45，95%CI=-0.82～0.17，P=0.02），提示中西醫(yī)結(jié)合治療能夠降低宮腔粘連評分，改善宮腔粘連情況。

2.2.6 子宮內(nèi)膜螺旋動脈的PI和RI 4篇研究報道了PI和RI。兩組間治療前PI和RI比較無統(tǒng)計學差異，故比較治療后兩組間PI和RI情況。PI異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性?。≒=0.68，I2=0%），采用固定效應模型，結(jié)果顯示，試驗組PI低于對照組，有統(tǒng)計學差異（OR=-0.21，95%CI=-0.30～0.12，P＜0.0001）。RI異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性較大（P＜0.05，I2=82%），采用隨機效應模型，結(jié)果顯示，試驗組RI低于對照組，有統(tǒng)計學差異（OR=-0.06，95%CI=-0.11～0.01，P=0.02）。

2.2.7 流產(chǎn)率 共有4項研究統(tǒng)計了流產(chǎn)率，異質(zhì)性檢驗無差異（P=0.69，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組間流產(chǎn)率相當，無統(tǒng)計學差異（OR=0.77，95%CI=0.36～1.64，P=0.50）?；蛟S因納入數(shù)據(jù)較少，也可能由于流產(chǎn)與較多因素有關。

2.2.8 再粘連率 有兩篇文章報道了再粘連率，劉曉芹研究了治療組與對照組再粘連率為14.71%（5/34）和17.65%（6/34），兩組比較P＞0.05，無統(tǒng)計學差異。胡曉霞分析了治療組和對照組再粘連率分別為10%（3/30）、40%（12/30），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩個研究結(jié)果均顯示中西醫(yī)結(jié)合治療組能夠減少宮腔再粘連的發(fā)生。

3 討論

TCRA術是宮腔粘連的標準治療。雖然臨床醫(yī)生已經(jīng)積累了大量的手術經(jīng)驗，術后配合人工周期等一系列綜合治療方法，但是這些措施都有一定的副作用，且術后容易復發(fā)，術后妊娠率也不盡人意。IUA術后總體妊娠率為40.4%～64.7%，活產(chǎn)率達38.9%～86.1%，其中輕度、中度、重度宮腔粘連術后妊娠率分別為58%～64.7%、30%～33.3%、14%～33%[18-19]。文獻報道美國婦科腹腔鏡協(xié)會在宮腔粘連指南中推薦術后使用雌激素來降低宮腔再粘連。目前臨床上也廣泛采用雌激素治療，使子宮內(nèi)膜細胞增殖分化，促使子宮內(nèi)膜上皮化，覆蓋基底層子宮內(nèi)膜。但對于雌激素的種類、劑量、療程等，尚無統(tǒng)一標準[20]。2015年《宮腔粘連臨床診療專家共識》推薦術后應用2～4 mg/d戊酸雌二醇或等效激素[21]。本研究中雌激大多使用補佳樂，每天劑量為2～9 mg，由于數(shù)據(jù)較少，藥物及劑量參差不齊，本文也未對此進行統(tǒng)計分類分析。為尋求更加安全有效的方法解決患者的生育需求，希望采用中西醫(yī)結(jié)合治療，以期取得滿意的療效。

宮腔粘連根據(jù)其臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)學“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。中醫(yī)學認為，流產(chǎn)或?qū)m腔操作等引起腎-天癸-沖任-胞宮軸的功能失調(diào)，沖任、胞宮受損，導致腎精不足，沖任虧虛，瘀血內(nèi)停，胞脈不通，故見月經(jīng)量少、閉經(jīng)或不孕等。因此，本病腎精虧虛為本，瘀血留滯為標，治療上當以補腎活血為大法，辨證施治。西醫(yī)認為宮腔粘連影響生育的機制可能是纖維組織增生，導致宮腔形態(tài)異常，影響精子與卵子結(jié)合及胚胎種植。宮腔粘連患者由多次宮腔操作等原因引起內(nèi)膜基底層受損，功能層再生障礙，有效內(nèi)膜容積減少或內(nèi)膜變薄，內(nèi)膜容受性下降，使受精卵著床困難或者易發(fā)生流產(chǎn)等，此外，子宮內(nèi)膜發(fā)生炎癥反應及纖維化，干擾胎盤生長發(fā)育，引起胎盤植入、產(chǎn)后出血等并發(fā)癥[22-23]。

王燕等[24]對438例有生育要求的宮腔粘連患者分析月經(jīng)改善及妊娠情況，其中輕度粘連月經(jīng)改善率38.2%，妊娠率72.3%，中-重度粘連者為75.7%、44.5%，差異有統(tǒng)計學意義。本Meta分析結(jié)果顯示，宮腔粘連術后應用中藥聯(lián)合人工周期與單純?nèi)斯ぶ芷谙啾热焉锫拭黠@提高。說明中西醫(yī)結(jié)合治療能提高宮腔粘連術后妊娠率，而粘連程度可能是影響妊娠率的一個原因。

