田浩林，田金洲，倪敬年，李 婷，魏明清，張學(xué)凱，張?zhí)烨?，周夢玲，周滬方，賈冬冬，魏欣如，林樂穎，扎 木，姚 璇，梁俊杰，時(shí) 晶

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

帕金森病（PD）作為最常見的神經(jīng)變性疾病之一，目前在發(fā)達(dá)國家普通人口發(fā)病率約0.3%，60歲以上發(fā)病率約1.0%，而到了80歲以上發(fā)病率則高達(dá)3.0%。而中國老年人群PD的患病率與發(fā)達(dá)國家相近，年齡在65歲以上人群PD發(fā)病率為1.7%。2005年，通過2種方法學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)在5個(gè)歐洲國家及10個(gè)人口最多的國家中年齡超過50歲患PD人數(shù)達(dá)410～460萬，而到2030年人數(shù)將會翻倍至870～930萬人[1-4]。PD是以運(yùn)動遲緩，僵直，靜止性顫抖及姿勢平衡障礙作為四大主癥，同時(shí)可伴有多種非運(yùn)動癥狀（如抑郁、癡呆、睡眠障礙、便秘、失眠等）。其非運(yùn)動癥狀已經(jīng)作為一個(gè)整體貫穿疾病的各個(gè)階段而成為影響PD病人生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素[5]。而中醫(yī)藥作為目前治療PD應(yīng)用最多的替代醫(yī)學(xué)之一，近期臨床前研究已經(jīng)證實(shí)其具有神經(jīng)保護(hù)作用[6-7]。因此，為客觀評價(jià)其療效，本文對中藥在西醫(yī)基礎(chǔ)上治療PD非運(yùn)動癥狀的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析，為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 依據(jù)系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告條目（PRISMA）指導(dǎo)進(jìn)行。應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Cochrane Library、ClinicalTrials、Embase、Web of science；中文數(shù)據(jù)庫包括CNKI、VIP、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間均為自建庫起至2018年07月。其中英文檢索詞以Parkinson Disease、Medicine，traditional Chinese、Herbal Medicine、Randomized作為主題詞，通過Pubmed進(jìn)行MESH自由詞篩選，以確定英文檢索條目；中文檢索條目為：帕金森病、帕金森氏病、顫證、震顫麻痹、中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)結(jié)合、隨機(jī)。文獻(xiàn)檢索語言為中文、英文。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入文獻(xiàn) 研究類型為平行對照的隨機(jī)對照研究。

1.2.2 研究對象 原發(fā)性帕金森病病人；年齡20～85歲，性別、種族不限。（帕金森病的診斷可參考任意一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)如果沒有介紹診斷標(biāo)準(zhǔn)，只要文中提到“患者被診斷為PD”也可納入）。

1.2.3 干預(yù)措施 兩組均在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，治療組采用中藥治療或治療組采用中藥治療同時(shí)對照組采用中藥安慰劑對照。中藥可以是任何劑型，比如湯、散、顆粒、中成藥等。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：帕金森病非運(yùn)動癥狀量表（NMs），非運(yùn)動癥狀調(diào)查問卷（NMS-Quest）；次要指標(biāo)：帕金森病統(tǒng)一癥狀量表（UPDRSI、II），帕金森病問卷39項(xiàng)（PDQ-39）；附加指標(biāo)：漢密爾頓抑郁量表（HAMD），漢密爾頓焦慮量表（HAMA），帕金森病睡眠障礙量表（PDSS），蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA），簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE），日常生活能力量表（ADL），總有效率（參照《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)》），中醫(yī)證候積分（參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》）以及不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡范圍不在納入標(biāo)準(zhǔn)要求范圍內(nèi)。2）治療組或（和）對照組西醫(yī)治療基礎(chǔ)上涉及心理咨詢、針灸、拔罐、按摩、熏蒸等非單純中藥治療的研究。3）采用辨證分型治療大于2種及以上中藥復(fù)方或治療中加用非西藥與中藥的第3種療法。4）無法獲得原文，且向原作者索要無果或文章數(shù)據(jù)結(jié)果欠真實(shí)。5）文章結(jié)局指標(biāo)不符合要求或采用的量表類型不能明確。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量 通過數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，經(jīng)文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估完成依據(jù)Cochrane Handbook提供的ROB量表對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。評價(jià)條目主要包括以下項(xiàng)目：1）隨機(jī)序列產(chǎn)生方法（Random Sequence Generation）；2）分配隱藏（Allocation Concealment）；3）對受試者和研究者施盲（Blinding of patients and personnel）；4）對結(jié)果測量者的盲法（Blinding of Outcome Assessment）；5）不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)（Incomplete Outcome Date）；6）選擇性報(bào)告（Selective Reporting）；7）其他偏倚（Other Bias）。根據(jù)評估項(xiàng)目，對7個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目做出評估。每個(gè)條目可被評為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定3個(gè)等級。見圖1。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 效應(yīng)量選擇 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。二分類變量采用RR值（相對危險(xiǎn)度，rate ratios）表示，連續(xù)變量采用MD值（均數(shù)差，meandifference）表示，兩者均用95%可信區(qū)間（CI）表示。

