蔡榕琪，孟依臨，畢 晉，劉 淼，劉曉燕

（北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，北京 100029）

絕經(jīng)后骨質疏松癥（POP）作為中老年女性常見疾病[1]，嚴重影響人們的日常健康，其引發(fā)的間接病死率逐日劇增，臨床多以西藥鈣劑輔補益中藥治療。然而骨質疏松作為退行性疾病[2]，其日常治療所需藥量及用藥頻率對患者造成較大負擔和困擾[3]。筆者基于中醫(yī)“腎應冬”“腎主骨”理論，進行基礎與臨床試驗，探索絕經(jīng)后骨質疏松癥中藥療效的季節(jié)性差異，旨在根據(jù)試驗結果探討擇時用藥治療絕經(jīng)后骨質疏松癥的優(yōu)勢，以優(yōu)化治療方案。

1 一般資料

1.1 研究對象 選取北京市朝陽區(qū)中醫(yī)醫(yī)院2015年6—11月收治的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者64例，參照隨機數(shù)字表法分為中藥組和對照組，其中中藥組33例，對照組31例。中藥組年齡54～70歲，平均（62.48±4.55）歲；平均體質量（59.53±8.05）kg。對照組年齡50～70歲，平均（62.65±5.10）歲；平均體質量（58.16±6.60）kg。兩組患者在年齡、體質量一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 1）絕經(jīng)后女性，年齡50～70歲。2）符合世界衛(wèi)生組織（WHO）關于骨量減少及骨質疏松診斷標準。3）自愿作為受試對象，簽署知情同意書并能接受試驗藥物劑型者，在研究過程中能夠堅持服藥和接受隨訪。

1.2.2 排除標準 治療過程中采用了其他方法或配合了其他治療方法退出研究的。

1.2.3 脫落病例處理 1）當患者因故或無故脫落后，應采取登門、預約隨訪、電話、信件等方式，盡可能與患者取得聯(lián)系，詢問理由，并記錄最后1次服藥時間，盡力完成所能完成的評估項目。2）當患者因過敏等不良反應，或因治療無效而退出試驗，應根據(jù)患者實際情況，釆取相應的治療措施。3）脫落病例均應妥善貯存相關試驗資料，既可作為留檔，又可用于全面分析及統(tǒng)計所需，脫落患者無需另補。

1.2.4 剔除標準 1）出現(xiàn)嚴重不良反應者，以及根據(jù)判斷應該停止該病例臨床試驗者。2）治療過程中病例病情加重，或出現(xiàn)了其他影響試驗觀察的疾病，根據(jù)判斷應該停止臨床試驗者，作無效病例處理。3）臨床治療中發(fā)生重要偏差，如依從性差等，難以評價藥物效應等，應終止試驗并留檔。4）受試者在臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向醫(yī)生提出退出臨床試驗的要求者。

2 研究方法

2.1 治療方案 碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029）；自擬二仙湯加減方顆粒劑，由北京市朝陽區(qū)中醫(yī)醫(yī)院制成顆粒劑，每劑分裝2袋，每袋等同生藥47.5 g。

對照組口服碳酸鈣D3片，每日1片；中藥組在對照組基礎上給予二仙湯加減方進行治療，二仙湯為溫補腎陽常用方，自擬方在原方基礎上去仙茅，加鹿角霜、骨碎補及桑寄生，增強其補益作用，自擬方用量每日1劑，由北京市朝陽區(qū)中醫(yī)醫(yī)院制成顆粒劑，每劑分裝2袋，早晚各沖服1袋。分發(fā)藥物時填寫發(fā)藥記錄表以便記錄。兩組患者療程均為2015年11月8日—2016年1月20日，即從立冬節(jié)氣開始用藥至大寒節(jié)氣，共75 d。注：按照中醫(yī)五運六氣理論，從立冬到大寒節(jié)為冬主時令，應以封藏為主，與中醫(yī)五臟中的腎相通應。自2016年1月21日起至2016年10月23日，兩組患者均采用常規(guī)西藥，即口服碳酸鈣D3片進行治療。

2.2 評價方法 分別于2015年立冬（11月8日）、2016年大寒（1月20日）、谷雨（4月19日）、大暑（7月22日）、霜降（10月23日）節(jié)氣常規(guī)抽取所有患者空腹肘靜脈血，分離獲得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定雌二醇（E2）和褪黑素（MT）。

2.3 統(tǒng)計學分析 應用IBM SPSS23.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用獨立t檢驗、非參數(shù)檢驗及單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 病例脫落情況 至中藥服用結束共脫落及剔除7例，其中2例因服用鈣片后自覺胃部不適，要求退出本項目；1例因未能堅持用藥時間超過兩周，試驗數(shù)據(jù)剔除；4例中途更換聯(lián)絡方式后失聯(lián)，未能參與治療后采血，試驗數(shù)據(jù)剔除。至1月20日有效數(shù)據(jù)：中藥組31例，對照組26例。

3.2 冬季服用補腎益精中藥對POP患者指標的影響 治療前后兩組患者血清E2、MT檢測結果顯示，治療后兩組患者血清E2、MT水平與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義；其中兩組治療后血清E2、MT水平較治療前均呈升高趨勢；計算兩組治療前后血清E2、MT差值，中藥組血清E2上升值顯著低于對照組（P＜0.05），中藥組血清MT上升值顯著低于對照組（P＜0.05），見表1、表2。