研究結(jié)果中西醫(yī)聯(lián)合治療組月經(jīng)恢復率高于對照組。孫玉菡等[25]分析了132例宮腔粘連患者妊娠率，結(jié)果顯示月經(jīng)有改善者高于無改善者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示術后月經(jīng)改善或內(nèi)膜修復，可提高妊娠率，月經(jīng)量可以反映內(nèi)膜的修復情況[23]，可以預測IUA術后妊娠結(jié)局[26]。吳姍姍[27]觀察90例宮腔粘連術后患者，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合雌孕激素序貫治療后IUA評分、月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度、PI及RI均較治療組又明顯改善。與本研究結(jié)果相符。大量報道月經(jīng)恢復率較高，但妊娠率差異較大。由于研究納入研究較少，月經(jīng)恢復率對妊娠率的預測價值還需進一步探討。

子宮內(nèi)膜厚度是生殖科醫(yī)師最關心的指標之一，據(jù)文獻報道，內(nèi)膜厚度達到9～11 mm時適宜妊娠，在輔助生殖技術中最小要達到5～8 mm[28]。秦琰[29]對83例宮腔粘連患者進行了分析，內(nèi)膜厚度小于6 mm的妊娠率為31.2%，大于6 mm的妊娠率為72.5%，說明術后內(nèi)膜厚度影響妊娠率。張蔚苓[30]等觀察100例宮腔粘連術后患者，按隨機單盲法平分為2組，治療組采用中藥補腎活血周期治療聯(lián)合雌孕激素人工周期，對照組單純使用人工周期治療，結(jié)果顯示兩組宮腔粘連評分，子宮內(nèi)膜血流參數(shù)PI、RI均降低，且中藥組均優(yōu)于對照組，中藥組子宮內(nèi)膜厚度明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義。本研究兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度比較無統(tǒng)計學差異，可能是子宮內(nèi)膜厚度影響妊娠率與其容受性相關，內(nèi)膜厚度和妊娠率無相關性[28]。由于本研究納入的樣本較少，還需進一步臨床研究。

宮腔粘連的診斷分級評分標準的嚴重程度直接影響治療方案的選擇和患者的預后，因此如何對宮腔粘連進行診斷分級評分是臨床診療的關鍵，目前臨床上分類至少有7種以上[29-30]。茹曉莉[31]研究了50例宮腔粘連患者，術后自然妊娠者與未妊娠者相比宮腔粘連評分明顯降低，成功分娩者宮腔粘連評分明顯低于妊娠失敗者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。孫冬華[32]通過對105例IUA患者進行Cox模型分析，結(jié)果顯示隨著粘連程度的增加，患者的手術有效率、妊娠率和活產(chǎn)率均呈下降趨勢，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示中西醫(yī)治療組宮腔粘連評分明顯低于對照組。降低宮腔粘連評分或許有助于提高妊娠率。

子宮內(nèi)膜及其表面的血管主要由子宮內(nèi)膜下螺旋動脈供應，PI值和RI值是反映子宮局部的血流灌注的良好指標，兩者越低，血管阻力越低，說明子宮局部血流灌注越好，而子宮腔內(nèi)膜修復需要良好的血流灌注，反之，子宮血流灌注欠佳，內(nèi)膜修復不良，易導致不孕或者不良妊娠結(jié)局[33]。本研究中西醫(yī)結(jié)合PI、RI均明顯低于人工周期組，差異有統(tǒng)計學意義。提示中西醫(yī)結(jié)合治療可以增加子宮內(nèi)膜血流灌注，能夠一定程度改善患者妊娠結(jié)局。

本研究中有9篇文獻[3-11]中藥以治法以補腎活血為主，另外6篇[12-17]治法以補腎填精為主，加少量活血養(yǎng)血中藥，這與本病病機相符。現(xiàn)代研究研究，補腎活血類中藥可促進內(nèi)生殖器官血液循環(huán)，改善宮腔組織缺血缺氧，增加內(nèi)膜血流量，從而改善子宮內(nèi)膜的容受性，使子宮對雌激素受體的親和力增加，促進子宮內(nèi)膜增殖[34]。

宮腔粘連手術只是IUA治療的開始，術后的綜合治療，采取中西醫(yī)結(jié)合治療或許能取得滿意的效果，為最大限度提高妊娠率提供機會。本文結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合能夠提高IUA術后妊娠率，改善月經(jīng)情況、宮腔粘連評分、子宮內(nèi)膜厚度、PI、RI等，但這些因素與妊娠率的關系還需進一步研究探討。本文納入的15篇文獻均為RCT，但均未描述盲法及分配隱藏，納入的文獻數(shù)量較少且均為小樣本，結(jié)果的可靠性還需臨床大樣本、多中心、隨機雙盲臨床研究。