1.5.2 異質(zhì)性評估及meta分析 研究結(jié)果合并前，對所有的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)I2值＜50%時(shí)，說明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；當(dāng)I2＞50%時(shí)，表明納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，查找原因以降低異質(zhì)性，否則放棄合并。Meta分析結(jié)果用森林圖展示。

1.5.3 發(fā)表偏倚分析 以漏斗圖展示主要結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚。

2 檢索結(jié)果

根據(jù)PRISMA聲明和國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊標(biāo)準(zhǔn)，采用計(jì)算機(jī)和手工相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

2.1 檢索情況 通過主題詞檢索數(shù)據(jù)庫，共搜得文獻(xiàn)1 491篇，運(yùn)用Endnote進(jìn)行篩選，首先排除重復(fù)文獻(xiàn)、非中藥治療文獻(xiàn)、非原發(fā)性帕金森病患者、動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)、護(hù)理相關(guān)文獻(xiàn)、綜述等，共計(jì)908篇，兩名研究者分別獨(dú)立通過閱讀題目及摘要對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，通過初篩的文章進(jìn)入全文篩選。按照已制定的納排標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量評價(jià)要求進(jìn)行全文篩選最終選定納入的文獻(xiàn)。兩名研究者根據(jù)預(yù)設(shè)的數(shù)據(jù)提取表對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。缺失的數(shù)據(jù)盡可能與原作者聯(lián)系獲得，對有分歧的文獻(xiàn)通過討論及第三方商議決定。最后篩選剩余24篇文獻(xiàn)，進(jìn)行Meta分析。共計(jì)1 836例患者。文獻(xiàn)檢索最終納入24篇RCT文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索篩選流程及結(jié)果見圖2。

2.2 資料提取表

2.3 納入文獻(xiàn)特征 所有納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)及英文文獻(xiàn)，研究時(shí)間從2009—2018年。所有患者均被診斷為原發(fā)性帕金森病。所有文獻(xiàn)提示了組間基線特征具有可比性，其中4篇文獻(xiàn)報(bào)道了NMSS量表評分，8篇文獻(xiàn)報(bào)道了NMS-Quest量表評分，11篇文獻(xiàn)報(bào)道了UPDRSI，14篇文獻(xiàn)報(bào)道了UPDRSII，6篇文獻(xiàn)報(bào)道了PDQ-39量表評分；4篇文獻(xiàn)報(bào)道了HAMD量表評分，1篇文獻(xiàn)報(bào)道了HAMA量表評分，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了ADL量表評分，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMSE量表評分，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了MoCA量表評分，4篇文獻(xiàn)報(bào)道了臨床療效，3篇文獻(xiàn)報(bào)道了中醫(yī)證候積分，3篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。見表1。

3 結(jié)果分析

根據(jù)結(jié)局指標(biāo)，分別以主要結(jié)局指標(biāo)及次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析。

3.1 主要指標(biāo)

3.1.1 帕金森病非運(yùn)動癥狀量表（NMSS）4篇文獻(xiàn)采用NMSS量表測量帕金森病非運(yùn)動癥狀積分水平，由于異質(zhì)性較低（P=0.84，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并分析，進(jìn)行Meta分析且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.19，95%CI=（-7.68，-4.69），Chi2=0.83，DF=3，P＜0.000 01，n=302]，結(jié)果提示中藥聯(lián)合抗PD藥物在減少NMSS量表評分方面優(yōu)于單純抗PD西藥治療，見圖3。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

3.1.2 非運(yùn)動癥狀調(diào)查問卷（NMS-Quest） 8篇文獻(xiàn)采用NMS-Quest量表測量非運(yùn)動癥狀積分水平，由于異質(zhì)性較低（P=0.66，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并分析，進(jìn)行Meta分析[MD=-2.17，95%CI=（-2.67，-1.68），P＜0.000 01，n=601]。結(jié)果提示中藥聯(lián)合抗PD藥物在減少NMS-Quest量表評分方面優(yōu)于單純抗PD西藥治療，見圖4。