表1 中藥組與對照組患者治療前后血清E2水平比較（x±s）

表2 中藥組與對照組患者治療前后血清MT水平比較（x±s）

3.3 其他 全部64例患者的血常規(guī)在治療前后無明顯差異，肝、腎功能均正常，臨床應用該自擬二仙湯加減方，未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。

4 討論

4.1 臨床結果分析 女性絕經(jīng)后雌激素逐漸減少，而隨著雌激素減少，將影響到以下幾方面：首先維生素D活性代謝產(chǎn)物維生素D3的生成與活性將降低[4]，使機體減少腸道鈣的吸收；其次雌激素的減少，可增強骨組織對甲狀旁腺激素的敏感性[5]，致使骨吸收增多；再次，雌激素減少所引起的降鈣素水平降低，將增加破骨細胞的活性，使骨吸收增強[6]；另外，雌激素水平的降低可直接抑制成骨細胞活性[7]，使骨基質形成不足。上述綜合作用的結果，是骨吸收速率高于骨形成速率所致的凈骨量減少、骨強度降低、骨的脆性增加，從而導致絕經(jīng)后骨質疏松癥。

現(xiàn)代研究證明二仙湯增加雌激素分泌，增加血清堿性磷酸酶活性，增加降鈣素的濃度，增加骨形成和降低骨吸收[8]，提高血鈣、磷的濃度等的作用[9]。預防骨質丟失，維持骨再建過程中骨代謝平衡，保持骨量的正常水平，從而起到抗骨質疏松的療效和骨保護用。本研究使用二仙湯加減方對患者進行為期75 d的治療，通過治療前后檢測結果對比分析，可得以下推斷性結論。

在生理狀態(tài)下，人體骨骼中骨礦物質含量隨年齡不同而異，在病理狀態(tài)下，某些藥物可導致骨礦含量改變[10]。因此人體骨礦含量的定量測定已成為現(xiàn)代醫(yī)學的一個重要課題。本臨床研究中用藥前后對患者骨密度進行檢測，可知在改善骨密度方面，冬季服用補腎益精中藥對于緩解絕經(jīng)后骨質疏松患者骨質下降的作用不明顯；而冬季中藥干預絕經(jīng)后骨質疏松患者有助于維持其E2與MT水平，有利于緩解患者更年期后器官和組織的退行性變化[11]。

4.2 雌激素與絕經(jīng)后骨質疏松癥 雌激素對絕經(jīng)后骨質疏松癥的發(fā)病起重要作用[12]，女性更年期后機體雌激素水平的降低，可通過多種途徑加速負性骨轉換，導致骨質降低[13]。因此雌激素水平的高低一定程度可以反映罹患該病風險及嚴重程度。臨床數(shù)據(jù)顯示在適量補充維生素D的條件下，患者全年血清E2水平持續(xù)升高，而冬季服用補腎益精中藥組患者在冬季、夏季升高程度明顯高于對照組，可見冬季中藥在維持機體激素水平的持續(xù)性作用。

4.3 MT與絕經(jīng)后骨質疏松癥 MT是機體內(nèi)主要由松果體分泌的吲哚雜環(huán)類化合物，是體內(nèi)多種胺類激素之一[14]。隨女性年齡增長，機體代謝與激素分泌減慢，松果體鈣化率增加，致使血清中MT含量逐漸降低，至絕經(jīng)期達最低水平，故有學者提出假說[15]認為婦女絕經(jīng)不僅由于體內(nèi)雌激素的缺乏，也源自于MT的降低；此外，已有研究顯示MT可影響甲狀旁腺活性，使其調(diào)整降鈣素分泌和甲狀旁腺素合成[16]，因此與體內(nèi)鈣磷平衡代謝相關，間接影響著骨代謝過程，因此測定絕經(jīng)期婦女血清MT水平，可作為骨質疏松易感性參考指標之一。臨床觀察中，兩組患者MT水平均存在冬季、春季上升，秋季下降情況，其中冬季中藥組MT上升幅度明顯低于對照組，而夏季中藥組MT水平呈上升趨勢，對照組則與之相反。以上結果表明絕經(jīng)后女性MT節(jié)律性明顯發(fā)生改變，推測是由于雌激素下降后，MT作為對雌激素具依賴性的激素之一[17]，其血清含量產(chǎn)生了相應變化；而冬季服用補腎益精中藥有利于機體內(nèi)MT水平維持穩(wěn)定且具有平穩(wěn)波動節(jié)律性。

4.4 擇時用藥治療絕經(jīng)后骨質疏松癥的可行性 冬季服藥后各季病理情況均存在不同程度的改善，而臨床觀察中所進行的中藥干預符合中醫(yī)基本理論中“腎應冬”“腎主封藏”理論，即冬季陽氣衰少而蟄伏少動，腎與之相應，則腎之陽氣閉藏多而鼓動少，腎封藏精氣功能在冬季加強，而外瀉精氣功能在冬季減弱，同時，以上將中醫(yī)基礎理論與患者生理病理性指標相結合，不僅揭示了補腎益精中藥在治療絕經(jīng)后骨質疏松方面的現(xiàn)代醫(yī)學機制，而且從側面證實了中醫(yī)四時節(jié)律相關理論的現(xiàn)代科學性。

綜上所述，冬夏兩季使用補腎益精中藥治療絕經(jīng)后骨質疏松癥均具一定療效，且療效存在季節(jié)性差異，冬季用藥較夏季存在優(yōu)勢，提示基于“腎應冬”理論指導用藥治療絕經(jīng)后骨質疏松癥具有可行性與科學性。