3.2 次要指標(biāo)

3.2.1 帕金森病統(tǒng)一癥狀量表（UPDRSI、II） 11篇文獻(xiàn)采用UPDRSI量表測量精神行為及情緒評分，由于異質(zhì)性較高（P＜0.000 001，I2=87%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，未進(jìn)行Meta分析[Chi2=75.91，DF=10，P=0.000 2＜0.05，n=882]。而14篇文獻(xiàn)對UPDRSII量表測量日常生活活動評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性較低（P=0.10，I2=34%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta分析后，得到[MD=-2.71，95%CI=（-3.34，-2.08），P＜0.000 01，n=1 164]。結(jié)果提示中藥聯(lián)合抗PD西藥治療PD在UPDRSII方面相比較單純抗PD西藥治療有一定優(yōu)勢，見圖5。

3.2.2 帕金森病問卷39項(xiàng)（PDQ-39）6篇文獻(xiàn)采用PDQ-39量表測量PD生存質(zhì)量問卷，由于異質(zhì)性較低（P=0.92，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta分析[MD=-7.81，95%CI=（-9.97，-5.64），P＜0.000 01，n=407]。結(jié)果提示中藥聯(lián)合抗PD藥物在改善PDQ-39評分方面優(yōu)于單純抗PD西藥，見圖6）。

3.3 附加指標(biāo)

3.3.1 情緒障礙

3.3.1.1 漢密爾頓抑郁量表（HAMD） 4篇文獻(xiàn)采用HAMD量表測量抑郁癥狀積分水平，由于異質(zhì)性較高（P＜0.000 1，I2=88%），未進(jìn)行Meta分析，[Chi2=25.17，DF=3，P＜0.000 01＜0.05，n=304]。4篇文獻(xiàn)均報(bào)道了中藥聯(lián)合抗PD藥物（和抗抑郁藥物）在減少HAMD量表評分方面仍優(yōu)于單純抗PD西藥（和抗抑郁藥物）。

3.3.1.2 漢密爾頓焦慮量表（HAMA） 1篇文獻(xiàn)采用HAMA量表測量焦慮癥狀積分水平，未進(jìn)行數(shù)據(jù)合并及分析。

3.3.2 認(rèn)知障礙

3.3.2.1 簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE） 2篇文獻(xiàn)采用MMSE量表測量認(rèn)知水平，由于異質(zhì)性較高（P=0.13，I2=57%），未進(jìn)行Meta分析，[Chi2=2.33，DF=1，P=0.02＜0.05，n=140]。2篇文獻(xiàn)均報(bào)道了中藥聯(lián)合抗PD藥物在改善MMSE量表評分方面優(yōu)于單純抗PD西藥。

表1 資料提取表

圖3 治療組與對照組NMSS評分

圖4 治療組與對照組NMS-Quest評分

3.3.2.2 蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA） 2篇文獻(xiàn)采用MoCA量表測量認(rèn)知水平，由于異質(zhì)性較高（P=0.02，I2=83%），未進(jìn)行Meta分析，[Chi2=2.91，DF=1，P=0.05，n=140]。2篇文獻(xiàn)均報(bào)道了中藥聯(lián)合抗PD藥物在改善MoCA量表評分方面優(yōu)于單純抗PD西藥。

3.3.3 日常生活能力量表（ADL）2篇文獻(xiàn)采用ADL量表測量生活能力水平，由于異質(zhì)性較高（P=0.02，I2=83%），未進(jìn)行Meta分析，[Chi2=5.41，DF=1，P=0.02，n=140]。2篇文獻(xiàn)均報(bào)道了中藥聯(lián)合抗PD藥物在改善ADL量表評分方面仍優(yōu)于單純抗PD西藥。

3.3.4 帕金森病睡眠障礙量表（PDSS） 4篇文獻(xiàn)采用PDSS量表測量睡眠水平，由于異質(zhì)性較高（P=0.000 2，I2=88%），未進(jìn)行Meta分析，[Chi2=17.11，DF=2，P＜0.000 01＜0.05，n=340]。4篇文獻(xiàn)均報(bào)道了中藥聯(lián)合抗PD藥物在改善PDSS量表評分方面仍優(yōu)于單純抗PD西藥。

3.3.5 有效率 4篇文獻(xiàn)依據(jù)《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效判定，依據(jù)有效率進(jìn)行中藥聯(lián)合西藥基礎(chǔ)上與西藥常規(guī)治療兩組間差異性，由于異質(zhì)性較低（P=0.98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta分析[OR=2.78，95%CI=（1.69，4.57），P＜0.000 01，n=334]。結(jié)果提示中藥聯(lián)合抗PD西藥治療PD在有效率方面分析中優(yōu)于單純抗PD西藥治療（注：有效性分級，將痊愈、有效、顯效均歸為有效，無效、惡化歸為無效，進(jìn)行分析）。見圖7。

圖5 治療組與對照組UPDRSI II評分

圖6 治療組與對照組PDQ-39評分

3.3.6 中醫(yī)證候積分 3篇文獻(xiàn)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》采用中醫(yī)證候積分評價(jià)中藥聯(lián)合西藥基礎(chǔ)上與西藥常規(guī)治療兩組間差異性，由于異質(zhì)性較低（P=0.90，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta分析[MD=-5.60，95%CI=（-6.99，-4.20），P＜0.000 01，n=214]。結(jié)果提示中藥聯(lián)合抗PD西藥治療PD在減低中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于單純抗PD西藥治療。見圖8。

3.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 3篇文獻(xiàn)依據(jù)治療期間發(fā)生不良反應(yīng)患者例數(shù)進(jìn)行分析中藥聯(lián)合西藥基礎(chǔ)上與西藥常規(guī)治療兩組間差異性，由于異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型（P=0.95，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta分析[OR=0.09，95%CI=（0.03，0.27），P=0.000 1＜0.05，n=232]。結(jié)果提示中藥聯(lián)合抗PD西藥治療相比較單純抗PD西藥治療在不良反應(yīng)發(fā)生方面更佳。見圖9。

5 討論

隨著中國老齡化社會日趨加重，PD的患病和發(fā)病人數(shù)持續(xù)增長，有研究證實(shí)，幾乎所有的PD患者至少具有一種非運(yùn)動癥狀，并與PD的持續(xù)時(shí)間、疾病嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能損害都有密切關(guān)系，這也是影響患者生活質(zhì)量甚至晚期致殘的主要因素。而在西醫(yī)治療方面，左旋多巴仍是被報(bào)道過的僅有的可以延長生活期望的藥物，但在長期的替代療法治療后，就會越來越不具優(yōu)勢，甚至超過50%的PD患者最終會經(jīng)歷嚴(yán)重運(yùn)動障礙、睡眠發(fā)作以及不良反應(yīng)等，進(jìn)而為患者、家庭及社會造成難以估量的負(fù)擔(dān)[31-33]。而中醫(yī)藥在減輕多種癥狀上，尤其是年齡相關(guān)性癥狀效果顯著。同時(shí)中醫(yī)藥輔助西醫(yī)抗PD藥物治療與西醫(yī)傳統(tǒng)抗PD治療相比，能夠延長西醫(yī)抗PD藥物劑量的增加及聯(lián)合用藥的時(shí)程，同時(shí)中醫(yī)藥本身毒副作用較小，根據(jù)藥物偏性以偏糾偏，因此發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，不僅能夠改善PD的臨床癥狀嚴(yán)重程度積分，且不良反應(yīng)少[34-37]。

本研究結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療帕金森病非運(yùn)動癥狀在減少NMS-Quest及NMSS量表評分方面優(yōu)于單純抗PD西藥治療，在減輕UPDRSII評分和改善PDQ-39方面同樣優(yōu)于單純抗PD西藥治療。在中醫(yī)評價(jià)方面的有效率、中醫(yī)證候積分和多種非運(yùn)動癥狀量表以及不良反應(yīng)等方面均具有一定優(yōu)勢。盡管以量表評分存在一定主觀因素及評分水平的差異，同時(shí)存在所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量局限等問題，但確已證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合在治療PD患者與單純西醫(yī)抗PD治療相比具有確切優(yōu)勢，能夠改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，減輕不良反應(yīng)。為進(jìn)一步證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合在治療PD方面的臨床療效，得出更為可靠的結(jié)論指導(dǎo)臨床，仍需更多的高質(zhì)量、大樣本、多中心臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)深入全面研究。

圖7 治療組與對照組有效率

圖8 各組中醫(yī)證候積分

圖9 各組不良反應(yīng)發(fā)生率